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domingo, 10 de outubro de 2021

Obesidade em portadores de Dm 1

Resumo

Embora o diabetes tipo 1 seja tradicionalmente considerado uma doença de pessoas magras, o sobrepeso e a obesidade estão se tornando cada vez mais comuns em indivíduos com diabetes tipo 1.

A reposição não fisiológica de insulina que causa hiperinsulinemia periférica, perfis de insulina que não correspondem às necessidades de insulina basal e das refeições, lanches defensivos para evitar a hipoglicemia, ou uma combinação destes, acredita-se que afetam a composição corporal e conduzem o acúmulo excessivo de gordura corporal em pessoas com  diabetes tipo 1.

As consequências do sobrepeso ou obesidade em pessoas com diabetes tipo 1 são particularmente preocupantes, pois aumentam o risco de complicações relacionadas ao diabetes e à obesidade, incluindo doenças cardiovasculares, derrame e vários tipos de câncer.

Nesta revisão, resumimos o entendimento atual da etiologia e das consequências do peso corporal excessivo em pessoas com diabetes tipo 1 e destacamos a necessidade de otimizar futuras estratégias de prevenção e tratamento nessa população.

• Introdução

Desde a descoberta da insulina, há 100 anos, o progresso farmacológico e tecnológico melhorou muito o atendimento clínico diário para pessoas com diabetes tipo 1.

No entanto, alcançar o controle glicêmico continua sendo um desafio e requer uma alfabetização alimentar completa e esforços diários para combinar a ingestão de alimentos com as necessidades de insulina.  

Portanto, como a pandemia de obesidade global em curso afeta pessoas com diabetes tipo 1 requer uma extensa pesquisa, porque o sobrepeso e a obesidade são conhecidos por ter efeitos deletérios em vários resultados de saúde.

As causas do ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1 são consideradas principalmente  relacionados à terapia de reposição de insulina exógena, que (apesar do progresso contínuo) permanece não fisiológica.

Portanto, as estratégias de controle de peso em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 envolvem desafios específicos e requerem aconselhamento e educação adicionais, mas ainda podem ser uma forma eficaz de evitar o ganho excessivo de peso em pessoas com diabetes tipo 1.

Os agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de SGLT têm benefícios claros para o controle de peso em pessoas com diabetes tipo 2 e também provaram ser úteis em pessoas com diabetes tipo 1, embora continuem subutilizados.

Na seção a seguir, resumimos o conhecimento atual sobre controle de peso em pessoas com diabetes tipo 1.

• Uma tendência global

O aumento na prevalência de sobrepeso e obesidade na população em geral está bem documentado, e padrões claros surgiram sobre quais subpopulações (em termos de idade, sexo, classe social, raça ou origem étnica e estilo de vida) são mais afetadas.

Esses padrões são muito menos estudados para pessoas com diabetes tipo 1, porque o estado catabólico (felizmente agora raro) do diabetes tipo 1 mal controlado tende a levar à perda de peso em vez de ganho de peso.

No diabetes tipo 1 estabelecido, existem grandes disparidades globalmente na prevalência de sobrepeso (IMC 25–29 · 9 kg / m2) e obesidade (IMC ≥30 kg / m2).

Além disso, estudos relevantes não usaram um grupo de controle adequado de membros da população geral pareados por idade, sexo, hábitos de fumar, status social, uso de medicação concomitante e presença de comorbidades.

Na Áustria, a prevalência de sobrepeso e obesidade em uma pequena coorte de adultos (n = 186) com diabetes tipo 1 foi semelhante à da população geral, mas entre os participantes com idade entre 30-49 anos, o IMC foi significativamente maior em pessoas com diabetes tipo 1 do que naqueles sem (IMC médio de 26,7 kg / m2 [SD 4,4] vs 24,8 kg / m2 [4,3]; p corrigido <0,01).

Na Bélgica, um estudo publicado em  2021 relatou que a prevalência de sobrepeso e obesidade em uma grande coorte de 89.834 pessoas com diabetes tipo 1 (idade de 1-80 anos) foi semelhante à da população em geral e permaneceu estável durante a última década.

Em contraste com a Europa, dados do RENACED-DT1, uma iniciativa nacional de registro de diabetes tipo 1 no México, mostraram que, entre as pessoas com diabetes tipo 1, 34,3% tinham sobrepeso e 8,1% tinham obesidade.

As prevalências de sobrepeso e obesidade em pessoas com  diabetes tipo 1 foi significativamente mais baixo do que para a população em geral, porque o México tem uma das maiores taxas de sobrepeso e obesidade de todos os países da Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico.

Nos Estados Unidos, onde a obesidade também é uma grande preocupação de saúde pública, sua prevalência permanece marcadamente mais baixa em pessoas com diabetes tipo 1 em comparação com a população em geral.

No T1D Exchange Estudo de registro dos EUA, entre adultos com diabetes tipo 1, 29% tinham sobrepeso e 20% tinham obesidade. As razões para as disparidades na prevalência global de sobrepeso e obesidade em pessoas com diabetes tipo 1 permanecem indescritíveis, mas podem estar relacionadas a desafios de custo e acessibilidade na obtenção de tratamento adequado para diabetes em alguns países. A existência dessas disparidades não deve justificar a complacência, pois há evidências claras de que o aumento das taxas de sobrepeso e obesidade não poupará as pessoas com diabetes tipo 1, conforme detalhado na seção seguinte.

Primeiro, há uma alta prevalência relatada de sobrepeso e obesidade entre crianças e adolescentes com diabetes tipo 1.

O estudo SEARCH for Diabetes in Youth descobriu que, de crianças e adolescentes (de 3 a 19 anos) nos EUA com diabetes tipo 1, 22,1% tinham sobrepeso, em comparação com apenas 16,1% de seus pares sem diabetes tipo 1 e 12,6% tinham obesidade em comparação com 16,9%.

Um estudo com 5.529 adolescentes (com idades entre 13-18 anos) dentro do registro T1D Exchange de pessoas com diabetes tipo 1 nos EUA revelou uma incidência semelhante ou ligeiramente maior de sobrepeso (22,9%) e obesidade (13,1%), em comparação com SEARCH.

Dentro do subgrupo de diabetes tipo 1, sexo feminino, idade avançada, renda familiar anual abaixo de US $ 35.000 (vs ≥ $ 200.000) e maior escolaridade dos pais sendo o ensino médio (vs pós-graduação ou superior), foi associado a uma prevalência elevada de  sobrepeso e obesidade, o que sugere fatores de risco semelhantes aos observados na população em geral.

Outro estudo avaliou os escores Z de IMC (IMCz) de crianças e adolescentes (com idade de 2 a 18 anos) do registro T1D Exchange (EUA) e do registro de Acompanhamento Prospectivo de Diabetes (Alemanha e Áustria), e descobriu que o IMC médio registrado  os valores foram maiores para pessoas em ambos os registros do que para pessoas na população em geral, usando as taxas internacionais de obesidade desenvolvidas pela OMS ou a frequência nacional do país.

Dados globais do registro internacional SWEET (55 centros pediátricos de diabetes de todos os continentes e mais de 30.000 pessoas) relataram prevalência de sobrepeso e obesidade em crianças e adolescentes (de 2 a 18 anos) com diabetes tipo 1 de 27,2% para meninas e 22,3% para meninos.

Em segundo lugar, também foi relatado ganho de peso drástico após o diagnóstico de diabetes tipo 1 na infância.

Por exemplo, o estudo de Epidemiologia de Complicações do Diabetes de Pittsburgh revelou que a prevalência de sobrepeso aumentou de 29% para 42%, e a prevalência de obesidade aumentou de 3% para 23%, em pessoas maiores de 18 anos com diabetes tipo 1.

Os autores do estudo sugeriram que o ganho de peso nesse grupo não poderia ser explicado apenas pelo envelhecimento ou estilo de vida e, em vez disso, propuseram que era resultado da terapia de reposição de insulina.

Embora a prevalência de sobrepeso e obesidade em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 mostre diferenças notáveis ​​entre as regiões em todo o mundo, outros estudos devem comparar a evolução da disposição de gordura entre pessoas com diabetes tipo 1 e seus pares ao longo de toda a vida.

A ausência de tais estudos é lamentável, pois podem ser a chave para um melhor entendimento dos motivadores e das consequências da combinação dessas duas doenças crônicas, prevenindo, tratando ou mesmo curando.

• Uma relação bidirecional

Não só está se tornando cada vez mais claro que o tratamento com insulina em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 afeta a composição corporal e pode ter um papel na disposição excessiva de gordura, que então apresenta um risco para a saúde, como também há uma preocupação crescente de que o diabetes tipo 1 seja cada vez mais provável para se desenvolver em pessoas com sobrepeso e obesidade.  

A hipótese do acelerador propõe que a distinção entre diabetes tipo 1 e tipo 2 é obscura, com o ganho de peso sendo um gatilho chave consistente para ambas as doenças.

Alguns dados sugerem que uma história familiar de diabetes tipo 2 é aumentada em pessoas com diabetes tipo 1, em particular em pessoas que não são brancas.

Isso sugere que a predisposição para diabetes tipo 1 e tipo 2 torna-se evidente quando o peso aumenta.

No entanto, como os dados sobre o IMC no início do diabetes tipo 1 parecem diferir entre as regiões globais, é difícil chegar a conclusões finais sobre a validade dessa hipótese.

Wilkin baseou sua hipótese do acelerador principalmente em uma pequena coorte de 168 jovens (com idades entre 1,1-15,7 anos) apresentando diabetes tipo 1 entre 1980 e 2002.

No diagnóstico, a altura média, peso e IMC padronizado (IMC SDS) estavam todos próximos da média da população.

Houve uma relação inversa entre a idade no diagnóstico de diabetes tipo 1 e IMC SDS 6 meses após o diagnóstico (r = −0,30; p <0,0010), sugerindo que as crianças com IMC mais elevado desenvolveram diabetes mais cedo ou foram diagnosticadas mais cedo do que crianças com  menor IMC.

Essa relação inversa foi confirmada em uma coorte de crianças alemãs e austríacas e adultos jovens (de 0 a 20 anos), enquanto uma relação positiva entre SDS de IMC e idade no diagnóstico de diabetes tipo 1 foi encontrada em crianças catalãs (com idade <16 anos, n = 3534).

No entanto, após o diagnóstico de diabetes tipo 1, o aumento do peso corporal e o aumento da demanda de insulina foram associados a uma progressão mais rápida da doença.

Mecanisticamente, há argumentos para apoiar uma influência negativa do sobrepeso ou obesidade na fisiopatologia do diabetes tipo 1, devido à influência negativa de altas concentrações de ácidos graxos e glicose na saúde das células β, tornando essas células cada vez mais suscetíveis ao ataque do sistema imunológico.

• Fatores de ganho de peso em diabetes tipo 1

A Figura 1 mostra os fatores de sobrepeso e obesidade em pessoas que vivem com diabetes tipo 1.  

Embora não haja debate sobre o benefício do controle rigoroso da glicose para a prevenção de complicações nesta população, a intensificação da terapia com insulina necessária para atingir o controle rigoroso da glicose muitas vezes vem à custa do ganho de peso.

Amplas evidências  sugere que o ganho de peso em todas as formas de diabetes é em grande parte resultado da própria terapia intensiva com insulina, com vários estudos apoiando uma associação entre ganho de peso e intensificação da terapia com insulina em pessoas com ambos os tipos de diabetes.

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), em que os indivíduos foram aleatoriamente designados para terapia intensiva (HbA1c 6,7–7,2%) ou convencional (HbA1c 8,7–9,2%), durante o primeiro ano, pessoas  no grupo intensivo ganhou significativamente mais peso do que no grupo convencional (5,1 kg [SD 4,6] vs 2,4 kg [3,7]; p <0,0001).  

Concentrações basais mais altas de HbA1c e maiores decréscimos em HbA1c durante a terapia intensiva foram ambos associados a um maior aumento no IMC.

Indivíduos tratados intensivamente com pelo menos um episódio de hipoglicemia grave também ganharam mais peso do que as pessoas tratadas intensivamente sem episódios de hipoglicemia grave.

Curiosamente, não houve relação entre a ingestão calórica relatada ou a quantidade de exercício e a mudança de peso.

Um estudo de coorte observacional retrospectivo de crianças e adolescentes (de 0 a 18 anos) com diabetes tipo 1 descobriu que o ganho de peso estava associado à idade e ao tempo desde  diagnóstico de diabetes tipo 1, que pode estar diretamente associado ao uso prolongado e intensivo de insulina.

Embora os mecanismos responsáveis ​​pelo ganho de peso associado à insulina ainda não sejam totalmente compreendidos, várias hipóteses foram levantadas.

Uma explicação é que, à medida que as pessoas alcançam um estado aprimorado de controle glicêmico, as concentrações de glicose no sangue caem abaixo do limiar renal, aumentando assim a conservação das calorias ingeridas.

Em pessoas com diabetes tipo 1, a mudança para um regime intensivo de insulina resultou em redução significativa da HbA1c em comparação com o tratamento convencional (9,6% [SD 0,6] vs 12,9% [0,9]; p <0,0100) e uma eliminação quase completa da glicosúria.

Consistente com os achados de outros estudos, participantes também mostraram um aumento médio do peso corporal de 2,6 kg (DP 0,8), que os autores propuseram foi amplamente contabilizado pela maior conservação das calorias ingeridas e, em parte, pela diminuição do gasto energético diário.

No entanto, é necessário cautela na interpretação desses resultados, visto que o controle glicêmico deficiente foi registrado entre os participantes no início do estudo.

Uma explicação alternativa (se não mutuamente exclusiva) para o ganho de peso induzido pela insulina é que as pessoas com diabetes tipo 1 administram insulina perifericamente, evitando assim os efeitos no fígado e potencialmente causando hiperinsulinemia e acúmulo de gordura nos tecidos periféricos.

Desenvolvimento de  insulinas cada vez mais específicas do fígado devem aliviar o desequilíbrio entre a insulina periférica e hepática e ter benefícios no controle de peso.

Alguns ensaios e estudos do mundo real relatam menos ganho de peso com insulina detemir do que com insulina isofano ou insulina glargina.

A insulina detemir liga-se à albumina, estendendo a meia-vida da insulina, e também cria uma espécie maior que atravessa mais facilmente os capilares fenestrados do fígado, o que melhora a proporção distorcida da distribuição de insulina hepática para periférica.

No entanto, algumas espécies de insulinas hepáticas-específicas parecem induzir esteatose hepática, o que tem dificultado seu posterior desenvolvimento clínico.

Embora a insulina basal polietilenoglicol lispro (peglispro) visasse preferencialmente o fígado e fosse mais eficaz na redução das concentrações de HbA1c do que a insulina glargina, o desenvolvimento da insulina basal peglispro foi suspenso devido a preocupações de que pudesse induzir esteatose hepática.

As insulinas preferenciais estão em andamento, e essas insulinas continuam sendo uma abordagem promissora para controlar o diabetes tipo 1 e controlar o peso.

Outras vias que explicam o ganho de peso induzido pela insulina foram propostas, incluindo alterações no hormônio do crescimento ou no sistema IGF-1, que tem um papel fundamental na manutenção da composição corporal, equilibrando o anabolismo e o catabolismo.

Existem controvérsias sobre a via de administração ideal  de terapia de reposição de insulina.

Embora tenha sido proposto que a infusão subcutânea contínua de insulina pode promover aumento de ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1, não há ensaios clínicos randomizados e prospectivos de alta qualidade (RCTs) sobre isso.  

No entanto, um estudo retrospectivo que comparou a infusão subcutânea contínua de insulina versus múltiplas injeções diárias de insulina durante um período de estudo de 10 anos não encontrou nenhuma diferença no ganho de peso entre os dois grupos, embora as pessoas no grupo de infusão subcutânea contínua de insulina tenham mostrado melhorias mais substanciais no controle glicêmico e uma redução nas necessidades de dose diária de insulina ao final do estudo.

Além disso, no DCCT, o grupo tratado intensivamente teve ganho de peso, independentemente do método de terapia de reposição de insulina.

Outra razão óbvia pela qual a terapia com insulina visando controle glicêmico rígido está associada ao ganho de peso é o risco aumentado de hipoglicemia.

No DCCT, indivíduos tratados com terapia intensiva com insulina não apenas tiveram concentrações reduzidas de HbA1c e ganho de peso, mas também tiveram 3 vezes mais probabilidade de ter um evento hipoglicêmico grave do que pessoas em terapia convencional.

As razões óbvias para o ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1 são lanches defensivos para evitar a hipoglicemia durante o exercício, ou ingestão compensatória de carboidratos quando ocorrem eventos de hipoglicemia.

Embora o risco de hipoglicemia tenha sido reduzido pela disponibilidade de análogos de insulina, ela continua a ser a complicação aguda mais frequente em pessoas com diabetes tipo 1.

Sistemas de pâncreas artificiais híbridos, de circuito fechado, podem reduzir ainda mais a frequência de hipoglicemia ao combinar melhor a administração de insulina com  a concentração glicêmica, mas seu uso é atualmente baixo e nenhuma conclusão firme pode ser tirada sobre se eles reduzirão substancialmente os lanches defensivos e o ganho de peso.

O medo de hipoglicemia durante o exercício pode ser um fator importante que contribui para o ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1.

Os dados de atividade física obtidos por meio de acelerômetros em adultos recém-diagnosticados com diabetes tipo 1 mostraram menor quantidade de atividade física moderada-vigorosa por dia em pessoas com diabetes tipo 1 do que em adultos sem diabetes tipo 1, mas esses dados estavam longe de serem abrangentes.

No entanto, o risco de hipoglicemia da atividade física significa que as pessoas com diabetes tipo 1 devem modular suas doses de insulina antes do exercício (o que requer planejamento adicional) ou manter a glicose no sangue em concentrações mais elevadas, aumentando a ingestão de carboidratos antes e durante o exercício (o que pode desequilibrar o gasto de energia  e levar ao ganho de peso).

Assim, em pessoas com diabetes tipo 1, é necessária uma melhor educação sobre como adaptar as doses de insulina à atividade física porque, do contrário, parte dessa população pode ser impedida de praticar exercícios, o que pode contribuir para problemas de controle de peso.

Fatores genéticos e fenotípicos também podem contribuir para o ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1.

Há um aumento da probabilidade de uma história familiar de diabetes tipo 2 entre pessoas com diabetes tipo 1 e obesidade, e a idade e a duração do tempo desde o diagnóstico são fatores no desenvolvimento de sobrepeso ou obesidade nessa população.

No entanto, é claro que a abordagem glicocêntrica que governa o tratamento do diabetes, embora benéfica para evitar complicações de longo prazo, parece colocar as pessoas com diabetes tipo 1 em risco de ganho de peso e desencadear os mesmos distúrbios metabólicos, como aumento da resistência à insulina, como visto em pessoas com diabetes tipo 2.

• Consequências do ganho de peso em pessoas vivendo com diabetes tipo 1

Embora a insulinoterapia intensiva tenha demonstrado reduzir a prevalência de muitas complicações a longo prazo do diabetes tipo 1, o consequente efeito colateral do aumento do peso corporal é quase garantido para causar problemas de saúde adicionais.

Pesquisas de longo prazo em pessoas sem diabetes mostraram claramente que sobrepeso e obesidade são importantes fatores de risco para diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, alguns tipos de câncer e morte prematura.

A obesidade também está altamente associada a piores resultados de saúde mental, como ansiedade, depressão e comportamentos de automutilação. 

Embora dados longitudinais abrangentes em pessoas com diabetes tipo 1 são atualmente inexistentes até onde sabemos, é razoável supor que os efeitos do sobrepeso e da obesidade também afetarão essa população e podem até ser mais prejudiciais do que na população em geral.

No estudo de Edqvist e colegas, 26 125 pessoas com diabetes tipo 1 (idade média de 33,3 anos, 45% mulheres) registradas no Registro Nacional Sueco de Diabetes foram acompanhadas de 1998 a 2012, para avaliar o risco de morte por doenças cardiovasculares, eventos graves de doenças cardiovasculares, hospitalizações por insuficiência cardíaca e mortes totais.

Os autores do estudo concluíram que o risco de doenças cardiovasculares maiores, insuficiência cardíaca, morte cardiovascular e mortalidade aumentou com o aumento do IMC, com associações mais aparentes em homens do que em mulheres. 

A resistência à insulina é comum entre indivíduos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes, e evidências atuais sugerem que também afeta pessoas com diabetes tipo 1 e sobrepeso ou obesidade (figura 2).

No entanto, há evidências escassas no cenário clínico, principalmente porque é difícil medir a resistência à insulina em pessoas com diabetes tipo 1. 

Nos poucos estudos disponíveis, a resistência à insulina foi maior em uma coorte de adolescentes de peso saudável com diabetes tipo 1 em comparação com controles pareados por peso.

Não está claro se os fatores clínicos mais facilmente obtidos podem identificar pessoas com diabetes tipo 1 que provavelmente terão resistência à insulina.

O uso de clamps euglicêmico-hiperinsulinêmicos é invasivo e caro e, portanto, não é facilmente feito em grandes coortes. 

Uma meta-análise em larga escala de 38 estudos que usaram clamps euglicêmico-hiperinsulinêmicos para medir a resistência à insulina em pessoas com diabetes tipo 1 concluiu que a resistência à insulina foi maior em pessoas com diabetes tipo 1 do que em controles saudáveis e pareados por peso.

A metanálise sugeriu que a resistência à insulina que se desenvolve em pessoas com diabetes tipo 1 se deve à entrega exógena de insulina e apresenta um fenótipo único que se correlaciona com desfechos fisiológicos aberrantes, independentemente do peso. 

No entanto, a obesidade também pode aumentar a resistência à insulina em pessoas com diabetes tipo 1.

Assim, o estado de resistência à insulina que se desenvolve nessas pessoas difere da resistência à insulina em pessoas com obesidade, mas suas consequências são claramente deletérias. 

Por exemplo, um estudo descobriu que pessoas com diabetes tipo 1 com a menor taxa estimada de descarte de glicose (uma indicação de resistência à insulina) eram mais propensas a ter complicações microvasculares do que pessoas com diabetes tipo 1 com taxas mais altas de eliminação de glicose.

Esse achado foi confirmado por um estudo que investigou o desenvolvimento de nefropatia em pessoas com diabetes tipo 1.

Evidências fracas foram fornecidas por um estudo de uma coorte de 40 pessoas com diabetes tipo 1 (idade média de 45.2 [DP 9,2] anos; duração média do diabetes 22,6 [7,8] anos), no qual foi observada uma correlação positiva entre resistência à insulina e calcificação da artéria coronária.

Em qualquer caso, a doença cardiovascular continua sendo a principal causa de mortalidade em adultos que vivem com diabetes tipo 1, o que pode estar relacionado à resistência à insulina.

Dieta e o exercício podem melhorar a resistência à insulina e, embora isso seja melhor estudado em pessoas com diabetes tipo 2 - nas quais apenas uma pequena mudança de peso ou aumento no exercício, ou ambos são benéficos - é possível que um efeito semelhante também exista em pessoas com diabetes tipo 1, o que é enfatizado em declarações de posição que enfatizam claramente o benefício do exercício e da perda de peso em pessoas com diabetes tipo 1.

Além disso, a metformina como terapia adjuvante também afeta positivamente a resistência à insulina no diabetes tipo 1, que é mais elaborada na seção de tratamentos que se segue.

Finalmente, o ganho de peso também pode afetar negativamente a adesão ao tratamento com insulina e, portanto, o controle glicêmico.  

Algumas pessoas que vivem com diabetes tipo 1 usam subdoses de insulina para perder peso, aumentando o risco de eventos de cetoacidose diabética aguda e complicações de diabetes em longo prazo.

Com base nas evidências disponíveis, as taxas de não adesão à insulina em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 variam de 44% a 77% globalmente e são geralmente mais altas em países de baixa e média renda.

Existem inúmeras razões para um indivíduo renunciar a seu compromisso com um regime de insulina (por exemplo, regimes de terapia de reposição de insulina onerosos e pesados ​​ou educação inadequada), mas uma das principais razões para omitir a terapia com insulina é evitar o ganho de peso.

Um estudo dos EUA com 341 meninas e mulheres (com idades entre 13 e 60 anos) com diabetes tipo 1 descobriu que 31% omitiram intencionalmente o tratamento com insulina, com 9% relatando que esta era uma ocorrência frequente e metade dos omitentes afirmando que era para finalidades de controle de peso.

• Prevenindo e tratando o ganho de peso excessivo em pessoas vivendo com diabetes tipo 1

Como o diabetes tipo 2 abrange a maioria dos casos de diabetes, e a incidência de sobrepeso ou obesidade é maior na população de diabetes tipo 2 do que na população de diabetes tipo 1, muitas estratégias de controle de peso para pessoas que vivem com diabetes foram testadas e implementadas principalmente em pessoas que vivem com essa condição (figura 3).

Não se sabe se essas mesmas estratégias de tratamento são eficazes, ou mesmo seguras, para pessoas que vivem com diabetes tipo 1, e todas as abordagens para perda de peso apresentam dificuldades específicas (por exemplo, hipoglicemia ao jejuar, cortar carboidratos ou durante o exercício) para pessoas que vivem com diabetes tipo 1.

• Modificações de estilo de vida e comportamento

O tratamento da obesidade envolve uma abordagem multidisciplinar que também inclui modificações no estilo de vida e no comportamento (ou seja, dieta e atividade física).

A atividade física pode ajudar não apenas no controle do peso, mas também pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares e mortalidade, melhorar o perfil lipídico e melhorar os resultados de saúde mental.

A atividade física também melhora a sensibilidade à insulina em pessoas que vivem com diabetes tipo 2, reduzindo assim  necessidades de dose de insulina e limitação do ganho de peso associado à insulina.

No entanto, a atividade física na população com diabetes tipo 1 está associada a um risco aumentado de hipoglicemia, o que provavelmente contribui para que menos de 5% dos adolescentes com diabetes tipo 1 atinjam as diretrizes clínicas pediátricas para atividade física.

Um RCT piloto multicêntrico está investigando a eficácia e custo-efetividade de um programa educacional fornecido a pessoas com diabetes tipo 1 para facilitar o exercício seguro e eficaz (registrado como ISRCTN61403534 e em andamento).

Os avanços nos sistemas de pâncreas artificiais híbridos, de circuito fechado, podem permitir exercícios mais seguros, evitando a hipoglicemia, proporcionando uma melhor correspondência entre as concentrações de glicose e a administração de insulina.

Outras intervenções no estilo de vida incluem modificações na dieta.

No estudo DiRECT, quase metade dos participantes com diabetes tipo 2 alcançaram remissão para um estado não diabético sem medicamentos antidiabéticos após uma dieta de baixa caloria consistindo em uma fase de substituição total da dieta de até 5  meses (dieta com fórmula de 825-853 kcal / dia), seguidos por uma fase estruturada de reintrodução de alimentos.

Mesmo em pessoas com diabetes tipo 2, essas dietas não são amplamente utilizadas e é difícil cumpri-las.

No entanto, devido à escassez de ensaios clínicos randomizados de boa qualidade no diabetes tipo 1, não está claro se as dietas cetogênicas são uma opção segura para pessoas com essa condição.

Um estudo observacional em uma coorte de 11 pessoas com diabetes tipo 1 em monitoramento contínuo de glicose sugeriu que uma dieta cetogênica rica em gordura pode reduzir a variabilidade glicêmica, embora às custas de um risco aumentado de hipoglicemia.

Uma das estratégias mais eficazes para prevenir o ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1 é provavelmente o fornecimento de educação adicional sobre nutrição, o que permite um ajuste cada vez mais preciso das doses de insulina para concentrações que imitam as concentrações fisiológicas, permitindo que a insulina seja administrada com  eficiência máxima.  

Por exemplo, apesar do fato de que a terapia intensiva com insulina pode promover ganho de peso em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2, em um pequeno estudo (n = 16), os participantes do tratamento intensivo com insulina melhoraram o controle glicêmico e reduziram as necessidades diárias de dose de insulina, evitando ganho de peso.

Esse resultado foi possível ao fornecer educação adicional aos participantes, permitindo-lhes contar com cada vez mais precisão os carboidratos e ajustar suas concentrações de insulina basal e prandial.

Este estudo sugeriu que a contagem aprimorada de carboidratos em combinação com a terapia intensiva com insulina pode ser uma estratégia eficaz para melhorar o controle glicêmico e controlar o ganho de peso no diabetes tipo 1.

No entanto, essa abordagem provavelmente varia entre os indivíduos e os recursos financeiros necessários para educar adequadamente os pacientes com base em seu estilo de vida não estão disponíveis atualmente.

Embora este estudo tenha sido pequeno e a disponibilidade de recursos seja um impedimento para uma aplicabilidade mais ampla, ele sugeriu que a otimização do manejo da insulina deve se concentrar na redistribuição da insulina para a proporção recomendada de 50% basal-50% prandial, com atenção cuidadosa à dosagem precisa de insulina para ingestão de carboidratos, em vez de apenas aumentar a dose total de insulina.

• Agentes farmacológicos como terapias adjuvantes

Um meio promissor de controle de peso em pessoas com diabetes tipo 1 é o uso de terapias adjuvantes para reduzir a dose de insulina necessária para manter o controle glicêmico rígido, por meio da melhora da sensibilidade à insulina (metformina), retardo do esvaziamento gástrico (pramlintida), supressão de  glucagon e apetite (pramlintida), efeitos baseados em incretina (agonistas do receptor de GLP-1) ou glicosúria (inibidores de SGLT).

Embora essas terapias tenham sido projetadas com o objetivo de melhorar o controle glicêmico, elas também mostraram benefícios no controle de peso.

A metformina tem sido a terapia adjuvante mais amplamente estudada em ensaios clínicos para insulina.

O estudo REMOVAL em pessoas com diabetes tipo 1 estudou o efeito da metformina na espessura da íntima média da carótida, um substituto para doença cardiovascular, e confirmou um efeito estatisticamente significativo na mudança de peso (-1,17 kg; IC 95% -1,66 a –0,69; p <0,0001), embora não tenha atingido seu ponto final primário para a espessura da íntima média da carótida.

Embora as evidências do mundo real sugiram que o efeito observado na perda de peso é transitório, a metformina ainda é usada como terapia adjuvante em adolescentes com sobrepeso e diabetes tipo 1, com base no fato de ser útil em meninas  (de 8 a 18 anos) com síndrome do ovário policístico, para quem promove a sensibilização à insulina e perda de peso, estimula a ovulação e regula a menstruação.

Efeitos promissores sobre o peso foram relatados para agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com diabetes tipo 1.

Em particular, a liraglutida foi estudada como terapia adjuvante no diabetes tipo 1, com os estudos ADJUNCT relatando uma perda de peso dependente da dose em pessoas com diabetes tipo 1 (tabela 1).

É importante ressaltar que a perda de peso associada ao uso de liraglutida em pessoas com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 1 foi causada por uma redução na massa gorda, sem alteração na massa magra.

No entanto, houve um pequeno aumento na hipoglicemia sintomática, mas taxas de hipoglicemia severa não aumentaram, embora o número de eventos tenha sido muito baixo para tirar conclusões firmes.

A única terapia adjuvante aprovada pela regulamentação para o controle da glicose em pessoas com diabetes tipo 1 nos EUA é a pramlintida, um análogo sintético da amilina humana, um hormônio co-secretado com insulina pelas células β pancreáticas, que retarda o esvaziamento gástrico, suprime a secreção de glucagon, e reduz a ingestão de alimentos.

Se tomado com insulina, a pramlintida reduz a HbA1c, as doses diárias de insulina e as concentrações de glicose pós-prandial.

Em um RCT de 1 ano que testou a segurança e eficácia da pramlintida em pessoas com diabetes tipo 1, também se descobriu que tinha um efeito modesto sobre o peso corporal, com pessoas usando pramlintida tendo uma redução média de 0,4 kg no peso corporal, uma diferença significativa em comparação com um aumento médio de 0,8 kg no grupo de placebo.

Além de alguns problemas de tolerabilidade (náuseas e vômitos), o uso de pramlintida  foi associado a um risco 4 vezes maior de hipoglicemia grave.

No entanto, a frequência das injeções e o custo são os maiores fatores que limitam seu uso generalizado em pessoas que vivem com diabetes tipo 1.

Os inibidores de SGLT controlam o ganho de peso em pessoas com diabetes tipo 1 sem comprometer o controle glicêmico e foram aprovados na Europa e no Japão para o tratamento de pessoas com diabetes tipo 1 e sobrepeso ou obesidade (tabela 2).

Apesar da aprovação regulatória, questões de segurança e reembolso inadequado significam que os inibidores de SGLT permanecem subutilizados na prática clínica.

É importante projetar estratégias para mitigar o risco de cetoacidose diabética associada ao uso de inibidores SGLT em pessoas com diabetes tipo 1.

Pesquisas adicionais sobre abordagens de medicamentos para melhorar o controle de peso em pessoas com diabetes tipo 1 são cruciais, mas esta população é  frequentemente esquecido pela indústria e pelos legisladores, porque representa apenas um pequeno subconjunto das pessoas que vivem com obesidade.

• Cirurgia bariátrica

Para muitas pessoas com diabetes tipo 1, reverter a obesidade por meio de dieta, exercício ou terapias adjuvantes provou ser uma tarefa impossível, e a cirurgia bariátrica foi proposta como solução (figura 4).

Um pequeno estudo retrospectivo de 22 pessoas na Bélgica com diabetes tipo 1 que já fizeram cirurgia bariátrica revelou uma diminuição consistente no IMC e nas necessidades de dose de insulina, mas nenhuma melhora no controle glicêmico.

Um estudo retrospectivo com 61 pessoas com diabetes tipo 1 em Abu Dhabi encontrou uma redução mediana no IMC de 9,2 kg/m2 (IC 95% 5·8-10·8) aos 6 meses e 11,4 kg/m2 (9·2-13·1) aos 12 meses, acompanhada de uma redução na HbA1c de 8,6% (7,8–9,2) para 7,8% (7,2–8,5), com apenas três casos relatados de cetoacidose diabética. 

Um estudo observacional sueco em pessoas com diabetes tipo 1 comparou 387 pessoas que tiveram Bypass Gástrico em Y-de-Roux versus um grupo controle de 387 pessoas com obesidade, pareadas por idade, sexo, IMC e ano civil da cirurgia.

Os autores viram um risco menor de doença cardiovascular (taxa de risco [HR] 0,43 [0,20–0,9]), morte cardiovascular (0,15 [0,03–0,68]) e acidente vascular cerebral (0,18 [0,04–0,82]) para o grupo de bypass, mas nenhuma melhora no controle glicêmico e maior risco de eventos hiperglicêmicos (1,99 [1,07–3,72]) e uso indevido de substâncias (3,71 [1,03–3,29]), em comparação com o grupo controle.

Outros estudos produziram resultados semelhantes, mas todos os estudos enfatizaram que, embora resultados a curto prazo da cirurgia bariátrica em pessoas com diabetes sejam encorajadores, estudos maiores e de longo prazo são necessários.

No entanto, ensaios prospectivos em larga escala são difíceis de fazer neste grupo de pacientes, porque a cirurgia bariátrica não é frequentemente feita em pessoas com diabetes tipo 1, portanto, para que os estudos incluam números suficientes, é necessária colaboração internacional.

• Conclusão e próximas etapas

As taxas de sobrepeso ou obesidade na população com diabetes tipo 1 são mais altas do que se pensava e estão aumentando.

Um dos desafios para as pessoas que vivem com diabetes tipo 1 é atingir simultaneamente o controle glicêmico e de peso, o que é difícil porque se acredita que a intensificação da terapia com insulina seja o maior impulsionador do ganho de peso.

De modo geral, os fatores determinantes e o fardo do sobrepeso ou obesidade em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 permanecem em grande parte pouco estudados.  

Como ponto de partida, um esforço deve ser feito para compreender melhor a prevalência exata em pessoas que vivem com diabetes tipo 1 de acúmulo atípico ou excessivo de gordura corporal que eventualmente leva ao sobrepeso e à obesidade.

Em primeiro lugar, estudos adicionais devem ser feitos para comparar a evolução da disposição de gordura entre pessoas com diabetes tipo 1 e seus pares ao longo de toda a vida.  

Isso permitiria avaliar se a natureza e os efeitos sobre a saúde do acúmulo atípico de gordura diferem entre pessoas que vivem com diabetes tipo 1 e seus pares.

Em segundo lugar, novos tratamentos e tecnologias devem se concentrar não apenas em melhorar o controle da glicose, mas também em facilitar o controle do peso em pessoas que vivem com diabetes tipo 1.

O desenvolvimento de insulinas preferenciais hepáticas é promissor, mas uma melhor educação e suporte para as pessoas em relação à combinação das doses de insulina com a ingestão de alimentos e exercícios já podem ajudar muito as pessoas com diabetes tipo 1 a controlar seu peso.

Terapias adjuvantes que podem melhorar o controle glicêmico por meio de vias independentes de insulina também devem ser exploradas mais detalhadamente.

Em termos de consequências, pesquisas adicionais são necessárias para avaliar a magnitude exata dos efeitos deletérios sobre a saúde geral de pessoas que sofrem de sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 1.

A evidência existente já indica que o ganho de peso indesejado é um motivo de preocupação no tratamento de pessoas que vivem com diabetes tipo 1, mas há uma escassez de dados de boa qualidade.

Esta revisão faz parte de um esforço maior para chamar a atenção para o tópico do controle de peso em pessoas que vivem com diabetes tipo 1.

Esperamos que fomente mais pesquisas, pois somente o conhecimento nos permitirá melhorar o atendimento clínico às pessoas com diabetes tipo 1.

O aumento do conhecimento também ajudará no desenvolvimento de diretrizes consensuais baseadas em evidências para ajudar os médicos em sua prática diária.

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sexta-feira, 27 de agosto de 2021

Novas Recomendações da USPSTF para Rastreamento de Pré-diabetes e Diabetes Tipo 2

O rastreamento para diabetes tipo 2 tem sido defendido sob o pressuposto de que um início precoce com cuidados preventivos reduzirá o risco de múltiplas complicações após o início do diabetes.
 
No entanto, as evidências mistas para essa afirmação mantiveram o rastreamento do diabetes em debate por décadas e diminuíram seu papel na resposta da saúde pública ao diabetes.
 
Nesta edição da JAMA, a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF) apresenta sua Declaração de Recomendação e uma Revisão de Evidências atualizada sobre o rastreamento de pré-diabetes e diabetes tipo 2.
 
A força-tarefa recomenda que adultos de 35 a 70 anos com sobrepeso ou obesidade sejam rastreados para pré-diabetes e diabetes tipo 2 e que os médicos “ofereçam ou encaminhem pacientes com pré-diabetes para intervenções de prevenção eficazes” (recomendação B).
 
A recomendação permanece relativamente inalterada desde a declaração do USPSTF de 2015, exceto pela redução do limiar de idade para rastreamento de 40 para 35 anos e a adição de metformina entre as intervenções de prevenção do diabetes.
 
Também nesta edição da JAMA, o estudo de Wang e colegas demonstra uma nova alta na prevalência total de diabetes padronizada por idade dos EUA de 14% em 2015-2018 e nenhuma melhoria consistente no controle glicêmico e no gerenciamento de fatores de risco por 10 anos.
 
Juntamente com outras evidências de potencial estagnação dos cuidados e desfechos com o diabetes, esses achados fornecem um contexto importante para a nova recomendação do USPSTF e merecem um olhar mais atento sobre onde estão as maiores oportunidades perdidas e o que poderia ser ganho com as novas diretrizes de rastreamento.
 
O relatório do USPSTF avaliou evidências de benefício e danos de 3 intervenções: triagem populacional, manejo precoce de fatores de risco para indivíduos com diabetes diagnosticado e intervenções preventivas para aqueles com pré-diabetes diagnosticados.
 
Parecendo contradizer a recomendação geral, a revisão conclui que há pouca evidência direta de que o rastreamento melhore os resultados de saúde para pessoas com diabetes diagnosticada.
 
Essa conclusão depende muito do estudo ADDITION, que não encontrou benefício do rastreamento do diabetes ou do gerenciamento intensivo de fatores de risco orientados pela detecção nos resultados a longo prazo.
 
No entanto, os efeitos potenciais do rastreamento, detecção e intervenção para diabetes e pré-diabetes simultaneamente, como agora recomendado, não foram testados em ensaios randomizados.
 
Assim, a justificativa para rastrear depende dos benefícios das intervenções que se seguem ao diagnóstico, incluindo a atenção a longo prazo ao gerenciamento de fatores de risco e a oportunidade de prevenir o diabetes na grande população de risco.
 
Os benefícios da intervenção após o diagnóstico de diabetes ainda dependem em grande parte do UK Prospective Diabetes Study Group, que há quase 25 anos mostrou que o controle glicêmico e da pressão arterial em pacientes com diabetes recentemente diagnosticado reduziu o risco de complicações microvasculares e macrovasculares e, com 10 anos de acompanhamento adicional, reduziu o risco de infarto do miocárdio, bem como a mortalidade por todas as causas e diabetes.
 
Esses benefícios foram alcançados sem a vantagem de medicamentos mais recentes que desde então foram adicionados às diretrizes de tratamento do diabetes (porque esses medicamentos mostraram abordar simultaneamente o risco metabólico, glicêmico e cardiovascular).
 
Os benefícios da intervenção entre pessoas diagnosticados com pré-diabetes contaram com 23 estudos de 8 países, mostrando coletivamente uma redução do risco relativo (RR) na incidência de diabetes associada a programas de prevenção multicomponentes (RR, 0,78 [IC 95%, 0,69-0,88]).
 
Embora essa magnitude de associação tenha sido menor do que a redução de risco relatada no relatório de 2015 (RR, 0,53 [IC 95%, 0,39-0,72]), reflete uma importante expansão da literatura além dos ensaios de prevenção de diabetes de prova de conceito, como o Programa de Prevenção do Diabetes dos EUA.
 
A revisão atualizada de evidências inclui um número maior de estudos, incluindo mais investigações realizadas em ambientes comunitários com diversas populações e maior acompanhamento.
 
Isso, juntamente com os aumentos de escala de programas vistos nos EUA e no Reino Unido, estabeleceu a viabilidade de intervenções individuais como uma abordagem importante contra a epidemia de diabetes.
 
As recomendações de triagem do USPSTF se aplicam a uma grande proporção da população adulta.
 
Mais de 40% da população adulta será elegível para o rastreamento, entre os quais um terço provavelmente atenderá aos critérios do USPSTF para um programa de prevenção.
 
Em teoria, uma forte implementação em toda a cadeia de ações recomendadas poderia contribuir para benefícios significativos à saúde, variando de uma redução da incidência de diabetes a uma redução de complicações relacionadas ao diabetes.
 
No entanto, os dados de vigilância apontam para 3 grandes áreas de preocupação que devem ser abordadas para transformar a saúde da população.
 
Primeiro, o relatório de Wang et al sugere que o cuidado com o diabetes estagnou.
 
Entre adultos com diabetes diagnosticado, os níveis gerais de controle glicêmico não melhoraram entre 2007 e 2018, menos da metade (48,2%) atingiu as metas de pressão arterial e apenas 21,2% atingiram as metas combinadas para hemoglobina A1c, pressão arterial e lipídios.
 
Além disso, apenas 10,9% dos adultos mexicano-americanos, 12,5% dos adultos negros não hispânicos e 7,4% dos adultos mais jovens (18-44 anos) atingiram as metas combinadas.
 
Mesmo antes da COVID-19 apresentar um novo desafio como uma causa comum de morbidade grave com desfechos particularmente graves na população com diabetes, havia evidências crescentes de que as melhorias a longo prazo nas complicações relacionadas ao diabetes diminuíram nesses grupos.
 
Dado o aumento da expectativa de vida após o diagnóstico e o potencial aumento da multimorbidade, os desafios do rastreamento podem agora ser menos importantes em comparação com os desafios e benefícios de fornecer com sucesso o controle glicêmico a longo prazo e sustentar o gerenciamento dos fatores de risco cardiovascular entre populações com diabetes que vivem décadas após o diagnóstico.
 
Em segundo lugar, os adultos jovens parecem ser o grupo com mais a perder com os níveis atuais de assistência ao diabetes e o maior a ganhar com a atenção à nova recomendação.
 
Esse grupo teve o maior aumento relativo na prevalência de diabetes, o menor recebimento de serviços preventivos e controle de fatores de risco e um aparente aumento nas taxas de complicações relacionadas ao diabetes.
 
Embora a mudança na idade de rastreamento para 35 anos provavelmente tenha apenas uma pequena influência no número de pessoas identificadas com diabetes não diagnosticada, estima-se que 24,3% dos adultos jovens (idades de 18 a 44 anos) tenham pré-diabetes.
 
Em 2018, de acordo com dados estaduais relatados pelo Behavioral Risk Factor Surveillance System, apenas 44% nessa faixa etária relataram ter sido testado nos últimos 3 anos, e também foram menos propensos a serem encaminhados e realizarem serviços de prevenção.
 
Jovens adultos com diabetes também são desproporcionalmente afetados por fatores sociais adversos, incluindo inseguranças envolvendo alimentos, moradia e medicação.
 
Assim, abordar barreiras ao controle de fatores de risco glicêmicos e cardiovasculares entre adultos jovens com diabetes recém-diagnosticado, que por padrão de sua idade mais jovem carregam o maior risco ao longo da vida de diabetes e complicações relacionadas ao diabetes, torna esse grupo o mais propenso a se beneficiar da intervenção precoce.
 
Terceiro, a entrega de intervenções preventivas eficazes para pessoas com pré-diabetes representa uma oportunidade perdida contínua.
 
Na Pesquisa Nacional de Entrevistas de Saúde de 2016-2017 com 50 912 adultos, apenas 5% diagnosticados com pré-diabetes relataram encaminhamento para um programa de prevenção de diabetes ou programa de perda de peso; destes, 40% relataram participação.
 
O aumento da escala das intervenções de estilo de vida multicomponente em andamento, que agora incluem mais de 550 000 indivíduos em 1961 programas ao longo de 9 anos nos EUA e mais de 400 000 em 5 anos no Reino Unido, mostraram incentivo à frequência ao programa e à perda de peso quando ocorre o encaminhamento e os programas estão disponíveis.
 
No entanto, a inscrição nos EUA representa menos de 1% da população elegível dos EUA, já que a disponibilidade, o reembolso e o engajamento apresentam desafios para sucesso a longo prazo.
 
Superar uma lacuna tão grande exige novas ideias, novas ciências e talvez novas estruturas.
 
O conceito de pré-diabetes tem sido frequentemente recebido com ceticismo porque a definição adotada pela USPSTF e pela American Diabetes Association de pré-diabetes (nível plasmático de jejum >100 mg/dL [5,55 mmol/L] ou concentração de hemoglobina A1c >5,7%) captura um grande grupo de risco heterogêneo; vai além das definições de risco usadas nos ensaios clínicos randomizados mais influentes, o que exigiu um resultado anormal do teste oral de tolerância à glicose para ser elegível.
 
Embora as intervenções de estilo de vida multicomponentes sejam benéficas para o controle glicêmico e controle cardiovascular dos fatores de risco cardiovascular em todo o espectro de risco, elas são mais custo-efetivas entre os grupos com os mais altos níveis e risco glicêmico.
 
A metformina tem se mostrado econômico e mais eficaz para pré-diabetes entre pacientes mais jovens, com níveis mais altos de obesidade e histórico de diabetes gestacional, mas esse medicamento permanece raramente prescrito para essa indicação.
 
Assim, o desenvolvimento de uma estrutura mais ampla para prevenção do diabetes que combine níveis de risco com diversas intervenções baseadas em evidências para atender indivíduos em diferentes níveis de risco e que forneça prevenção mais personalizada ou metformina pode aumentar o engajamento e a absorção.
 
Tal quadro pode, em última análise, complementar as políticas de base populacional necessárias para mudar o risco em nível populacional.
 
As recomendações do USPSTF para agir precocemente e identificar e prevenir o diabetes podem ter seu maior valor se puderem alcançar adultos jovens e vulneráveis por meio de uma gama mais diversificada de opções eficazes de prevenção.
 
Para indivíduos identificados com diabetes recentemente diagnosticado, abordar barreiras e acelerar o acesso ao gerenciamento de fatores de risco é a via mais clara para prevenir complicações.
 
No entanto, a maior transformação nos resultados relacionados ao diabetes pode ser alcançada se o problema for visto de uma perspectiva de longo prazo, pela qual o sucesso é medido ao longo do processo e não no início ou no final.
 
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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

quarta-feira, 27 de outubro de 2021

[Conteúdo para Médicos] - COVID-19, Hiperglicemia e Diabetes de Início Recente

Resumo

Certas comorbidades crônicas, incluindo diabetes, são altamente prevalentes em pessoas com coronavírus 2019 (COVID-19) e estão associadas a um risco aumentado de COVID-19 grave e mortalidade. 

Elevações leves da glicose também são comuns em pacientes com COVID-19 e associadas a piores resultados, mesmo em pessoas sem diabetes. 

Vários estudos relataram recentemente diabetes de início recente associado à COVID-19. 

O fenômeno do diabetes de início recente após a admissão hospitalar tem sido observado anteriormente com outras infecções virais e doenças agudas. 

Os mecanismos precisos para o diabetes de início recente em pessoas com COVID-19 não são conhecidos, mas é provável que vários processos inter-relacionados complexos estejam envolvidos, incluindo diabetes não diagnosticado anteriormente, hiperglicemia de estresse, hiperglicemia induzida por esteróides e efeitos diretos ou indiretos da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) na célula β. Há uma necessidade urgente de pesquisas para ajudar a orientar os caminhos de manejo desses pacientes. Tendo em vista o aumento da mortalidade em pessoas com diabetes de início recente, os protocolos hospitalares devem incluir esforços para reconhecer e gerenciar a hiperglicemia aguda, incluindo cetoacidose diabética, em pessoas admitidas no hospital. Não se sabe se o diabetes de início recente provavelmente permanecerá permanente, já que o acompanhamento a longo prazo desses pacientes é limitado. Estudos prospectivos do metabolismo no cenário da COVID-19 pós-aguda serão necessários para entender a etiologia, o prognóstico e as oportunidades de tratamento.

INTRODUÇÃO

A síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) que resulta na doença clínica coronavírus doença 2019 (COVID-19) foi relatada pela primeira vez em dezembro de 2019 Wuhan, China, e já ceifou mais de 2 milhões de vidas em todo o mundo.

Certas comorbidades crônicas, como hipertensão, doença cardiovascular, obesidade, diabetes e doença renal, são altamente prevalentes em pessoas com COVID-19.

Embora essas comorbidades não pareçam aumentar o risco de desenvolver COVID-19, elas estão associadas a um risco aumentado de um caso mais grave da doença, bem como de mortalidade.

HIPERGLICEMIA E DIABETES DE INÍCIO RECENTE ASSOCIADOS AO COVID-19

A hiperglicemia grave é comum em pacientes críticos, frequentemente vista como um marcador de gravidade da doença.

Vários estudos durante o curso da pandemia relataram que COVID-19 está associado à hiperglicemia em pessoas com e sem diabetes conhecido.

Um estudo de Wuhan de pacientes com COVID-19 hospitalizados, principalmente idosos, relatou que 21,6% tinham histórico de diabetes e, com base na primeira medição de glicose na admissão, 20,8% foram recentemente diagnosticados com diabetes (glicose de admissão em jejum >=7,0 mmol /  L e / ou HbA1c >=6,5%), e 28,4% foram diagnosticados com disglicemia (glicemia de jejum 5,6-6,9 mmol / L e / ou HbA1c 5,7- 6,4%).

Vários estudos relataram diabetes de início recente (que fenotipicamente poderia ser classificado como diabetes tipo 1 [DM1] ou diabetes tipo 2 [DM2]) como estando associado à presença de COVID-19 (Tabela 1).

Um estudo de Londres, Reino Unido, relatou 30 crianças com idades entre 23 meses e 16,8 anos com DM1 de início recente.

Destes, 70% apresentavam cetoacidose diabética (CAD), 52% com CAD grave e 15% com teste COVID-19 positivo.

Os autores concluíram que isso representou um aumento de 80% no DM1 de início recente durante a pandemia em comparação com os anos anteriores.

Além disso, também parece que a gravidade da apresentação de jovens com DM1 é aumentada.

Resultados conflitantes também foram relatados, no entanto, com dados de 216 centros de diabetes pediátricos na Alemanha, mostrando nenhum aumento no número de crianças diagnosticadas com DM1 durante os primeiros meses da pandemia.

No entanto, os mesmos centros relataram dados de 532 crianças e adolescentes com DM1 recém-diagnosticada e encontraram aumentos significativos na CAD e cetoacidose grave no diagnóstico durante o mesmo período.

Alguns estudos também observaram que a CAD e o estado hiperglicêmico hiperosmolar são incomumente comuns em pacientes com COVID-19 com diabetes conhecido.

Em um estudo chinês, 42 pacientes tinham COVID-19 e cetoacidose, e 27 não tinham diagnóstico prévio de diabetes.

Um estudo de Londres, Reino Unido, incluiu 35 pacientes com COVID-19 que apresentaram CAD (31,4%), CAD mista e estado hiperglicêmico hiperosmolar (HSS; 31,7%), HSS (5,7%) ou cetoacidose hiperglicêmica (25,7%).

No geral, 80% tiveram DM2.  Naqueles com DM2, a prevalência de CAD foi alta, indicando insulinopenia em pessoas com COVID-19.  

Além disso, 5,7% dos 35 pacientes com COVID-19 tinham diabetes diagnosticado de novo.

A CAD foi prolongada em pessoas com COVID-19 em comparação com relatos anteriores daqueles com DKA não – COVID-19 (35 h vs. 12 h), e eles tinham uma necessidade maior de insulina.

Outro estudo recente nos EUA com 5.029 pacientes (idade média de 47 anos) de 175 hospitais descobriu que os pacientes com COVID-19 tinham IMC mais alto, maior necessidade de insulina, tempo prolongado para resolução de CAD e mortalidade mais alta do que aqueles sem COVID-19.

Um estudo do Reino Unido relatou que as crianças apresentaram mais frequentemente com CAD do que durante o período pré-pandêmico (10% pré-pandêmico grave vs. 47% durante a primeira onda da pandemia) e tinham HbA1c mais alto (13% vs. 10,4%).

Vários estudos também relataram que o diabetes preexistente, bem como o diabetes recém-diagnosticado com uma primeira medição de glicose na admissão hospitalar, estão ambos associados a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas em pacientes hospitalizados com COVID-19.

Em uma revisão sistemática de 3.711 pacientes COVID-19 de 8 estudos (492 pacientes com diabetes de início recente), a prevalência combinada de diabetes de início recente foi de 14,4% (IC de 95% 5,9–25,8%) de um efeito aleatório  meta-análise.

De forma preocupante, o risco de mortalidade parece ser maior em pessoas com diabetes de início recente do que em pacientes com COVID-19 com diabetes conhecido.

Um estudo italiano com 271 pessoas admitidas com COVID-19, 20,7% das quais tinham diabetes preexistente, descobriu que a hiperglicemia estava independentemente associada à mortalidade (taxa de risco [HR] 1,80; IC 95% 1,03– 3,15).

O estudo também mostrou que pessoas com diabetes e hiperglicemia apresentavam piores perfis inflamatórios.

Em um estudo de Wuhan, China, os pacientes com diabetes recém-diagnosticado eram mais propensos a serem admitidos na unidade de terapia intensiva, requerem ventilação mecânica invasiva, têm uma alta prevalência de síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão renal aguda ou choque, e têm as internações hospitalares mais longas.

O estudo também relatou dados que mostram que os níveis de glicose na admissão hospitalar em pessoas com diabetes recém-diagnosticada e naqueles com histórico de diabetes estavam ambos associados ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas.

Pacientes com diabetes recém-diagnosticado tiveram uma mortalidade mais alta do que pacientes COVID-19 com diabetes conhecido, hiperglicemia (glicose de jejum 5,6-6,9 mmol / L e / ou HbA1c 5,7-6,4%) ou glicose normal (HR 9,42, IC 95% 2,18-40,7).

Este é um dos poucos estudos em que a HbA1c foi medida na admissão para determinar se o diabetes recém-diagnosticado estava presente em pacientes assintomáticos antes da admissão ou se aqueles que a desenvolveram o fizeram após a admissão.

TIPO DE DIABETES

Atualmente não está claro se o diabetes de início recente associado ao COVID-19 é do tipo 1, tipo 2 ou um subtipo complexo de diabetes.  

Embora no DM1 a deficiência de insulina seja geralmente o resultado de um processo autoimune, na infecção por SARS-CoV-2 pode ser devido à destruição das células b.  

Infelizmente, os estudos de anticorpos de células de ilhotas em pessoas com diabetes de início recente foram limitados a alguns relatos de caso.

Vários estudos relataram um alto número de incidentes de CAD em pessoas com e sem COVID-19, sugerindo um efeito direto da SARS-CoV-2 nas células B pancreáticas.  

Um estudo de pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-1 mostrou que a imunocoloração para a proteína da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) era forte em ilhotas pancreáticas, mas fraca em tecidos exócrinos.

No entanto, um estudo recente da Índia comparou diabetes de início recente em pacientes hospitalizados antes de COVID-19 com diabetes de início durante COVID-19 e encontrou parâmetros glicêmicos piores em diabetes de início recente durante COVID-19 e diabetes, mas nenhuma diferença nos sintomas, fenótipo ou níveis de peptídeo C.

MECANISMOS POTENCIAIS PARA DIABETES NOVOS

Os mecanismos precisos por trás do desenvolvimento de novos diagnósticos em pessoas com COVID-19 não são conhecidos, mas é provável que uma série de etiologias complexas e inter-relacionadas sejam responsáveis, incluindo deficiências no descarte de glicose e secreção de insulina, hiperglicemia de estresse, pré-admissão  diabetes e diabetes induzida por esteróides (Fig. 1).

Um artigo recente relatou um aumento no número de crianças admitidas em unidade de terapia intensiva pediátrica com DM1 de início recente com CAD grave e um aumento menor na incidência de DM1 de início recente.

No geral, 7/20 (35%) das crianças diagnosticadas em 2020 foram testadas para SAR-CoV-2, sendo todas negativas.

Os autores sugeriram que o aumento na incidência e na gravidade se deveu à apresentação alterada durante a pandemia, e não aos efeitos diretos do COVID-19.

Os dados atuais também sugerem uma relação bidirecional entre T2D e COVID-19 (24), mas não se sabe se existe uma relação bidirecional entre hiperglicemia e COVID-19 (fig. 2).

As seções a seguir fornecem discussões mais detalhadas de alguns dos mecanismos propostos para diabetes de início recente associado ao COVID-19.

• Diabetes pré-diagnosticado não diagnosticado

Uma razão para o diabetes de início recente é que esses pacientes podem ter tido diabetes não detectado antes da admissão, potencialmente como consequência do ganho de peso recente devido a mudanças no estilo de vida e piora da hiperglicemia principalmente devido ao auto-isolamento, distanciamento social, redução da atividade física e dietas pobres como resultado de problemas de saúde mental.

Por exemplo, uma pesquisa recente de 155 países mostrou que 53% dos indivíduos reduziram seu acesso preventivo e de nível de serviço para doenças não transmissíveis parcial ou totalmente.

Essas mudanças no estilo de vida podem levar à resistência à insulina, o que desencadeia ainda mais as vias inflamatórias, levando ao aparecimento de diabetes.

• Hiperglicemia de estresse e novo início de diabetes após doença aguda

O fenômeno da hiperglicemia e diabetes de início recente após admissão ao hospital com doença aguda não é novo e foi observado anteriormente durante o surto de SARS-CoV-1, onde diabetes de início recente sem uso de glicocorticoide na admissão também foi associado com aumento da mortalidade.

A hiperglicemia de estresse é um sinal de deficiência relativa de insulina, que está associada ao aumento da lipólise e aumento dos ácidos graxos livres circulantes vistos em doenças agudas, como infarto do miocárdio ou infecções graves.

Na COVID-19, a hiperglicemia de estresse pode ser ainda mais grave devido à tempestade de citocinas.

Estudos têm demonstrado que pacientes com diabetes recém-diagnosticado apresentam níveis mais elevados de marcadores inflamatórios, como proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação e leucócitos.

A inflamação aguda observada na tempestade de citocinas pode piorar a resistência à insulina, com um estudo mostrando neutrófilos, dímeros-D e marcadores inflamatórios significativamente maiores naqueles com hiperglicemia do que naqueles com glicose normal.

Pessoas com obesidade também estão em risco de diabetes e desfechos graves relacionados ao COVID-19, com a adiposidade sendo um impulsionador do metabolismo da glicose prejudicado, respostas imunológicas e inflamação.

Estudos anteriores relataram hiperglicemia de estresse após várias condições agudas, incluindo infarto do miocárdio. No entanto, tem havido dificuldades na interpretação desses estudos devido às definições de variáveis ​​usadas para definir diabetes de início recente e hiperglicemia de estresse. Uma revisão sistemática de 15 estudos de pacientes admitidos com infarto do miocárdio sem diabetes com um nível de glicose na faixa de 6,1–8,2 mmol / L (110 a 148) foi associada a um risco 3,5 vezes (IC 95% 2,9–5,4) maior de morte do que aquele  para pacientes sem diabetes com menores concentrações de glicose.

Esta meta-análise também relatou que os valores de glicose na faixa de 8,0-10,0 mmol / L (144 a 180) na admissão foram associados a um risco aumentado de insuficiência cardíaca congestiva ou choque cardiogênico em pessoas sem diabetes e o risco de morte foi aumentado em 70% (risco relativo 1,7; IC 95% 1,2–2,4).

A hiperglicemia de estresse após o infarto do miocárdio também demonstrou estar associada a um risco aumentado de mortalidade intra-hospitalar em pacientes com e sem diabetes.

Outra revisão sistemática de 43 estudos, totalizando 536.476 pacientes, mostrou que a hiperglicemia de estresse estava associada ao aumento da mortalidade, admissão à unidade de terapia intensiva, tempo de internação hospitalar e ventilação mecânica.

Embora a hiperglicemia relacionada ao estresse em pacientes hospitalizados com doenças agudas ocorra em muitos ambientes, os dados relacionados ao diabetes de início recente devido ao SARS-CoV-2 parecem sugerir que a prevalência é desproporcional em comparação com os dados de populações admitidas com outras doenças agudas.

Vários estudos relataram hiperglicemia de estresse após doença aguda crítica;  entretanto, apenas alguns estudos acompanharam esses pacientes além da hospitalização para determinar se a hiperglicemia de estresse é transitória ou indicativa de início de diabetes.

Uma meta-análise de quatro estudos de coorte com 2.923 participantes incluiu 698 (23,9%) pessoas com hiperglicemia de estresse.

No acompanhamento mais de 3 meses após a alta hospitalar, 131 casos ou 18,8% das pessoas com hiperglicemia de estresse foram identificados com diabetes recém-diagnosticado, e a hiperglicemia de estresse foi associada a um aumento na incidência de diabetes (odds ratio [OR] 3,48; IC de 95% 2,02–5,98).

No entanto, três estudos definiram a hiperglicemia de estresse como glicose no sangue de >=7,8 mmol / L, (140 mg/dL) e um estudo de banco de dados a definiu como uma glicose de > 11,1 mmol / L. (200 mg/dL)

Além disso, o momento da medição da glicose não foi relatado em nenhum desses estudos.

• Infecções virais e diabetes de início recente

As infecções virais podem ter um efeito direto ou indireto no pâncreas.  

Estudos anteriores relataram inflamação aguda no pâncreas devido a outros vírus, como vírus da imunodeficiência humana, caxumba, sarampo, vírus do citomegalovírus, vírus do herpes simplex e vírus da hepatite.

Uma meta-análise de 24 estudos de caso-controle mostrou que a infecção por enterovírus foi significativamente associada à autoimunidade relacionada a DM1 (OR 3,7, IC de 95% 2,1–6,8) e DM1 clínico (OR 9,8, IC de 95% 5,5–17,4).

Outra meta-análise de 34 estudos mostrou que havia um risco significativamente aumentado de DM2 com infecção viral por hepatite C em comparação com indivíduos controle não infectados em ambos retrospectivos (OR 1,68, IC 95% 1,15-2,20) e prospectivos (OR 1,67, 95% CI 1,28-2,06) estudos.

O risco excessivo também foi observado em comparação com indivíduos controle infectados pelo vírus da hepatite B (OR 1,80, IC 95% 1,20-1,40).

Estudos com células de ilhotas humanas mostraram que os vírus cox-sackie B causam comprometimento funcional ou morte de células b.

A hiperglicemia aguda com infecção por coronavírus tem sido associada à ligação do coronavírus ao receptor ACE2 nas células das ilhotas pancreáticas.

Foi demonstrado que a expressão de ACE2 é maior no pâncreas do que nos pulmões e expressa tanto nas glândulas exócrinas quanto nas ilhotas do pâncreas, incluindo células b.

No entanto, a evidência para a expressão de ACE2 em células pancreáticas é conflitante, com estudos sugerindo a expressão de ACE2 em um subconjunto limitado de células b.

Dados de tecidos pancreáticos humanos identificaram a expressão de ACE2 no epitélio ductal pancreático e microvasculatura e concluíram que a infecção por SARS-CoV-2 de células endócrinas pancreáticas (incluindo células b) é improvável que seja um mecanismo central relacionado ao diabetes.

Alternativamente, as citocinas pró-inflamatórias e os reagentes de fase aguda devido ao COVID-19 podem causar diretamente inflamação e danos às células b pancreáticas.

Uma tempestade de citocinas em pessoas infectadas com SARS-CoV-2 é um estado patológico pró-trombótico altamente inflamatório que pode ter efeitos diretos e indiretos nas células B pancreáticas.

Um estudo de autópsia de três pacientes que morreram de COVID-19 na China relatou que elas tinham degeneração de ilhotas.

Um estudo de Wuhan com 121 pacientes com COVID-19 mostrou que mesmo os pacientes com COVID-19 leve tinham níveis aumentados de amilase e lipase (1,85%), embora pessoas com COVID-19 grave tivessem níveis muito mais altos (17%).

Alguns pacientes também apresentaram sintomas de pancreatite aguda.

Neste estudo, a tomografia computadorizada de pessoas com COVID-19 grave mostrou alterações no pâncreas que consistiam principalmente de aumento do pâncreas ou dilatação do ducto pancreático sem necrose aguda.

Um estudo recente de expressão de genes e proteínas em culturas de pâncreas humanas vivas e tecido pancreático post mortem de pacientes com COVID-19 observou que o SARS-CoV-2 pode infectar células pancreáticas e indicou que ilhotas endocrinas e células acinares e ductais exócrinas dentro do  o pâncreas permite a entrada do SAR-CoV-2.

Outro estudo relatou que o receptor SARS-CoV-2 e ACE2 e fatores de entrada relacionados são expressos nas células b pancreáticas, e em pacientes com COVID-19 eles infectam as células b, atenuam os níveis e secreção de insulina pancreática e induzem apoptose das células b.

• Hiperglicemia induzida por esteróides no hospital

A hiperglicemia induzida por esteróides é comum em pacientes hospitalizados. 

Estudos anteriores mostram que 53-70% dos indivíduos sem diabetes desenvolvem hiperglicemia induzida por esteróides.

Um estudo australiano com 80 pessoas hospitalizadas sem diabetes relatou que 70% dos indivíduos tiveram pelo menos uma medição de glicose no sangue de >=10 mmol / L (180 mg/dL). Uma meta-análise de 13 estudos mostrou que, no geral, 32,3% das pessoas desenvolveram hiperglicemia induzida por glicocorticóides e 18,6% desenvolveram diabetes.

O uso de esteróides, particularmente após a publicação do ensaio RECOVERY com o uso de dexametasona em pessoas admitidas no hospital com COVID-19, pode, portanto, também estar associado a um risco aumentado de desenvolver diabetes, o que, novamente, pode estar diretamente relacionado a anormalidades induzidas por esteróides com recuperação retardada ou embotada de dano celular.

GESTÃO DE PESSOAS COM DIABETES DE NOVO INÍCIO SEGUINDO COVID-19

Como os mecanismos precisos e a epidemiologia do diabetes de início recente relacionado ao COVID-19 não são conhecidos, é difícil orientar as vias de tratamento para esses pacientes.

No entanto, em vista do aumento da mortalidade em pessoas com diabetes de início recente e naquelas com glicose elevada na admissão, os protocolos do hospital devem incluir o manejo da hiperglicemia aguda.  

Também é imprescindível reconhecer o início do diabetes e controlar a CAD em pessoas internadas no hospital para melhorar os resultados.

Esses pacientes freqüentemente também requerem doses mais altas de insulina do que aqueles com doença aguda causada por outras condições ou CAD não-COVID-19.

Não se sabe se a admissão hospitalar para diabetes de início recente provavelmente permanecerá permanente, pois o acompanhamento de longo prazo desses pacientes é limitado.

Pessoas com hiperglicemia de estresse podem reverter para normoglicemia após a recuperação da doença aguda e, portanto, não podem ser classificadas como portadoras de diabetes ou necessitando de qualquer medicamento para baixar a glicose;  eles exigirão acompanhamento para determinar se o novo início de diabetes é de fato permanente.

Embora não haja dados sobre o acompanhamento de pessoas recém-diagnosticadas com diabetes relacionadas ao COVID-19, uma revisão sistemática de quatro estudos de coorte com acompanhamento de 3 meses relatou 18,8% com diabetes recém-diagnosticado naqueles que  foram diagnosticados com hiperglicemia intra-hospitalar.

No entanto, os estudos diferiram em suas definições de hiperglicemia de estresse, incluindo participantes e acompanhamento.

Em outro estudo prospectivo, 181 pacientes consecutivos admitidos com infecção miocárdica na Suécia com uma glicose de admissão de >=11,1 mmol / L (200 mg/dL) tiveram um teste de tolerância oral à glicose de 75 g 3 meses após a alta.

No geral, 35% e 40% dos pacientes, respectivamente, tinham tolerância à glicose diminuída na alta e 3 meses após a alta, e 31% e 25%, respectivamente, tinham novo início de diabetes.

Uma recente série de casos da Índia relatou que três indivíduos que tinham COVID-19 e desenvolveram diabetes de início agudo e CAD responderam inicialmente ao tratamento com fluido intravenoso e insulina.

Eles foram então transferidos para múltiplas doses de insulina subcutânea e, no acompanhamento de 4-6 semanas, todos tiveram a insulina interrompida e foram iniciados com agentes redutores de glicose orais.

Dois pacientes tiveram o anticorpo GAD medido e ambos foram negativos.

Embora o diabetes de início agudo recente com CAD em adultos normalmente indique DM1, esses dados de caso sugerem que esses pacientes tiveram uma insulinopenia transitória.

O diabetes persistente em pacientes com COVID-19 também pode estar relacionado a "COVID longo", também conhecido como síndrome pós-COVID-19 ou sequela pós-aguda de COVID-19 (PASC), definida como persistência dos sintomas além de 3 meses após a infecção.

Frequentemente afeta múltiplos sistemas de órgãos e estima-se que afete 10% dos pacientes com COVID-19.

O COVID longo é complexo devido a vários sintomas e fisiopatologia, mas pode ser devido a respostas imunológicas e inflamatórias observadas em muitas infecções virais agudas graves.

Os riscos de complicações cardiorrenais são altos em pessoas admitidas com COVID-19, e uma metanálise de 44 estudos mostrou que a prevalência de complicações cardiorrenais é alta em pessoas com COVID longo, com lesão cardíaca aguda ocorrendo em 15%,  tromboembolismo venoso em 15% e lesão renal aguda em 6%.

Como os fatores de risco para resultados ruins em pessoas com COVID-19 incluem obesidade, hiperglicemia e doenças cardiovasculares e renais, agentes redutores de glicose que melhoram a função metabólica sem ganho de peso seriam preferíveis para o manejo de longo prazo de pessoas após infecção aguda por COVID-19 e sintomas sustentados (ou seja, COVID longo).

As novas opções terapêuticas incluem inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2i) e agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RAs), particularmente porque estudos de resultados cardiovasculares em pessoas com DM2 confirmaram benefícios sobre o peso, controle glicêmico e  eventos cardiovasculares, incluindo morte cardiovascular e resultados renais.

SGLT2i também demonstrou reduzir a hospitalização por insuficiência cardíaca e pode reduzir o risco de morte por causas não cardiovasculares.

No entanto, faltam dados para essas terapias no manejo de pacientes com COVID longo.

O estudo DARE-19 que investigou a segurança da dapagliflozina em pessoas internadas no hospital com COVID-19 foi relatado recentemente.

O estudo mostrou que os desfechos primários não foram alcançados, ou seja, aqueles para dapagliflozina, não preveniu disfunção orgânica (pulmonar, cardíaca ou renal) ou morte e não melhorou a recuperação clínica dentro de 30 dias após o início da medicação.

No entanto, a CAD foi repetida em dois pacientes com DM2 dos 625 pacientes no braço da dapagliflozina, com os eventos sendo não graves e resolvidos após a descontinuação da medicação do estudo.

Outros estudos terapêuticos estão em andamento com inibidores da dipeptidil peptidase 4, pioglitazona e o GLP-1RA semaglutida.

O acompanhamento de longo prazo de pacientes com COVID-19 e hiperglicemia será, portanto, necessário para determinar se eles ainda precisam de agentes redutores de glicose.

Um estudo recente da China relatou novo início de diabetes em 3,3% de 1.733 pessoas, 6 meses após a alta do hospital com COVID-19.

Outro estudo na Inglaterra com 47.780 pessoas que receberam alta hospitalar após admissão por COVID-19 mostrou 4,9% desenvolveram diabetes em um seguimento médio de 140 dias.

Outro estudo usando um banco de dados nacional de saúde do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA relatou uma carga maior de diabetes de início recente 6 meses após COVID-19.

No entanto, nenhum desses estudos relatou quaisquer detalhes adicionais sobre o diabetes de início recente, incluindo o tipo de diabetes.  

Hiperglicemia relacionada a COVID-19 e diabetes de início recente são descobertas novas e de grande interesse em todo o mundo.

No entanto, resta saber se a hiperglicemia associada ao COVID-19 está de fato associada a uma prevalência mais alta de diabetes de início recente após doença aguda e crônica.

O diagnóstico de diabetes deverá ser baseado em glicemia de jejum, teste oral de tolerância à glicose 2 horas pós-teste ou HbA1c, conforme recomendado pelas diretrizes internacionais.

Estudos anteriores demonstraram que o início do diabetes está associado ao nível de hiperglicemia intra-hospitalar.  

Uma revisão sistemática de 18 estudos (111.078 pacientes) admitidos com doença aguda ou crônica relatou novo início de diabetes em 4% (IC 95% 2-7%), 12% (IC 95% 9-15%) e 28% (IC 95% 18–39%) dos pacientes com normoglicemia hospitalar, hiperglicemia leve e hiperglicemia grave, respectivamente.

Os estudos da meta-análise tiveram um seguimento médio de 3-60 meses, sem efeito significativo na incidência de diabetes.

Também será importante continuar a vigilância de longo prazo de pessoas com diabetes de início recente para garantir que seus fatores de risco sejam gerenciados e que alcancem um bom controle glicêmico, já que muitos também podem ter outros sintomas de COVID longo.

A hiperglicemia de estresse decorrente de doença crítica aguda também pode identificar pacientes que já apresentam alto risco de diabetes e, portanto, o diagnóstico precoce, as intervenções e o acompanhamento de longo prazo das complicações são essenciais para esses pacientes.

Resta saber se o rastreamento de todos após um diagnóstico de COVID-19 para diabetes e pré-diabetes identificaria um número significativo de pessoas ou se é custo-efetivo.

No entanto, pode haver um caso para isso, já que muitas diretrizes internacionais recomendam a triagem de populações de alto risco para diabetes e pré-diabetes e, se identificado, gerenciar pessoas com diabetes de acordo com as diretrizes internacionais ou intervenção no estilo de vida de pessoas com pré-diabetes.  

Em vista dos danos cardiovasculares e renais associados após o COVID-19, esses pacientes devem ter monitoramento regular dos fatores de risco cardiovascular e renal com vistas a um controle rígido dos fatores de risco.

Esses pacientes também podem se beneficiar de exames regulares para complicações microvasculares e macrovasculares.

RECOMENDAÇÕES DE PESQUISA FUTURA

O diabetes de início recente em relação ao COVID-19 é um fenômeno novo e oferece uma oportunidade de observar esses pacientes a longo prazo e realizar pesquisas que incluem abordagens epidemiológicas e intervencionistas.

Um grupo internacional de pesquisadores já estabeleceu um registro global de pacientes com diabetes relacionado ao COVID-19 de início recente, denominado Projeto CoviDIAB, e apresentará os resultados no futuro.

No entanto, outros programas internacionais de pesquisa colaborativa são urgentemente necessários para compreender a epidemiologia de doenças naturais do COVID-19.

As recomendações para estudos futuros devem incluir o seguinte:

• Estudos de coorte prospectivos multicêntricos acompanhando esses pacientes por vários anos para avaliar a trajetória de diabetes de início recente com COVID-19 e quantificar se os riscos de hiperglicemia relacionada à internação e diabetes de início de recente com COVID-19 são diferentes dos habituais  - início da diabetes.

• Investigação da fisiopatologia por meio de estudos transversais e prospectivos para avaliar a função das células B e a resistência à insulina em pessoas com COVID-19 relacionadas a diabetes de início recente.

 • Estudos experimentais de efeitos diretos de SARS-CoV-2 em células B pancreáticas e outros tipos de células de ilhotas.

• Avaliação dos marcadores inflamatórios para obter um entendimento completo do diabetes relacionado ao COVID-19 de início recente.

• Desenvolvimento e validação de métodos de rastreamento de diabetes em pessoas que desenvolveram hiperglicemia relacionada ao COVID-19.

• Modelagem de custo-efetividade da triagem direcionada de pessoas que seguem COVID-19.

• Avaliação de planos de gestão e modelos de atenção que possam ser adequados a este fenômeno.

• Determinação da prevalência e impacto do COVID longo em pessoas com diabetes de início recente.

• Comparações de resultados de longo prazo de pessoas com diabetes de início recente relacionado a COVID-19 com diabetes de início recente devido a outras doenças agudas (como outras infecções e infarto do miocárdio).

• Compreensão dos benefícios e da relação custo-eficácia do uso de diferentes opções terapêuticas, incluindo novas terapias como SGLT2i e GLP-1RAs.

CONCLUSÕES

Estudos publicados recentemente sugerem que COVID-19 está associado a diabetes de início recente; portanto, há potencial para identificar e gerenciar essas pessoas precocemente, com o objetivo de melhorar os resultados em longo prazo.

Se as concentrações elevadas de glicose (em uma faixa de não diabetes) ou diabetes de início recente é devido a respostas imunomediadas e inflamatórias, a efeito direto de SARS-CoV-2 nas células b, ou uma combinação complexa de mecanismos, não é conhecido.

A maioria dos estudos avaliou principalmente pacientes que foram hospitalizados com COVID-19 e não há dados ou há dados limitados sobre pacientes com doenças mais leves tratados na comunidade.

Também não há dados sobre os resultados de longo prazo de pessoas com diabetes e COVID-19 e seu risco de COVID longo.

O diabetes de início recente com infecção por SARS-CoV-2 também parece ser uma síndrome complexa associada a uma série de mecanismos fisiopatológicos e, uma vez que ainda estamos no meio de uma pandemia global de COVID-19, é provável que aumente ainda mais o número de pessoas em todo o mundo com novo início de diabetes.

Esforços internacionais precisam ser estabelecidos para estudar o diabetes de início recente associado a COVID-19 com acompanhamento de um grande número de pacientes.

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