Doutor, tudo que como passo mal !

Essa é uma frase que desde quando comecei consultório em 2010, ouço frequentemente. Por ser portador de múltiplas intolerâncias alimentares, sempre acreditei nesse tipo de queixa dos pacientes. Ao contrário da maioria dos médicos que negligenciam e invalidam a fala quando o assunto é intolerância alimentar.

Entretanto, sempre que ouço essa frase respondo: Reação a tudo é impossível. 

Mas afinal, quais intolerâncias alimentares existem? Como diagnosticá-las? Por que surgem? Quais os tratamentos disponíveis e com boa evidência científica? 

A razão desse post em conjunto com meus 2 nutricionistas e uma amiga Nutróloga e Gastro é devido a ignorância de alguns colegas sobre o tema. E não falo ignorância em tom pejorativo, mas sim, ignorância fruto do tema não ser esmiuçado na literatura medica, difundido e o pior: poucos Nutrólogos querem realmente atender esses pacientes. São pacientes que demandam tempo. 

Investigar intolerância alimentar muitas vezes demandará:

• Tempo e escuta ativa: quando o paciente relata múltiplas intolerâncias o diagnóstico não se fecha apenas com 2 ou 3 consultas. As vezes vai 1 a 2 anos para detectarmos os alimentos realmente problemáticos. 
• Uma série de exames que na maioria das vezes os planos não cobrem: teste de hidrogênio expirado para vários carboidratos (lactose, frutose, xilose, sacarose), teste de atividade da Diaminooxidase (DAO), Pesquisa de Supercrescimento bacteriano através do Hidrogênio expirado (pode cursar com intolerância à frutose ou aos demais fodmaps)
• Trabalho duplo detetive, no qual eu e meus nutricionistas excluímos alguns alimentos (por tempo determinado) e depois reexpomos de forma programada (1 grupo por semana), como prova terapêutica.
• Muita autopercepção do paciente (isso é treinável) e disciplina para colaborar com a investigação diagnóstica, tratamento, prevenção de recaídas (sim, principalmente no Supercrescimento, 60 a 70% dos pacientes podem ter recidiva do quadro no primeiro ano).

As intolerâncias alimentares mais estudadas até o momento são aos carboidratos, principalmente alguns problemáticos. Para entendermos a terminologia, precisamos entender quais são os Carboidratos e como se classificam:

Em verde estão os que podem ser problemáticos nas intolerâncias.

Classificamos em: 

1. Mono, Di, Oligo e Polissacarídeos. Todos eles podem ser problemáticos (gerar sintoma), mas em especial os monossacarídeos Frutose, Polióis. Os dissacarídeos: Lactose, Sacarose (raro, mas já tivemos casos), Polióis. Os oligossacarídeos: Rafinose, Estaquiose, Fructanos, Galactanos. 
2. Para serem absorvidos, alguns desses carboidratos precisam de receptores aos quais se ligam, como no caso da frutose, ou através de enzimas que catalisam a quebra, como por exemplo a Lactase quebrando a lactose e a desdobrando em 2 monossacarídeos.

1) Intolerância à Lactose

Mas afinal, o que é a lactose? Onde está presente? Quais sintomas gerados em quem não a tolera? Por que deixamos de tolerar?

Bem, o leite contém proteínas de alto valor biológico e gorduras, sendo fonte de vários micronutrientes como cálcio (rico), potássio, selênio e vitaminas dos complexos B e baixa concentração de vitamina D. 

Na sua composição ele possui carboidratos e o principal dele é a lactose (junção de 2 monossacarídeos: glicose + galactose) , mas também há outros importantes oligossacarídeos que propiciam o desenvolvimento de BACTÉRIAS PROBIÓTICAS, em particular BIFIDOBACTERIAS, promovendo proteção do trato gastrointestinal de crianças contra infecções virais e bacterianas. 

O leite humano tem alto teor de açucares, contendo cerca de 70g de lactose por litro (7%) o que contribui em torno de 40% do seu valor calórico. 

Os benefícios da lactose em especial para crianças são: 

1) Excelente fonte de energia: carboidrato é energia

2) Possivelmente contribui, em lactentes, para a síntese de macromoléculas glicosiladas complexas por meio do fornecimento de glicose e galactose

3) Não produz efeito de recompensa após seu consumo

4) Menor efeito cariogênico quando comparado a outras opções lácteas

5) Efeitos de modelagem na microbiota intestinal, provavelmente promovendo uma microbiota mais SACAROLÍTICA do que PROTEOLÍTICA. Ou seja, lácteos ajudam a termos uma microbiota mais saudável, com maior variabilidade de tipos de bactérias (cepas).

A intolerância alimentar à lactose é a principal manifestação adversa ao leite não relacionada a mecanismos imunológicos.  A outra é a Alergia à proteína do leite de vaca. Porém, mais recentemente a ciência vem mostrando que algumas pessoas podem ser hipersensibilidade a algumas proteínas do Leite. Como no caso o leite A1A1. Esses pacientes não apresentam intolerância à lactose, mas sim relação à proteína sintetizada pela vaca, tenho os sintomas digestivos melhorados quando trocam o leite A1A1 pelo A2A2.

A lactase é produzida ao longo de todo intestino delgado, mas a maior parte é no jejuno. Logo, doenças que acometem o jejuno, ressecções cirúrgicas, podem cursar com intolerância à lactose. Pouco se produz no duodeno e quase nada no íleo. 

A diminuição ou ausência da enzima que hidrolisa (quebra) a lactose, a LACTASE FLORIZINA HIDROLASE (ou apenas lactase) pode ser classificada como:

• Da prematuridade: Pois a lactase é mais formada no terceiro trimestre, ou seja, se o neném é prematuro, pode não tolerar tão bem ainda a lactose presente no leite materno.
• Primária:

1) Deficiência congênita da lactase ou ALACTASIA CONGÊNITA: Essa deficiência é uma herança genética que acomete recém-nascidos, nos primeiros dias de vida após a ingestão da lactose. É considerada uma patologia rara, porém, extremamente grave e, se não for identificada no início, pode levar a óbito. É uma doença autossômica recessiva e, assim como a hipolactasia primária, também se caracteriza por uma mutação no gene da lactase que codifica a enzima lactase. Porém, nessa deficiência, ocorre a ausência total ou parcial – e não a diminuição na expressão enzimática, como na intolerância primária. São descritos dois tipos clínicos: a alactasia congênita e a intolerância congênita. A alactasia congênita se manifesta com diarreia ácida, desidratação e acidose metabólica desde os primeiros dias de vida, após a ingestão da lactose, seja ela materna ou não. Já a intolerância congênita à lactose apresenta quadro clínico semelhante ao da alactasia, porém acompanhada de lactosúria, aminoacidúria e acidose renal, com vômito predominante. 

2) Intolerância ontogenética à lactose ou hipolactasia primária adulta ou deficiência ontogenética de lactose: É a forma mais comum na população. Ela se caracteriza por um declínio fisiológico total ou parcial (até 90%) da produção da enzima lactase nas células intestinais. Esse fenômeno é resultado de uma condição autossômica recessiva. Essa atividade enzimática está presente na vida de todos os mamíferos e diminui gradativamente na época do desmame, desaparecendo até a idade adulta, pois é um processo natural do organismo. Porém, entre os seres humanos, conforme o genótipo do indivíduo, a atividade enzimática passa por uma mutação e se mantém durante a maior parte da vida adulta. Sendo assim, caucasianos tendem a ter esse gene que mantém a produção durante boa parte da vida. Algumas populações apresentam essa intolerância mais precocemente. 

3) Secundária: Se define pela existência de uma situação fisiopatológica que curse com lesão na borda em escova da mucosa intestinal (produtora de lactase) e/ou que acelerem consideravelmente o tempo de ritmo intestinal. Quando ocorre lesão tecidual, as células epiteliais do intestino são substituídas por células imaturas, deficientes na produção de lactase. 

Existem diversos fatores que ocasionam tais lesões gastrointestinais. 

Alguns se destacam e são mais frequentes, como:

• Quimioterapia
• Radioterapia
• Gastroenterites
• Ressecção intestinal
• Desnutrição grave, dentre outros. 

Na etiologia, também se incluem:

• Infecções virais agudas (ex: rotavírus, covid, dengue)
• Parasitoses (ex: giardíase, criptosporíase)
• Infecção crônica pelo HIV
• Doença de Crohn
• Supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO)
• Supercrescimento fúngico
• Doença celíaca, dentre outras. 

Uso de algumas drogas como: 

• Tetraciclina, 
• Polimixina
• Colchicina
• Corticoides
• Antiinflamatórios

Todas essas etiologias ocasionam lesão na mucosa do intestino delgado. O diferencial da hipolactasia secundária é que pode ser reversível; assim que o paciente inicia o tratamento da doença de base, a lesão da mucosa é recuperada e ele volta a tolerar o consumo de lácteos.

Mas o que faz a lactose gerar esses sintomas?

A lactose, não sendo quebrada, por deficiência de lactase, seja por etiologia primária ou secundária, não é absorvida no intestino delgado e se acumula no lúmen (luz) intestinal, o que induz a passagem de água e eletrólitos (ela puxa). 

Os açúcares não absorvidos ( e isso vai ocorrer nas outras intolerâncias a carboidratos) e o acúmulo de fluídos e eletrólitos no lúmen intestinal acarretam o aumento do peristaltismo e a passagem desses produtos para o intestino grosso. As bactérias colônicas anaeróbias fermentam os carboidratos produzindo ácidos graxos de cadeia curta + gases (CO2 e metano), que, ultrapassando a capacidade colônica de resgate, determinam o aumento da carga osmótica e diminuição do PH intraluminal. Por isso o pH fica ácido quando pedimos o coprológico funcional. pH menor que 6.

Todos esses fatores determinam diarreia (amolecimento de fezes ou fezes liquefeitas) com grande quantidade de líquido e alta carga osmótica, com evacuações explosivas e fezes ácidas. Parte dos gases são absorvidos e eliminados pelos pulmões.  Há relato na literatura que esses gases podem alcançar a corrente sanguinea e gerar prurido cutâneo. Há também relatos que metabólitos gerados dessa fermentação, podem ser gatilho para cefaléia/enxaqueca, brain fog. 

 

Quadro clínico dependerá de alguns fatores:

- Osmolaridade de conteúdo de gordura dos alimentos 

- Velocidade do esvaziamento do estômago

- Sensibilidade intestinal

- Velocidade do trânsito intestinal

- Resposta colônica à sobrecarga de lactose

A percepção dos sintomas pode não estar relacionada ao grau de má absorção de lactose. O quadro clássico é composto por:

- Diarreia com fezes aquosas e explosivas/ Flatulência 

- Dor abdominal tipo cólica/ meteorismo

- Distensão abdominal com hipertimpanismo (quando fazemos a percussão do abdome, percebemos um som, como se fosse um tambor, ou seja, indicando presença de gases ali).

- Vômitos

- Estomatite aftosa

- Dermatite perianal (pela acidez das fezes em contato com a pele)

- Constipação (relaciona-se com o metano gerado), não é incomum a intolerância à lactose cursar com constipação ao invés de diarréia, principalmente quando há associação com SIBO por flora metanogênica. 

- Sintomas extraintestinais: Cefaleia, vertigem, prurido cutâneo, comprometimento da memória e letargia. 

Diagnóstico

1) A exclusão da lactose por 2-4 semanas, tempo requerido para indução da redução dos sintomas e consequentemente sua resolução, e a reintrodução gradual na dieta de produtos lácteos com teores reduzidos de lactose até o limite individual de tolerância tem sido útil – não precisaria de teste diagnóstico. 

2) Teste do H2 no ar expirado: Exame mais bem aceito por ser de fácil execução, não invasivo, sensível e específico. Infelizmente alguns planos de saúde não cobrem. Nós realizamos o exame. Trata-se de um teste baseado na produção de H2 durante a fermentação bacteriana da lactose no intestino grosso. Esse gás pode se difundir através da barreira intestinal e, após entrar na circulação sanguínea, é exalado e detectamos na respiração. O teste mede a concentração de H2 antes e após (amostras sequenciais) a ingestão de 1-2g de lactose/kg de peso (máximo 25g). 

O exame é considerado positivo quando há um aumento de 20PPM na concentração de H2 em relação ao basal.

É importante deixar o paciente ciente que uso de probióticos, uma dieta rica em fibra, supercrescimento bacteriano do intestino delgado e alterações de parâmetros respiratórios podem produzir resultados falso-positivos no teste de tolerância à lactose pelo H2 expirado. 

Já os exames falso-negativos são associados a colonização intestinal por bactérias metanogênicas. 

3) A pesquisa de substâncias redutoras nas fezes (0,5%) pode ser solicitada. Sendo positiva se > 0,5%. Pode ser usado quando desconfio de intolerância secundária. Ex: Pós GECA. Limitação: precisa ser fezes frescas. 

4) Dosagem do pH fecal ácido: < 6

5) Teste de tolerância oral a lactose: A técnica mais difundida é por curva glicêmica. Dosa-se a glicemia em jejum e após 30, 60 e 120 minutos de ingestão de 25-50g de lactose. Se o paciente absorver bem a lactose, a glicemia deve se elevar em 20mg/dL ou mais em relação seu nível basal. 

Devido a sobrecarga de lactose ingerida, o TTL ganha mais importância com a observação da ocorrência de sintomas durante e após o exame. Mas os 50g de lactose equivalem a 1 Litro de leite. Quem não apresenta sintomas ao ingerir de uma vez 1 Litro de leite? Sendo assim, é um exame cada vez mais em desuso, primeiro pela quantidade falsos positivos, sendo pelo desconforto que gera nos pacientes.

Falsos positivos: Podem acontecer devido à resposta fisiológica da insulina à glicose, o que o torna não suficientemente específico. 

6) Testes genéticos: Pode-se utilizar o PCR em tempo real ou convencional. Avalia polimorfismo genético. LCT-13910T, LCT-22018 para má absorção e não intolerância. Alta sensibilidade e especificidade.

 

7) Biópsia intestinal com Quick lactase test: Mede a atividade da enzima lactase, sensibilidade 100% e especificidade 90-95% em relação ao teste genético. É um exame invasivo que avalia um fragmento de mucosa colhido através de endoscopia, podendo apresentar falso-negativo devido ao fato de a distribuição da enzima no epitélio intestinal não ser homogênea. 

Tratamento da intolerância à lactose

Exclusão da lactose da dieta (geralmente parcial) + terapia nutricional, podendo ser usadas fórmulas ou leites e derivados sem o açúcar específico. Além da reposição dos nutrientes que podem ficar deficientes na dieta. A utilização de probióticos permanece incerta na literatura. 

No Brasil, resolução da Anvisa, decorrente da Lei nº 13305/2016, torna obrigatória a informação da presença de lactose nos rótulos dos alimentos, sendo identificados como “isentos de lactose” ou zero lactose aqueles com até 0,1% de lactose, ou seja, 100mg de lactose por 100g/100ml do produto, limite considerado seguro para consumo por intolerantes. 

Baixo teor de lactose: 0,1-1% de lactose

Contém lactose: Acima de 1%.

No caso da deficiência congênita de lactase: Suspensão permanente de lactose. O leite materno deve ser suspenso, assim como de outros mamíferos. ALTERNATIVAS: Leite de vaca sem lactose ou a base de proteína isolada de soja, arroz e outros cereais (idealmente acima dos 6 meses de vida). Existe a possibilidade de adaptação intestinal após o primeiro ano de vida, com a introdução de pequenas quantidades após o primeiro ano de vida. 

Já na Deficiência ontogenética de lactase (hipolactasia tipo adulto): A literatura mais recente não recomenda a retirada total da lactose, mas sim uma redução da quantidade de lactose da dieta. Até retiramos por tempo determinado com finalidade de reduzir os sintomas, mas depois reintroduzimos. A maioria dos estudos mostram que grande parte da população, tolera cerca de 200ml de leite, ou seja de 12g de lactose. Ou seja, essa quantidade não gerará sintomas. 

2) Intolerância à Frutose

3) Intolerância à Histamina

A histamina é uma amina biogênica heterocíclica presente em diversos alimentos ou produzida por atividade da microbiota intestinal. A intolerância à histamina ocorre especialmente pela deficiência de diamina oxidase (DAO), enzima chave para a degradação de histamina no epitélio intestinal. Até o momento, sabe-se que a deficiência de DAO pode estar relacionada a fatores genéticos, farmacológicos ou patológicos (desordens inflamatórias, degenerativas e intestinais). Uma hipótese recente sugere que alterações na diversidade da microbiota intestinal podem contribuir para o desenvolvimento de intolerância à histamina.

Fontes de Histamina:

Vegetais: espinafre, tomate (e molho de tomate ou ketchup), berinjela

Leguminosas: lentilhas, grão-de-bico, feijões, soja

Oleaginosas e sementes: castanha de caju, nozes, amendoim, avelã, amêndoas, pinhão, semente de girassol, gergelim

Leite e derivados: queijos curados e semi- curados, ralados, azuis, processados, mofados, kefir de leite e Iogurte

Frutas: morango, ameixa, banana, figo, kiwi, melancia, goiaba, manga, mamão, abacate, framboesa

Frutas cítricas: Laranjas, limões, tangerina

Frutas secas

Doces e adoçantes: Cacau

Adoçantes artificiais: Sucralose

Alcaçuz e Extrato de malte

Temperos e especiarias:

Temperos artificiais, cominho, curry, mostarda, ketchup, maionese, páprica picante, pimentas, picles, conservas, alcaparras, vinagre de vinho tinto e branco, vinagre balsâmico, gengibre em conserva, canela

Farinhas e grãos: gérmen de trigo, trigo sarraceno, malte, centeio, cevada

Fermentados: chucrute, molho de soja (Shoyu), kefir, kombuchá, iogurte, leite fermentado

Carnes: carnes processadas, linguiça, salsicha, salame, presunto, mortadela, bacon, carne de porco, cavala, atum, anchova, peixes enlatados, bacalhau, frutos do mar, clara de ovo crua, carne seca (charque ou paçoca), vísceras, carnes e peixes defumados

Bebidas: leite de soja, leite de arroz, café, suco de laranja, todas as bebidas alcóolicas: cerveja, vinho, gin, vodca, bebidas energéticas, chá preto, chá verde e chá mate

Outros: alga e derivados de alga, cogumelos, levedura nutricional, azeitonas, picles, vinagre, azeite Balsâmico, azeite trufado, alimentos em conserva, enlatados, aditivos alimentares

4) Intolerância a Fructanos (Inulina e FOS)

São polímeros de carboidratos que incluem cadeias curtas de unidades de frutose com glicose. São representados principalmente pela:

• Inulina, uma fibra prebiótica solúvel. 

Fontes de fructanos: 

Cereais: trigo, centeio e cevada

Leguminosas: grão-de-bico, lentilha e feijão

Frutas: melancia, melão, manga, maçã, pêra, caju, fico e caqui

Vegetais: cebola, alho, beterraba, chicória, psyllium, alcachofra, aspargo, couve-de-bruxelas, repolho, erva-doce, quiabo

5) Intolerância a Galactanos ou Galactooligossacarídeos (GOS) que se subdividem em:

• Rafinose: um trissacarídeo que pode ser hidrolisado em sacarose e galactose pela enzima α-galactosidase
• Estaquiose: um tetrassacarídeo que pode ser hidrolisado em frutose, galactose e glicose pela enzima α-galactosidase
• Verbascose: um pentassacarídeo que pode ser hidrolisado em frutose, galactose e glicose pela enzima α-galactosidase

Fontes de Galactanos:

Oleaginosas: amêndoas,amendoim, avelã, pistache, nozes e pinhão

Cereais: arroz, aveia, centeio, cevada, granola, milho, trigo

Legumes: ervilha, feijão, grão de bico, lentilha, soja

Frutas: banana, kiwi, laranja, uva

Vegetais: abóbora, abobrinha, alfachofra, alface, alho-poró, aspargo, cebola, cenoura, chicória, couve, couve-flor, espinafre, pimentão, pepino, salsinha, repolho

6) Intolerância aos Polióis:

• Xilitol
• Maltitol
• Sorbitol
• Manitol

7) Intolerância à Sacarose

8) Intolerância à Xilose

9) Intolerância à Salicilatos

10) Intolerância à Cafeína

11) Intolerância a aditivos alimentares: tartrazina, benzoatos, sulfitos

Nas intolerância alimentares ocorrem reações adversas a determinados alimentos ou componentes ali presentes. Diferente das alergias, geralmente não possuem envolvimento do sistema imunológico. Sendo causadas geralmente por 2 motivos:

1. O corpo não consegue quebrar aquela substância (ex. Intolerância a lactose por déficit de lactase)
2. Ou o corpo não tem transportador para aquela substância, levando a uma não absorção da substância (ex. Intolerância à frutose).

Em ambas as situações a substância fica presente na luz intestinal e gera sintomas locais ou extra-intestinais. Resumindo, a intolerância ocorre pela incapacidade do corpo digerir, absorver ou metabolizar determinados alimentos. 

Pode ser ocasionada por:

• Nutrientes
• Substâncias tóxicas, 
• Fármacos
• Contaminantes químicos
• Bactérias
• Fungos
• Decorrente de deficiência enzimática 

12) Sensibilidade não celíaca ao glúten

13) Doença celíaca

Quais sintomas o paciente pode apresentar?

Intestinais:

• Dor abdominal
• Inchaço e distensão abdominal
• Gases
• Sensação de indigestão
• Empachamento
• Eructação (arrotos)
• Náuseas
• Vômitos
• Constipação (intestino preso)
• Diarreia
• Prurido (coceira) oral, faríngeo e anorretal

Extra-intestinais:

• Dor de cabeça e enxaqueca
• Prurido no corpo
• Coriza
• Obstrução nasal intermitente
• Aumento da produção de muco
• Tosse
• Pirose (queimação)
• Refluxo
• Aumento da temperatura corporal
• Rubor facial
• Lacrimejamento
• Piora da apnéia
• Brain Fog (névoa mental)
• Fadiga
• Aumento da atividade mastocitária (Síndrome de ativação mastocitária)
• Diminuição da acuidade visual
• Vertigem
• Zumbido

Mas e aí, como investigar? Como tratar?

Apenas após uma boa anamnese, feita por quem realmente entende do assunto é que se consegue engatinhar na investigação. Muitas vezes, listamos os possíveis alimentos problemáticos e solicitamos alguns exames. Solicitamos que o paciente preencha um recordatório alimentar elaborado justamente para essa função: detecção de exposição ao alimento e sintoma ocasionado ao longo do dia. Nexo: alimento-sintoma/sinal. 

As vezes o paciente relata que não tinha sintomas e após algum episódio de gastroenterite ou infecção viral (ex. Covid) começou a não tolerar vários alimentares. Outras vezes o paciente relata que desde a infância tem sintomas. Não raramente o paciente refere que os sintomas iniciaram após algum ciclo de antibiótico, uso de antiinflamatórios/corticóides ou até mesmo de inibidores de bomba de prótons (prazóis). Ou seja, a anamnese é a parte mais importante, até mesmo mais que os exames, já que eles são complementares, para confirmar apenas aquilo que suspeitamos e foi relatado na anamnese. O exame físico também pode dar algumas pistas, como o exame do abdome e língua. 

Outra situação muito frequente na nossa prática clínica, é quando o paciente apresenta várias reações a múltiplos alimentos, combinado com um quadro de distensão abdominal, gases, fezes com odor pútrido, diarréia ou constipação. Isso pode sugerir um supercrescimento bacteriano ou supercrescimento fúngico, sendo necessário realizar o exame de Hidrogênio expirado com lactulose. Quando essa condição é tratada, muitas vezes o paciente consegue voltar a se alimentar e não ter sintomas. Comumente relatam melhora significativa logo nos primeiros dias de tratamento.

Na nossa prática as mais comuns são:

• Intolerância à lactose
• Supercrescimento bacteriano do intestino delgado levando ao surgimento de intolerância aos FODMAPS
• Intolerância à rafinose e estaquiose
• Intolerância à frutose
• Intolerância aos fructanos
• Intolerância aos galactanos

E como conduzir esses casos?

Dependerá da intolerância diagnosticada. Mas temos que sempre ter em mente o porquê daquilo ter surgido. Ou seja, buscar a etiologia daquela intolerância. 

Infelizmente, muitas vezes não conseguimos identificar a causa, mas conseguimos comprovar o nexo entre a ingestão do alimento e o surgimento de sinais e sintomas. Uma vez comprovada essa relação, retiramos por 1 tempo o alimento da dieta e depois reintroduzimos de forma programada e supervisionada. 

A remoção do agente causador dos sintomas é parte crucial do tratamento, mas devemos lembrar que mesmo com a retirada de alguns alimentos, o paciente pode continuar tendo sintomas. Sendo assim, os sintomas devem ser tratados. Dentre as opções terapêuticas para alívio de sintomas temos:

• Fármacos antiespasmódicos, antibióticos, antiflatulentos, analgésicos
• Probióticos com cepas específicas para determinada intolerância. Aqui vale um adendo, é muito comum os pacientes estarem usando probioticos e os sintomas agravarem. Sendo assim, retiramos os probióticos logo na primeira consulta. Isso ocorre comumente na SIBO. 
• Ou Fitoquímicos: apesar de as evidências serem fracas. Sendo assim, na nossa prática raramente prescrevemos fitoterápicos para esses casos, preferimos incorporar alguns alimentos à dieta do paciente. óleo de orégano, dente de leão, carqueja, berberina são fitoterápicos com literatura controversa. Assim como óleos essenciais. 

É muito comum recebermos pacientes que estão utilizando por conta própria glutamina, probióticos, prebióticos, enzimas digestivas. Sempre desencorajamos as pessoas a tratarem às cegas, sem sequer saber o motivo dos sintomas. Isso pode mascarar doenças mais graves, como doença celíaca, intolerância histaminérgica, ativação mastocitária, doença inflamatória intestinal, pancreatite crônica.

Sendo assim, apresentou sintomas, procure um médico especialista em intolerâncias alimentares. Nutricionistas não podem dar diagnóstico e isso pode atrasar sua melhora. 

Autores:

Autor: Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo - CRM-GO 13192 - RQE 11915 / CRM-SC 32949 - RQE 22416

Revisores: 

Rodrigo Lamonier - Nutricionista e Profissional da Educação física

Márcio José de Souza - Profissional de Educação física e Graduando em Nutrição.

 

Intolerância histaminérgica - Aspectos nutrológicos: como o médico nutrólogo pode te auxiliar?

Intolerâncias alimentares

As intolerâncias alimentares podem ser a vários alimentos/grupos/substâncias específicas. A mais comumente abordada é a intolerância à lactose. Recentemente tem se falado também bastante sobre a intolerância à frutose, já que os métodos utilizados para fechar o diagnóstico apresentam alta taxa de falsos positivos. 

Temos ainda intolerância a rafinose, sacarose... e também à Histamina. Geralmente são sintomas gastrointestinais funcionais e que muitas vezes não encontramos achados laboratoriais que fechem o diagnóstico. Ou seja, são sintomas gastrointestinais funcionais, crônicos e muitas vezes inexplicáveis, que deixam o paciente/médico perdidos e sem um norte. 

Se na intolerância à lactose o paciente apresenta deficiência da lactase, na intolerância histaminérgica há deficiência da enzima diamino-oxidase (DAO) no intestino, o que ocasionada  uma sensibilidade aos níveis normais ou mesmo baixos de histamina nos alimentos.

Mas afinal, o que é a histamina?

A histamina do nosso corpo é um composto nitrogenado orgânico, de formula molecular C5H9N3 e nome IUPAC 2-(3H-imidazol-4-il)-etanamina. Esta amina é originada a partir da perda de um grupo carboxila do aminoácido histidina, processo conhecido com descarboxilação. Esta amina foi descrita pela primeira vez em 1910 quando um grupo de pesquisadores a isolou do fungo Claviceps purpúrea. 

Em mamíferos, a histamina está relacionada com diversas funções biológicas como por exemplo a contração da musculatura lisa, principalmente do intestino e brônquios, vasodilatação e aumento da permeabilidade de vasos, aumento da secreção de mucosas, ciclo claro-escuro e também como neurotransmissores. Consequentemente, a histamina pode estar envolvida com quadros de taquicardias, arritmias, variações de pressão sanguínea, aumento de secreções gástricas, isquemia intestinal e até mesmo na angiogênese de tumores.

Um dos principais envolvimentos da histamina é sua secreção por células imunes após o contato com antígenos, o que muitas vezes é relacionado com reações alérgicas. Quando anticorpos do tipo IgE são ativados por seus respectivos ligantes (antígenos geralmente alérgenos), ele ganha a capacidade de se ligar em mastócitos e, estas células, que reservam grandes quantidades de histamina em seu interior, são lisadas e liberam esta histamina. Esta liberação, no local ou na corrente sanguínea, permite que as funções biológicas da histamina aconteçam. Caso a degradação da histamina não aconteça de maneira correta, ou caso o estímulo alérgeno esteja constantemente presente e, portanto, constantemente ativando os mastócitos a liberar a histamina, esse processo é chamado de resposta alérgica.

Nesse sentido, em 1932, a histamina foi descrita como grande mediadora de reações anafiláticas devido sua participação da contração da musculatura lisa e alterações da pressão sanguínea. Estas respostas anafiláticas têm grande relevância médica, pois tem progressão bastante rápida e colocam o indivíduo em grande risco de vida. Alguns sintomas da reação anafilática são: coceira, angioedema (inchaço), hipotensão, estresse respiratório e desmaio. Após o contato com o agente alergênico, o que podem ser bem variados, desde alimentos, bebidas, passando por produtos químicos ou mesmo picadas ou contato com outros agentes da natureza (como pólen por exemplo), o indivíduo pode apresentar a reação anafilática em poucos minutos. O tratamento para esta reação deve acontecer o mais rápido possível, uma vez que estes sintomas podem ser bastante graves e inclusive podem levar ao óbito.

Diversas células têm capacidade de sintetizar a histamina, como: mastócitos, basófilos, plaquetas, neurônios histaminérgicos e células enterocromafins. Por isso, a presença da histamina acontece em praticamente o corpo todo. No entanto, a prevalência é muito maior em regiões de contato com o “meio externo”, como na pele e nos tratos respiratório e gástrico.

No organismo sua degradação se dá através da ação de duas enzimas, principalmente. A primeira é a histaminase (com a sigla em inglês, DAO - diamino-oxidase), que através da desaminação oxidativa metaboliza a histamina. 

Já a segunda, a histamina-N-metilltransferase (HNMT) age metilando o anel de carbono da estrutura da molécula. Dependendo da região em que se encontra a histamina, uma dessas enzimas será responsável por cataboliza-la: estando no meio intracelular, ou seja, no citoplasma celular, a histamina será degradada com HNMT, enquanto que estando na região extracelular, ou seja, no plasma sanguíneo ou na região órgão-específica, ela sofrerá ação da enzima DAO. 

A degradação da histamina tem fundamental importância, tal qual sua normal secreção. Indivíduos com problemas na sua síntese (síntese excessiva) ou na sua degradação (problemas na degradação) desenvolvem intolerância a histamina, doença com sintomas semelhantes aos sintomas de alergias 

A histamina dos alimentos

Existem várias aminas biogênicas encontradas em alimentos e bebida: histamina, a tiramina, a putrescina e a cadaverina são algumas delas. Ou seja, além da histamina produzida pelo nosso corpo, podemos ter ainda a Histamina presente em alguns alimentos e elas são produzidas por fermentação de bactérias/fungos.

O acúmulo desses compostos nos alimentos é resultado da transformação de aminoácidos por microrganismos e depende de vários fatores, como a disponibilidade dos aminoácidos precursores e condições ambientais favoráveis ao crescimento e/ou à atividade da descarboxilase bacteriana. 

Portanto, o processo de fabricação, a limpeza dos materiais, a composição microbiana e a fermentação influenciam a quantidade de histamina presente no alimento ou bebida. Dentre os alimentos que apresentam quantidade significativa de histamina temos os abaixo. Porém, cada paciente reage de uma maneira e não é a todos os alimentos que os pacientes reagem. 

Vegetais:

Espinafre

Tomate (e molho de tomate ou ketchup)

Berinjela

Leguminosas:

Lentilhas

Grão de bico

Feijões

Soja

Oleaginosas e sementes:

Castanha de caju

Nozes

Amendoim

Avelã

Amêndoas

Pinhão

Semente de girassol

Gergelim

Leite e derivados:

Queijos curados e semi- curados

Queijos ralados

Queijo azuis

Queijos processados

Queijos mofados

Kefir de leite

Iogurte

Frutas:

Morango

Ameixa

Banana

Figo

Kiwi

Melancia

Goiaba

Manga

Mamão

Abacate

Framboesa

Frutas cítricas: Laranjas, limões, tangerina

Frutas secas

Doces e adoçantes:

Cacau

Adoçantes artificiais: Sucralose

Alcaçuz

Extrato de malte

Temperos e especiarias:

Temperos artificiais

Cominho

Curry

Mostarda

Ketchup

Maionese

Páprica picante

Pimentas

Picles

Conservas

Alcaparras

Vinagre de vinho tinto e

branco

Vinagre balsâmico

Gengibre

Canela

Farinhas e grãos:

Gérmen de trigo

Trigo sarraceno

Malte

Centeio

Cevada

Fermentados:

Chucrute

Molho de soja (Shoyu)

kefir

Kombuchá

Iogurte

Leite fermentado

Carnes:

Carnes processadas

Linguiça

Salsicha

Salame

Presunto

Mortadela

Bacon

Carne de porco

Cavala

Atum

Anchova

Peixes enlatados

Bacalhau

Frutos do mar

Clara de ovo crua

Carne seca (charque ou paçoca)

Vísceras

Carnes e peixes defumados

Bebidas:

Leite de soja

Leite de arroz

Café

Suco de laranja

Todas as bebidas alcóolicas: cerveja, vinho, gin, vodca

Bebidas energéticas

Chá preto

Chá verde

Chá mate

Outros:

Alga e derivados de alga

Cogumelos

Levedura nutricional

Azeitonas

Picles

Vinagre

Azeite Balsâmico

Alimentos em conserva

Enlatados

Aditivos alimentares

A União Europeia permite o conteúdo de histamina nos alimentos até um máximo de 200 mg/kg  em peixes frescos e 400 mg/kg em produtos do mar. Vários autores propuseram que o álcool, outras aminas biogênicas, e alguns medicamentos, podem ter um efeito potencializador sobre a toxicidade da histamina. E algo que é super comum no consultório é o paciente contando que vários sintomas foram desencadeados após ingerir vinho acompanhado de alimentos ricos em histamina. Resultado: culpam o vinho mas na verdade foi apenas uma potencialização.

E como o corpo quebra essa histamina ?

Como já explicado acima, temos 2 maneiras de metabolizá-la. A primeira através da histamina-N-metiltransferase (HNMT), proteína citosólica responsável pela inativação da histamina intracelular, expressa em uma ampla variedade de tecidos humanos. A segunda pela DAO é uma proteína armazenada em estruturas vesiculares da membrana plasmática responsável pela degradação da histamina extracelular. Está presente nas vilosidades intestinais, aumentando progressivamente do duodeno até o íleo. Na intolerância a histamina, a enzima intestinal DAO tem uma capacidade reduzida de metabolizar e degradar histamina. 

E por que o corpo começa a não tolerar alimentos ricos em histamina?

Até o momento, sabe-se que a deficiência de DAO pode estar relacionada a fatores genéticos, farmacológicos ou patológicos (desordens inflamatórias, degenerativas e intestinais). Uma hipótese recente sugere que alterações na diversidade da microbiota intestinal podem contribuir para o desenvolvimento de intolerância à histamina.

O que o paciente apresenta de sintoma na intolerância à Histamina?

As manifestações clínicas de intolerância à histamina consistem em uma ampla gama de sintomas gastrointestinais e extra intestinais inespecíficos, devido à distribuição dos quatro receptores de histamina em diferentes órgãos e tecidos do corpo.

Estudo mostrou que as manifestações mais frequentes são:

• Distensão abdominal observada em 92% dos pacientes,
• Plenitude pós-prandial, 
• Diarreia, 
• Dor abdominal,
• Constipação (55-73%).

Ou seja, facilmente se confunde com a intolerância aos FODMAPS (texto aqui no blog sobre o tema)

Os pacientes podem ainda apresentar sintomas extra-intestinais, tais como:

• Tonturas, 
• Dores de cabeça
• Palpitações, 
• Sintomas respiratórios (congestão nasal, coriza ou prurido no nariz),
• Dermatológicos (rubor especialmente da cabeça e do peito).

Composição da microbiota e a intolerância histaminérgica

Para caracterizar a composição da microbiota intestinal de pessoas com intolerância à histamina e comparar com a microbiota de indivíduos saudáveis, Sánchez-Pérez e colaboradores desenvolveram um estudo recente, com 26 participantes, sendo 12 mulheres. 

Os participantes foram divididos em 2 grupos: intolerância a histamina (grupo HIT) e controle (sem intolerância). O grupo HIT foi composto por 12 mulheres de 21 a 65 anos e IMC médio de 23,7Kg/m²; enquanto o grupo controle foi composto de 14 participantes homens e mulheres adultos, com IMC médio de 22,2Kg/m².

O diagnóstico do grupo HIT foi realizado pela presença de 2 ou mais sintomas descritos por Maintz e Novak (2007), e por resultados negativos para IgE específica para alérgenos alimentares. Foram avaliadas as características demográficas e os sintomas clínicos, em todos participantes. Para a análise da microbiota intestinal e da concentração de histamina, amostras de fezes foram auto-colhidas em frascos estéreis e armazenadas a -80 ◦C até suas análises. O sequenciamento da microbiota intestinal foi avaliado pela técnica 16S rRNA (região V3-V4) e os dados foram analisados pelo banco de dados EzBioCloud.

No grupo HIT, queixas gastrintestinais e neurológicas foram relatadas por 83% dos participantes, seguidos por queixas dermatológicas (50%) e respiratórias (33%). No geral, os sintomas mais frequentemente relatados foram distensão abdominal e dor de cabeça, seguidos de flatulência, diarreia, azia e dores abdominais, musculares e articulares. A atividade plasmática da DAO foi deficiente (<10 U/mL) em 10 dos 12 participantes do grupo HIT.

A microbiota intestinal dos grupos HIT e controle foi analisada e comparada em termos de filo, família, gênero e espécie. A presença de disbiose intestinal foi observada no grupo HIT, que, em comparação com ao grupo controle, apresentou menor proporção de bactérias relacionadas à saúde intestinal: Prevotellaceae, Ruminococcus, Faecalibacterium e Faecablibacterium prausnitzii. Grupo HIT também apresentou abundância significativamente maior de bactérias histaminogênicas, incluindo os gêneros Staphylococcus e Proteus, gêneros não identificados pertencente à família Enterobacteriaceae, e as espécies Clostridium perfringens e Enterococcus fecalis.

Os autores concluíram que a maior abundância de bactérias histaminogênicas favoreceu o acúmulo de altos níveis de histamina no intestino e foi associado com efeitos adversos da intolerância. Contudo, as limitações do estudo devem ser levadas em conta em estudos futuros que visem elucidar a relação entre disbiose intestinal e intolerância à histamina.

Como diagnosticamos?

Apesar dos avanços significativos na compreensão da intolerância à histamina, não há consenso sobre a padronização do diagnóstico. 

A combinação dos critérios diagnósticos atualmente em uso inclui o aparecimento de manifestações clínicas típicas e a exclusão de outras condições patológicas gastrointestinais e relacionadas a histamina.

Inicialmente é necessário descartar outras causas de potenciais sintomas associados ao aumento da histamina plasmática. 

Considera-se necessário realizar teste de alergia cutânea intradérmica para descartar a sensibilização por IgE causada por alergia alimentar, além de dosar a triptase plasmática para excluir uma mastocitose sistêmica subjacente. Também é importante saber se o paciente está tomando algum medicamento com um possível efeito inibitório sobre a atividade DAO.

Vários exames complementares não validados também foram propostos por vários autores com o objetivo de obter um marcador para confirmar o diagnóstico.

Se esses resultados forem negativos, o aparecimento de dois ou mais sintomas típicos de intolerância à histamina e sua melhora ou remissão após o seguimento de uma dieta com baixo teor de histamina, confirma o diagnóstico de intolerância à histamina.

Anamnese

• Apresentando ≥ 2 sintomas de intolerância à histamina

• Afastar alergias alimentares (teste cutâneo de picada) e mastocitose sistêmica (triptase)

• Afastar outras patologias gastrointestinais concomitantes

• Afastar drogas inibidoras de DAO

Exclusão da histamina

• Acompanhamento de uma dieta com baixo teor de histamina (4-8 semanas)

• Registro completo de 24 horas de consumo de alimentos e sintomatologia

• Remissão ou melhora dos sintomas

Exames complementares

• Determinação da atividade enzimática diamina oxidase (DAO)  no plasma ou biópsia intestinal

• Teste de desafio/provocação de histamina

• Identificação de polimorfismos genéticos (SNPs)

• Determinação de biomarcadores de histamina

Quais o tratamento?

Há 3 opções de tratamento. 

1) Dieta pobre em histamina

Consiste na principal forma de prevenir a intolerância à histamina, iniciando pela exclusão de alimentos com maior teor de histamina, e conforme a resposta ajuste para dietas mais restritivas.

2) Nas crises podemos lançar mão da utilização de drogas anti-histamínicas. 

3) Uso da DAO

Se na intolerância á lactose utilizamos a lactase, aqui podemos utilizar a Histaminase ou DAO. A suplementação  oral com DAO exógena poderia facilitar a degradação da histamina na dieta. Ao melhorar a atividade DAO intestinal possibilitaria dietas menos restritivas, mantendo alívio sintomático.

Coexistência de Intolerância histaminérgica com outras condições

Como descobri que era intolerante à histamina? Sempre apresentei reação a alimentos específicos. Se início recebi o diagnóstico de síndrome de alergia perioral por uma professora de nutrologia, pois sempre que ingeria alimentos cítricos a minha língua apresentava ardor, ficava ferida e apresentava prurido perioral e nasal. Fiz os testes alérgicos de IgE específica e vieram negativos. Depois suspeitamos que pudesse ser intolerância à FODMAP, porém nunca apresentei grandes quantidades de gases, distensão abdominal significativa, diarréia ou constipação. Mesmo com dieta Low FODMAP feita pelo meu nutricionista eu continuava apresentando sintomas com: Morango, laranja, banana, kiwi, uva, abacaxi, frutas secas, melancia, oleaginosas, cacau, lácteos, trigo, ketchup, espinafre, kombuchá, shoyu álcool, morango e quanto ingeria leveduras medicinais. 

Em 2019 apresentei um quadro de poliartralgia após uma viagem. Um amigo ortopedista (Dr. Maurício Morais) solicitou uma série de exames e todos vieram negativos. Quando foi me examinar viu que eu tinha muita flexibilidade nas articulações e postulou o diagnóstico de hipermobilidade articular. Depois disso foi por minha conta. Comecei a pesquisar e descobri que existe um espectro dentro de uma síndrome genética chamada Ehlers Danlos (SED).

Foi então que descobri que na SED pode ocorrem alguns sintomas concomitantes. Como a Disautonomia, os POTS, Ativação mastocitária, Intolerância histaminérgica. No homem a testosterona tende a deixar os quadros mais leve que em mulheres. Faço parte de um grupo de médicos portadores de SED e a diferença na apresentação dos quadros é nítida. Os homens apresentam bem menos fadiga (eu não tenho), menos disautonomia (tenho pouquíssimo, só quando ingiro o que não posso), POTS (taquicardia postural, ou seja, o paciente fica em pé a frequência cardíaca aumenta, também não tenho). Mas podem apresentar mais ativação mastocitária e mais intolerância histaminérgica. Nos homens também a testosterona parece proteger as articulações, lesionamos bem menos que as mulheres.

Caso você leitor tenham desconfie que possa ter algum desses quadros, sugiro que sigam os seguintes perfis de médicas portadores de SED:

• Dra. Kaliny Cristine Trevezani de Souza - Médica Pediatra - https://www.instagram.com/drakalinytrevezani/ (Atende crianças com SED)
• Dra. Maike Heerdt - Médica Fisiatra  - https://www.instagram.com/dramaikeheerdt/ (Atende adultos com SED).
• Dra. Joseane Brostel Figueiredo David (Médica SEDiana) CRM: 18.850.. Especialidade: Clínica Médica e Cardiologia (atende os casos de disautonomia). No momento está atendendo somente por Telemedicina. Fone do consultório para agendamento online: (61) 9207-9809. Instagram: @drajoseane.brostel
• Dra. Thania Rossi (Médica SEDiana). CRM 141717 SP. RQE-NCR 57605/ DOR | RQE: 576081. Especialidade: Neurocirurgia/Médica Da Dor. Atende presencial na Rua Demóstenes 627 Conj 73, Campo Belo - Sao Paulo - SP. Atende por telemedicina.Fone do consultório para agendamento online ou presencial: (11) 97784-8639. Redes sociais: @drathaniarossi_neuro
• Dr. Björn Erik Peter Dreisbach. CRM-MG 72953. Atende em Belo Horizonte e por telemedicina. Fone do consultório para agendamento online ou presencial: (31) 8274-4948. 
• Dr. Pedro Paulo Prudente. CRM-GO 12744 RQE 13637/ 9352. Especialidade: Medicina do esporte e Acupuntura. Área de atuação em Dor. Atende presencial na Av. Assis Chateubriand, na Clinica Supere. Fone para agendamento online ou presencial: (62) 98132-0244 (clique aqui). https://tratamentodor.com.br/bio/

Suplementos na Síndrome de Ehlers Danlos e Intolerância histaminérgica

Tenho recibo alguns pacientes com SED, SED combinado a intolerância histaminérgica e outros com intolerância histamimnérgica pura. Então tive que procurar na literatura o que pode melhorar ou piorar os quadros. 

Além da dieta pobre em histamina, tenho visto que alguns nutrientes e compostos bioativos podem promover uma melhora dos sintomas. Os mecanismos ainda não são bem elucidados, afinal a literatura é bem fraca quando se trata do tema. 

• Quercetina: é um polifenol com leve ação antihistaminica, anti-inflamatório e estudos in vitro mostram ação estabilizadora de mastócitos. Presente em inúmeros alimentos: cebola, maçã, salsa, sálvia, azeite, uvas, mirtilos, blueberries.
• Vitamina C: estimula o aumento da produção da enzima DAO, que degrada histamina. Alguns estudos associam níveis de vitamina C circulantes com níveis de histamina. Presente em frutas cítricas pobres em histamina: caju, acerola.
• Cobre: cofator da enzima DAO. Sem ele a enzima não atua de forma adequada. Fontes: carne.
• Vitamina B6: cofator da enzima DAO. Níveis adequados tem relação com melhora dos sintomas de intolerância à histamina;
• Luteolina: mesmo efeito da quercetina, diminuindo inflamação e estabilizando mastócito nos estudos in vitro.

Suplementos que podem ser deletérios para alguns portadores de intolerância histaminérgica:

• Extrato de leveduras: pelo alto nível de histamina exógena, que pode acumular no intestino gerando sintomas em indivíduos sensíveis
• Colágenos e caldo de osso: os colágenos são fonte de histidina, que em contato com a microbiota pode levar à produção de histamina
• Algumas proteínas em pó: Dependendo da composição e forma da proteína pode aumentar a produção de histamina pelas bactérias da microbiota
• Conservantes como benzoatos, sulfitos, sorbatos e glutamato
• Suplementos fermentados
• Suplementos com base alcóolica: o álcool é um liberador de histamina e inibidor da DAO
• Probióticos
• Spirulina
• Vitamina B3 na forma de ácido nicotínico

Referências bibliográficas

1) Sánchez-Pérez, S.; Comas-Basté, O.; Duelo, A.; Veciana-Nogués, M.T.; Berlanga, M.; Latorre-Moratalla, M.L.; Vidal-Carou, M.C. Intestinal Dysbiosis in Patients with Histamine Intolerance. Nutrients 2022, 14, 1774. https://doi.org/10.3390/nu14091774

2) Andrade VLA. Intolerância a Histamina. In Andrade, VLA. Manual de Terapêutica em Gastrenterologia e Hepatologia. Capítulo 85. 

3) Comas-Basté O, Sánchez-Pérez S, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla M, Vidal-Carou MDC. Histamine Intolerance: The Current State of the Art. Biomolecules. 2020;10(8):1181. Published 2020 Aug 14;10(8):1181. doi: 10.3390/biom10081181.

4) Schnedl WJ, Enko D. Histamine Intolerance Originates in the Gut. Nutrients. 2021;13(4):1262. Published 2021 Apr 12. doi:10.3390/nu13041262.

5) Tuck Ca, Biesiekierski J, Schmid-Grendelmeier P and Pohl D. Food Intolerances. Nutrients. 2019;11:1684. doi:10.3390/nu11071684 

6) https://pebmed.com.br/intolerancia-a-histamina-fique-atento-a-esta-condicao-patologica/#