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quarta-feira, 4 de janeiro de 2023

Semaglutida 2,4mg - 9 fatos que você precisa saber sobre o mais novo fármaco antiobesidade do mercado

No dia 02/01/2023 a ANVISA liberou a venda de uma "nova" droga para obesidade. Ela se chama Semaglutida. Faz parte da classe dos análogos de GLP-1, classe desenvolvida para tratar diabetes mas que em doses maiores promove perda de peso. 

Recebemos inúmeras mensagens então resolvemos preparar esse texto que explica 9 fatos essenciais sobre "a nova" droga.

1 - Mecanismo de ação

Mas afinal, o que é a Semaglutida? O que ela faz? Por que é tão cara? Realmente emagrece? Essas são algumas das perguntas que me fizeram. Então, vamos por partes. Antes de explicar o que é a droga e o seu mecanismo de ação, precisamos saber sobre o GLP-1. 

Em nosso corpo, temos um órgão chamado pâncreas (que fica próximo ao Duodeno ( a primeira porção do intestino delgado). 

O pâncreas é uma glândula mista, ou seja, tem uma função secretora endócrina (produz hormônios) e uma função exócrina (digestão de gordura). Sua porção endócrina é formada por um conjunto de células, denominadas ilhotas de Langerhans. 

Essas ilhotas tem 2 tipos de células, as células betas, responsáveis pela produção de insulina e outra  células alfas, produtoras de glucagon, ambos são lançados no sangue. E é importante saber que esses dois hormônios possuem efeitos antagônicos, ou seja, atividade fisiológica inversa.

A insulina tem sua atuação favorecendo a entrada das glicose nas células. Com isso, nosso corpo não fica em hiperglicemia (muita glicose no sangue), pois, a insulina favorece a entrada de glicose nas células do fígado, músculos esqueléticos e tecido adiposo. 

Já o glucagon, tem atividade estimulante oposta, faz aumentar o concentração de glicose na corrente sanguínea a partir da quebra do glicogênio (substância de reserva energética) e com isso evita que tenhamos hipoglicemia (pouca glicose no sangue)

No nosso intestino, temos células chamadas de células L (localizadas em sua maioria no íleo e no cólon), que são células epiteliais com função enteroendócrina, ou seja, que produzem substâncias (petídeos) que tem ação parecida com o Glucagon produzido pelo pâncreas. São os peptídeos semelhantes ao glucagon, (GLP)s.

A secreção de GLP-1  por células enteroendócrinas do íleo depende da presença de nutrientes no intestino delgado. Os secretagogos (agentes  que causam ou estimulam alguma secreção) desse hormônio incluem nutrientes como carboidratos, proteínas e lipídeos. 

Porém, nosso corpo destrói rapidamente o GLP-1 logo que ele é liberado pelas células L. Uma vez na circulação, o GLP-1 possui uma meia vida de menos que 2 minutos, devido à rápida degradação pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV). Com isso o GLP-1 não consegue fazer todos os efeitos benéficos que ele tem. 

Então, por anos, a indústria farmacêutica buscou a elaboração de duas estratégias terapêuticas: a criação de análogos (substância que imitam) de GLP-1 que sejam resistentes à enzima (DPP-IV) e sintetização de peptídeos inibidores da enzima, que elevam o nível de GLP-1 endógeno intacto. Estas abordagens potencializam as vantagens terapêuticas do uso de GLP-1 no controle do diabetes e mantêm o risco de hipoglicemia baixo, já que a ação da GLP-1 é glicose-dependente. Ou seja, se a glicose está equilibrada, a droga não estimulará mais tanta insulina e nem reduzirá tanto a liberação de glucagon. 

Mas afinal, o que o GLP-1 faz?

Ele é um potente hormônio anti-hiperglicêmico (reduz a glicose no sangue, evitando a hiperglicemia), induzindo estimulação dependente de glicose da secreção de insulina, enquanto suprimindo a secreção de glucagon. Tal ação dependente de glicose é particularmente atraente por que, quando os níveis de glicose plasmática estão na faixa normal de jejum, o GLP-1 não estimula mais a insulina, não levando à hipoglicemia. 

Os principais mecanismos de ação do GLP-1 são:
  1. Melhora a produção de insulina pelas células β do pâncreas
  2. Diminui a liberação de glucagon pelo pâncreas, por ação nas células α
  3. Inibição da secreção gástrica (que favorece a digestão)
  4. Diminuição da motilidade do trato gastrintestinal (em especial o retardo do esvaziamento gástrico), o que retarda a absorção de carboidratos e contribui para um efeito de saciação.
Para o GLP-1 agir, ele precisa se ligar ao seu receptor, podendo este ser encontrado nas
células α e β das ilhotas pancreáticas, no sistema nervoso central (em especial no hipotálamo), no pulmão, no coração, nos rins, estômago e no intestino. 

No cérebro existe uma região chamada Hipotálamo e nele há uma região chamada tuberal. Dentro dessa região há 2 núcleos importantes: Núcleo da Fome e o Núcleo da Saciedade. Ambos possuem receptores para o GLP-1. Ou seja, o GLP-1 estimula o núcleo da saciedade e inibe o núcleo da fome. Ou seja, inibe o apetite e estimula a saciedade. O que é potencializado pela ação do GLP1 na redução do esvaziamento do estômago. Resultado: come-se menos. 

Então, pesquisadores desenvolveram os análogos de GLP-1:  liraglutida, a albiglutida, a dulaglutida, a semaglutida, exenatida e a lixisenatida

A semaglutida é um análogo do GLP-1 94% igual ao GLP-1 humano, ou seja, se liga bem (seletivamente) ao receptor de GLP1. Nos casos do paciente fazer hipoglicemia, ela diminui a liberação de insulina e não inviabiliza a liberação do glucagon. Ou seja, é uma droga segura, não favorecendo hipoglicemia. 

A droga foi originalmente desenvolvida para tratar o diabetes tipo 2, porém, viram que os pacientes apresentavam perda de peso por inibição da fome e por maior saciedade, sendo dose dependente. Ou seja, quanto maior a dose, maior o efeito na perda de peso.

2 - Apresentação

A droga tem apresentação injetável, de uso semanal (é importante frisar isso, pois, há profissionais que por conta própria prescrevem uso diário e o próprio laboratório contraindica essa prática) e a apresentação oral (comprimido). 

A de uso injetável é aplicada na região subcutânea, com auxílio de uma agulha de 4 ou 6mm. Já a de uso oral, é utilizada diariamente. 

Como a dose deve ser escalonada, há apresentação com 0,25mg e 1mg. Agora teremos a apresentação de 2,4mg.

A droga não é uma nova droga para obesidade. Desde 2018 a Semaglutida é comercializada para tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2. Mas muitos já prescreviam para perda de peso. Ou seja, ela não tinha recomendação em bula para o tratamento da obesidade. Dia 02/01/2023 a ANVISA oficialmente reconheceu que a droga, na dose de 2,4mg de uso semanal, pode ser utilizada para tratar obesidade. 

3 - Estudos mostrando a eficácia

Em 2021, foram divulgados os ensaios clínicos Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP). E os resultados foram recebidos com entusiasmo pela comunidade médica. Na Tabela abaixo é possível ver o resumo dos resultados.




Os estudos foram divulgados em três dos principais periódicos médicos da atualidade. The New England Journal of Medicine, The Lancet e Nature Medicine.

O STEP 1 foi um randomized clinical trial (RCT) duplo-cego envolveu 16 países. Detalhes sobre os participantes do estudo:
  • Pacientes adultos não portadores de diabetes mellitus (ou seja, apesar da droga ter sido desenvolvida para pacientes com diabetes mellitus tipo 2, no STEP 1 os pacientes não eram diabéticos, apenas com IMC ≥27 kg/m2). É importante salientar isso, pois muitos dos críticos da droga, sequer leram os estudos e afirma que é uma droga para tratar apenas diabetes. 
  • Pacientes com IMC ≥30 kg/m2 ou ≥27 kg/m2
  • Pelo menos uma comorbidade associada. Hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular
  • Registo de falha de uma ou mais tentativas de perda ponderal com dieta
Foram excluídos pacientes com:
  1. Diabetes mellitus
  2. Hemoglobina glicada ≥6,5%
  3. Antecedente de pancreatite
  4. Tratamento cirúrgico de obesidade prévio
  5. Uso de medicações para perda de peso nos últimos 90 dias 
Desenho do estudo: os pacientes foram randomizados na proporção 2:1. Para um tratamento de 68 semanas com uma injeção subcutânea semanal de 2,4mg de semaglutida ou placebo. Associado a intervenções no estilo de vida (dieta e atividade física). 

O tratamento com semaglutida foi iniciado em uma dose semanal de 0,25mg por quatro semanas. Aumentada mensalmente até atingir a dose de 2,4mg na semana 16.

As mudanças de estilo de vida incluíram uma redução de 500kcal em relação à ingestão diária habitual. E pelo menos 150 minutos de atividade física semanal.

Os pacientes também receberam aconselhamento individual mensal. Para ajudar na adesão às intervenções e receber orientações a registrar os hábitos diários. O seguimento dos pacientes foi mantido até sete semanas após o final do tratamento.

Resultados do estudo: Os desfechos primários foram o percentual de mudança do peso corporal. E a ocorrência de redução de, pelo menos, 5% do peso. O que é considerada clinicamente relevante, de acordo com a literatura.

Os secundários mostram uma redução de mínima de 10% ou 15% do peso. E mudanças na circunferência abdominal e na pressão arterial. Escore da capacidade funcional. 

Com relação à segurança, foram avaliados o número de eventos adversos durante o período do tratamento. E a ocorrência de eventos adversos graves entre o início do estudo e a semana 75.

Os eventos cardiovasculares, pancreatites e óbitos foram revisados por um comitê externo.

Os resultados mostraram:
  1. Redução de 14,9% do peso corporal no grupo que usou a semaglutida. Comparado a -2,4% com o placebo. Diferença gritante. Lembre-se: o grupo placebo também fez dieta e atividade física, ou seja, as intervenções para mudança de estilo de vida aconteceu em ambos os grupos. 
  2. Diferença de -12,4% entre os grupos
  3. Maior redução da circunferência abdominal (–13,54 cm vs. –4.13 cm com placebo; diferença de –9,42 cm).
  4. IMC: –5,54 vs. –0,92 com placebo; diferença de –4,61.
  5. Os pacientes tratados com semaglutida tiveram uma melhora dos escores de capacidade funcional
  6. Os efeitos da droga sobre a perda ponderal são decorrentes da diminuição do apetite e, consequentemente, menor ingestão calórica.
Uma perda ponderal de 15% tem uma grande importância clínica. Uma perda moderada, de 5 a 10% do peso, já está associada a uma melhora de alguns fatores:
  • Níveis glicêmicos,
  • Fatores de risco cardiovascular (pressão arterial, lipidemia),
  • Bem-estar referido pelos pacientes e dos seus aspectos funcionais. 
  • Perdas maiores que 10% levam a uma melhora continuada destes parâmetros. Além de melhorar sintomas de apneia obstrutiva do sono e escores de esteatohepatite não-alcoólica.
Para a remissão de diabetes e redução dos eventos cardiovasculares, é necessária uma perda ponderal maior ou igual a 15%.

Os críticos (e ignorantes de plantão) falam que consegue-se perder peso somente com atividade física e dieta. Estão errados? Não. Mas, vale salientar que o estudo mais intensivo feito até hoje, foi o DIRECT (2018). Nele os participantes fizeram dieta, atividade física e mudanças comportamentais. Perderam em média 9% do peso em 12 meses. Porém, em 24 meses, devido o reganho de peso, esse efeito já caiu para 5%. Teve quem perdeu mais? Sim. Teve quem perdeu menos de 9% ? Também teve. 

Nos últimos dias cansei de ver nutricionistas e profissionais da educação física criticando a droga. Invalidando o processo de quem utiliza a droga. Briga por mercado? Medo de perder o paciente pra droga? Ignorância? Desconhecimento do mecanismo de ação da droga? Ausência de mínimas noções sobre a fisiopatologia da obesidade? Ou apenas, má fé? Um misto de tudo e nós médicos que tratamentos de pacientes portadores de obesidade entendemos. Os resultados são realmente muito bons e vários pacientes tem benefício com a utilização. Isso é inegável e por isso o medo de alguns. 

Um ponto a ser analisado nos estudos: "A semaglutida foi prescrita junto com dieta, atividade física, portanto só funcionou porque houve mudança no estilo de vida". Será? Será que se não tivessem feito exercício e dieta não adiantaria de nada?

Como disse o nutricionista Igor Eckert em um post: 

"Mudança no estilo de vida faz parte do cuidado usual e precisa ser prescrito para ambos os grupos. Não orientar essa mudança seria uma intervenção anti-ética e o estudo perderia validade externa, afinal na vida real se orienta a mudança de estilo de vida. E esse é o ponto chave para entender o efeito da semaglutida". 

Como a dieta e atividade física foi prescrita para os 2 grupos, a diferença na perda de peso entre os 2 grupos foi atribuida à semaglutida.
  • Grupo Semaglutida perdeu 14,9%. 
  • Grupo placebo (atividade física e dieta) perdeu 2,4%.
A única diferença entre os 2 grupos foi o uso da Semaglutida. Logo, -12,4% de perda  foi causada pelo uso da droga. Ou seja, a princípio, esse é o efeito da droga, independentemente da mudança de estilo de vida. É a perda de peso que a semaglutida causa comparado a quem já faz dieta e exercício fisico. Mas será que o efeito da Semglutida não pode ter sido potencializado pela recomendação de mudanças de estilo de vida? Talvez. E se isso for real, o efeito isolado da droga na realidade seria inferior a -12,4%. 

Assumindo então que existe essa interação, o resultado visto seria um efeito sinérgico entre as 2 intervenções. Nesse caso, daria para dizer que parte do benefício depende da mudança de estilo de vida? Não dá para saber. A boa notícia é que a gente não precisa desse dado. Não mudaria a conduta. Por que? Porque a mudança de estilo de vida é padrão e precisa ser prescrita, sempre."

Vale ressaltar que o grupo placebo também apresentou resultados interessantes.

O que reforça a importância e o impacto das mudanças de estilo de vida. 31% dos pacientes perderam 5% do peso, 12% perderam pelo menos 10% e 5% perderam pelo menos 15%. O que corrobora com o que vemos na prática. Por um tempo, vários pacientes conseguem perder peso em um primeiro momento, porém, essa perda vai se diluindo com o passar dos anos. 

4 - Efeito se utilizada de forma isolada (sem dieta e atividade física)

Como relatado acima, pode ser que a droga por si só gere a perda de peso. Mas é anti-ético um médico não prescrever a mudança de estilo de vida. Geralmente, quando o paciente pára de utilizar a droga, ocorre reganho parcial do peso. É o que chamam de efeito rebote. Quer dizer que a droga induz isso? Não. A droga ela tem a sua eficácia e quando está sendo utilizada ela alcança o que "promete". 

Sendo assim, esse "rebote" é minimizado quando se combina o uso da droga com dieta, atividade física e mudanças permanentes no estilo de vida. Por isso é importante o acompanhamento contínuo. Uma vez portador de sobrepeso/obesidade, o indivíduo terá que se policiar por toda a vida. E isso é algo que todo paciente deve receber de recomendação, desde a primeira consulta. Jamais criar falsas esperanças com relação ao tratamento. 

5 - Efeitos colaterais e adversos

Os principais eventos adversos associados ao tratamento foram a ocorrência de náuseas, vômitos e diarreia. Esses efeitos já conhecidos dos análogos de GLP-'. Por isso, a recomendação de escalonar a dose. 

Em acréscimo, houve uma maior ocorrência de colelitíase no grupo semaglutida (2,6% vs. 1,2% no grupo placebo). Mas uma investigação dos efeitos adversos gastrointestinais. O que pode ter levado a um maior diagnóstico dessa condição em relação ao grupo placebo. 

Os efeitos mais preocupantes são a rara ocorrência de pancreatite e a contraindicação. No segundo caso, ocorre em pacientes com história pessoal ou familiar de neoplasia endócrina múltipla ou carcinoma medular da tireoide. 

A semaglutida já é amplamente utilizada para tratamento de diabetes. Ela faz parte de uma classe de medicamentos com um perfil de segurança conhecido. O que traz uma tranquilidade ao uso desta medicação para o tratamento da obesidade. 

O que tem-se visto na prática é que alguns pacientes após meses de uso podem apresentar Supercrescimento bacteriano do intestino delgado, talvez pela estase gástrica e intestinal. 



6 - Custo

Infelizmente ainda é uma droga cara, mas acreditamos que com o passar dos anos o valor reduzirá. A semaglutida de 1mg gira em torno de R$930. O valor da de 2,4mg ainda não sabemos.

7 - Pacientes não respondedores

Existem pacientes que não vão responder bem ao tratamento, não porque a medicação seja ruim, mas apenas por uma característica de alguns pacientes em não ter o efeito esperado com o uso daquela determinada droga ou efeitos colaterais mais expressivos que o normal (o que dificulta a adesão ao tratamento), assim como ocorre em diversas outras medicações. Uma área da medicina que tenta explicar essa diferença de efeitos é a Farmacogenômica. Além disso, não é incomum alguns pacientes responderem bem ao uso diário da Liraglutida e não responderem à Semaglutida semanal.

8 - Associação com outros fármacos antiobesidade

Por se tratar de um análgo de GLP-1, a Semaglutida 2,4mg não deve ser utilizada junto de outras drogas da mesma classe, como Liraglutida, Dulaglutidam, Exenatida e a própria Semaglutida 1mg. Devido a diferença de mecanismo de ação, a Semaglutida 2.4mg pode ser associada à outros fármacos antiobesidade em terapia combinada quando necessário e sempre prescrito por um médico especialista na área. 

Pacientes diabéticos usando medicações para controle da glicemia da classe dos inibidores de dipeptidil peptidase 4 (gliptinas) também não devem usar a medicação devido interação entre as duas classes e risco de reações adversas.

Alguns pacientes redução dos efeitos da Semaglutida e para isso podemos utilizar uma associação com outras medicações antiobesidade, O médico especialista na área saberá orientar bem o paciente sobre quais podem ser combinadas com a Semaglutida. 

9 - Automedicação

Infelizmente a automedicação é muito comum no Brasil e com medicações voltadas para o tratamento da obesidade não é diferente, principalmente se a medicação puder ser adquirida sem receita ou por “outros meios”. 

Toda medicação por mais segura que seja apresenta riscos mesmo quando bem indicada, o grande problema é que esses riscos aumentam muito quando o uso da droga é feito de forma errada e por pacientes que nem deveriam estar usando a medicação. Além de colocar em risco a própria saúde, quem usa a droga sem precisar e por conta própria também prejudica outros pacientes por aumentar a demanda nas farmácias gerando a falta da medicação para quem realmente precisa do tratamento. 

A obesidade é uma doença crônica, redicivante, com forte componente genético e ambiental, ou seja, bastante complexa. Nós médicos estudamos por muitos anos para entender qual o melhor tratamento e como faze-lo com segurança, procure sempre seu médico e de preferencia um especialista na área antes de iniciar um tratamento, tire suas dúvidas e faça da maneira correta.

Bibliografia: 

Wilding et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021. Disponível em: www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2032183.

Ingelfinger JR e Rosen CJ. STEP 1 for Effective Weight Control — Another First Step?. N Engl J Med, 2021. Disponível em: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2101705

Adler AI. The STEP 1 trial for weight loss: a step change in treating obesity? Nat Med, 2021. Disponível em: www.nature.com/articles/s41591-021-01319-4

Ryan DH. Semaglutide for obesity: four STEPs forward, but more to come. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021. Disponível em: www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00081-4/fulltext

Autores:

Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo - CRM-GO 13.192 - RQE 11.915
Dr. Limiro Silveira - Médico Nutrólogo - CRM-DF  28172  - RQE 19162
Dra. Edite Melo Magalhães - Médica especialista em Clínica médica - CRM-PE 23994 - RQE 9351 
Dr. Leandro Houat - Médico especialista em Medicina de família e comunidade - CRM-SC 27920 - RQE 20548 


sexta-feira, 2 de dezembro de 2022

[Conteúdo exclusivo para médicos] Análogos de GLP-1 e o risco de câncer de tireóide

OBJETIVO

Determinar se o uso de agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide.

PROJETO E MÉTODOS DE PESQUISA

Uma análise de caso-controle aninhada foi realizada com o uso do banco de dados do sistema nacional de seguro de saúde francês (SNDS).  

Indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com medicamentos antidiabéticos de segunda linha entre 2006 e 2018 foram incluídos na coorte.

Todos os cânceres de tireoide foram identificados por meio de diagnósticos de alta hospitalar e procedimentos médicos entre 2014 e 2018. 

A exposição ao GLP-1 RA foi medida nos 6 anos anteriores a um período de atraso de 6 meses e considerada como uso atual e duração cumulativa de uso com base em  dose diária definida (≤1, 1 a 3, >3 anos).

Os indivíduos do caso foram pareados com até 20 indivíduos de controle em idade, sexo e duração do diabetes com o procedimento de amostragem de conjunto de risco.  

O risco de câncer de tireoide relacionado ao uso de GLP-1 RA foi estimado com uma regressão logística condicional com ajuste para bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo, outras drogas antidiabéticas e índice de privação social.

RESULTADOS

Um total de 2.562 indivíduos com câncer de tireoide foram incluídos no estudo e pareados com 45.184 indivíduos de controle.

O uso de GLP-1 RA por 1 a 3 anos foi associado ao aumento do risco de todos os cânceres de tireoide (taxa de risco ajustada [HR] 1,58, IC 95% 1,27–1,95) e câncer medular de tireoide (HR ajustado 1,78, IC 95% 1,04–3.05).

CONCLUSÕES

No presente estudo, encontramos aumento do risco de todos os cânceres de tireoide e câncer medular de tireoide com o uso de GLP-1 RA, em particular após 1-3 anos de tratamento.

DESTAQUES DO ARTIGO

• Estudos pré-clínicos sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 têm efeitos específicos na glândula tireoide, potencialmente envolvendo o desenvolvimento de câncer de tireoide. Estudos sobre este assunto produziram resultados conflitantes, possivelmente devido à falta de poder estatístico.

• Os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de agonistas do receptor GLP-1 está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide

• O risco aumentado foi maior no caso de 1-3 anos de uso de agonista do receptor GLP-1.

• Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar um agonista do receptor de GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos

INTRODUÇÃO

Os agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como exenatida, liraglutida, dulaglutida e semaglutida, são drogas de segunda linha ou de linha superior comumente usadas no tratamento do diabetes tipo 2.

Eles induzem a ativação direta do receptor GLP-1, que estimula a secreção pancreática de insulina de forma dependente de glicose, enquanto também inibe a secreção de glucagon.

Estudos pré-clínicos sugerem que o GLP-1 RA tem efeitos específicos na glândula tireoide, envolvendo potencialmente o desenvolvimento de câncer de tireoide, particularmente de câncer medular de tireoide (carcinoma de células C).  

De fato, os receptores de GLP-1 são expressos em tecidos da tireoide, e estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos demonstraram um risco aumentado de carcinoma medular dependente da dose e do tempo com GLP-1 RA.

Com base nesses achados, a Food and Drug Administration dos EUA (mas não a Agência Europeia de Medicamentos) contra-indica o uso de liraglutida, dulaglutida, exenatida de liberação prolongada e semaglutida em pacientes com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide e múltiplas doenças endócrinas.  neoplasia tipo 2. 

Ainda assim, a relevância da carcinogenicidade animal para humanos não foi claramente determinada para AR GLP-1.

Um aumento no número de cânceres de tireoide foi relatado no ensaio clínico Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) avaliando liraglutida versus placebo, mas o risco não atingiu significância estatística (hazard ratio [HR] 1,66, IC 95% 0,40–6,95), bem como em uma meta-análise de 12 outros ensaios clínicos com liraglutida (odds ratio [OR] 1,54, IC 95% 0,40–6,02).

No entanto, esses estudos não foram desenhados para avaliar o risco de câncer de tireoide, e suspeita-se de falta de poder estatístico.

Em 2012 e 2018, dois estudos observacionais não mostraram aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida.

No entanto, no mais recente, com o uso de dois bancos de dados administrativos dos EUA, os pesquisadores encontraram uma tendência não significativa de aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida (OR 1,46, IC 95% 0,98-2,19).

Consequentemente, há atualmente incerteza sobre o risco potencial de câncer de tireoide associado à AR por GLP-1.

Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o risco de câncer de tireoide associado ao uso de GLP-1 RA em um cenário nacional do mundo real.

CONCLUSÕES

Neste estudo nacional de base populacional, o uso de GLP-1 RA foi associado a maior risco de câncer de tireoide.

Nossos resultados sugerem que o risco de câncer de tireoide deve ser considerado com AR GLP-1, particularmente em pacientes tratados por 1-3 anos.

A análise complementar de farmacovigilância com o uso do banco de dados mundial de reações adversas a medicamentos forneceu resultados consistentes.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo com investigação do risco de câncer de tireoide com os principais AR GLP-1 em um grande banco de dados administrativo.

Nossos achados não são consistentes com os relatados nos ensaios clínicos randomizados, que não mostraram um aumento no risco de câncer de tireoide com os diferentes AR GLP-1 individualmente ou em uma meta-análise.

No entanto, esses resultados foram baseados em dados de pacientes hiperselecionados de ensaios clínicos com protocolos abrangentes longe de dados da vida real e em muito poucos casos observados de câncer de tireoide (<10).

Em dois outros estudos observacionais, os investigadores não encontraram nenhum risco de câncer de tireoide com exenatida.

No entanto, esses estudos incluíram o uso de bancos de dados comerciais, induzindo um risco de seleção de pacientes e, com muito menos casos expostos do que em nosso estudo, provavelmente não tinham poder estatístico (<100 casos identificados de câncer de tireoide expostos ou não ao GLP1 RA em cada estudo).

Finalmente, os resultados de nossas análises globais complementares de farmacovigilância foram consistentes com os de um estudo de farmacovigilância nos EUA, onde a exenatida foi comparada com outros medicamentos antidiabéticos e foi encontrado um excesso de relatos de câncer de tireoide.

Vários estudos em animais demonstraram que a exposição à exenatida, liraglutida e dulaglutida estava associada ao câncer medular da tireoide em roedores de ambos os sexos.

Acreditava-se que o papel do GLP-1 RA no aumento da liberação de calcitonina e na expressão do gene da calcitonina resultando em hiperplasia de células C era específico para roedores.

Nossas descobertas claramente levantam preocupações sobre a relevância desse risco para os seres humanos.

Encontramos risco aumentado de câncer de tireoide para todos os AR GLP-1 estudados para > 1 ano de uso, exceto para dulaglutida por 1-3 anos de uso, mas a análise foi baseada em apenas 13 casos expostos (provavelmente devido à comercialização posterior),  sugerindo falta de poder estatístico neste grupo.

Embora a expressão do receptor GLP-1 em humanos seja menor do que em roedores, os receptores GLP-1 estão presentes no tecido tireoidiano humano ou células C neoplásicas da tireoide, sugerindo um papel direto da ativação do receptor GLP-1 na  ocorrência de câncer de tireoide em pessoas com diabetes tipo 2.

Em nosso estudo, o uso de inibidores de DPP-4 também foi associado a maior risco de câncer de tireoide, mas com estimativas de risco mais baixas.

Esses resultados podem estar relacionados à hipótese de que a inibição de DPP-4 resulta em aumento dos níveis endógenos de GLP-1, mas proporciona menor ativação do receptor de GLP-1 do que o uso de AR direto resistente a DPP-4.

HRs mais altas foram encontradas para o período de 1-3 anos de uso de GLP-1 RA (especialmente para pacientes do sexo masculino).  

Embora o potencial efeito carcinogênico do GLP-1 RA na tireoide não seja bem compreendido, este achado sugere que cânceres de tireoide induzidos podem se desenvolver após um período relativamente curto de exposição ao GLP-1 RA ou que o GLP-1 RA pode promover lesões pré-cancerosas da tireoide.

A presença de bócio, hipotireoidismo e hipertireoidismo foi maior nos casos do que nos controles; portanto, ajustamos essas variáveis ​​em nossas análises.  

É improvável que outras características levemente desequilibradas, como hipertensão ou tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, possam ter confundido a associação.

Importante, não encontramos evidências de um potencial viés de detecção no estudo aqui apresentado.

Se existisse, o risco de tireoidectomia negativa (ou tireoidectomia sem diagnóstico de câncer de tireoide associado) teria sido aumentado com o uso de GLP-1 RA, o que não foi o caso.

Isso permite considerar que o risco aumentado de câncer que relatamos em nossa análise de caso-controle não deve estar relacionado ao achado incidental de câncer em pacientes que teriam maior probabilidade de receber tireoidectomia exploratória.

Além disso, o viés de triagem é esperado especificamente para condições assintomáticas, o que raramente é o caso de cânceres de tireoide, especialmente os medulares.

Semelhante ao viés de detecção, pode ocorrer um viés de notificação na análise do banco de dados de farmacovigilância, que resulta da notificação preferencial de casos de medicamentos para os quais um risco ou risco potencial já foi comunicado.

Como nenhum aviso sobre um potencial sinal associando GLP-1 RA com câncer de tireoide foi emitido no momento em que o período que consideramos para a análise terminou, não há razão para acreditar que tal viés teria afetado 
os resultados da análise complementar de farmacovigilância que realizamos.

Este estudo tem vários pontos fortes, incluindo o uso de um banco de dados de saúde nacional do mundo real, permitindo a representatividade da prática clínica atual (todos os pacientes franceses elegíveis expostos a medicamentos antidiabetes de segunda linha foram considerados) e a exaustividade dos dados  em termos de exposição (todas as dispensações são capturadas no banco de dados), diagnósticos de internação e procedimentos clínico-cirúrgicos.  

Além disso, a combinação de casos e controles e o ajuste de nossos modelos permitiram considerar importantes fatores de confusão potenciais, como idade, sexo, duração do diabetes, índice de privação social, bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo e exposição a outros medicamentos antidiabéticos.

Os pacientes incluídos tinham pelo menos 8 anos de histórico no banco de dados antes da data do índice, permitindo otimizar a avaliação da duração do diabetes.

Por fim, os resultados permaneceram consistentes nas análises estratificada e de sensibilidade.

No entanto, este estudo tem algumas limitações.

Primeiro, a definição de eventos e condições com uso de diagnósticos e procedimentos codificados em bancos de dados de hospitalização não pode excluir erros de classificação de desfecho e potenciais fatores de confusão.  

Além disso, não havia código específico disponível para câncer medular de tireoide.

Assim, para este desfecho, usamos uma definição que combina o diagnóstico de câncer de tireoide com vários testes de calcitonina, teste de CEA ou um tratamento específico (vandetanibe) para melhorar a validade da identificação do caso.

Em segundo lugar, as informações sobre os diagnósticos de internação não distinguem eventos recorrentes com internações sucessivas de várias internações relacionadas a um único evento incidente.

No entanto, a exclusão de pacientes com câncer nos 8 anos anteriores à entrada na coorte provavelmente evitou a classificação errônea dos eventos incidentes.

Terceiro, a exposição a medicamentos avaliada por meio de bancos de dados de assistência à saúde está sujeita a erros de classificação, uma vez que não se pode determinar se um medicamento dispensado é realmente administrado ao paciente.  

No entanto, várias prescrições sucessivas provavelmente estão associadas ao uso real de drogas.  

Os estudos farmacoepidemiológicos de risco de câncer são frequentemente sujeitos a viés protopático.

Em nosso estudo, adicionar um tempo de defasagem e analisar suas mudanças nas análises de sensibilidade reduziu o impacto desse potencial viés.

Por fim, potenciais confundidores como histórico familiar de câncer de tireoide e exposição à radiação ambiental estavam faltando no banco de dados, levando à possibilidade de confusão residual, inerente aos estudos observacionais.

• Conclusão

Em resumo, os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de GLP-1 RA está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide e câncer medular de tireoide em particular.

O risco aumentado foi maior para 1-3 anos de uso de GLP-1 RA e permaneceu elevado por > 3 anos de uso.

Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar uma AR GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos, especialmente na presença de outros fatores de risco para câncer de tireoide.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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