Resumo
A obesidade e suas comorbidades associadas constituem um grave e crescente problema de saúde pública. As fraturas afetam uma proporção substancial de pessoas com obesidade e resultam da combinação entre a redução da resistência óssea em relação à carga mecânica aumentada e o maior risco de quedas.
Fatores que contribuem para fraturas em pessoas com obesidade incluem os efeitos adversos do tecido adiposo sobre os ossos e músculos e, em muitos casos, a coexistência do diabetes tipo 2.
As estratégias para reduzir peso incluem dietas com restrição calórica, exercícios físicos, cirurgia bariátrica e intervenções farmacológicas com agonistas do receptor de GLP-1. No entanto, embora a perda de peso em pessoas com obesidade traga muitos benefícios à saúde, ela também pode ter efeitos adversos no esqueleto, com aumento da perda óssea e do risco de fraturas.
As prioridades para pesquisas futuras incluem o desenvolvimento de abordagens eficazes para reduzir o risco de fraturas em pessoas com obesidade e a investigação dos efeitos dos agonistas do receptor de GLP-1 sobre a perda óssea resultante da redução de peso.
Diabetes tipo 2
O diabetes tipo 2 é comum em pessoas com obesidade e pode conferir risco adicional de fraturas por meio de seus efeitos sobre as propriedades do material ósseo e pelo aumento do risco de quedas. Ambas as condições são caracterizadas por alta DMO e risco aumentado de fraturas; o risco aumentado de fratura de quadril tem sido consistentemente relatado em pessoas com diabetes tipo 2, apesar do efeito protetor da obesidade nessas fraturas.
Em um grande estudo observacional retrospectivo com mulheres idosas, comparações entre aquelas com apenas diabetes e aquelas com apenas obesidade sugeriram que o diabetes, isoladamente, pode estar associado a maior risco de fraturas vertebrais ou de quadril, assim como de fraturas não vertebrais e não de quadril, em comparação com obesidade isolada.
Por outro lado, entre aqueles com apenas obesidade, predominaram as fraturas não vertebrais e não de quadril. No entanto, mais estudos são necessários para estabelecer os efeitos do diabetes tipo 2 coexistente sobre o risco de fraturas em pessoas com obesidade.
* Hormônios incretínicos
O GLP-1 é um hormônio incretínico — produzido principalmente pelas células enteroendócrinas do intestino — secretado em resposta à ingestão de nutrientes e que potencializa a secreção de insulina desencadeada pela glicose. Os efeitos das incretinas humanas são atribuídos principalmente a dois hormônios peptídicos: GIP e GLP-1. Os hormônios incretínicos exercem diversos efeitos na homeostase da glicose, incluindo a inibição do esvaziamento gástrico e a redução da ingestão alimentar; a regulação da fome e da saciedade é um processo complexo controlado pelo sistema neuroendócrino.
O desenvolvimento da família dos agonistas do receptor de GLP-1 foi parcialmente impulsionado pelo sucesso dos inibidores orais da DPP-4, que aumentavam indiretamente as concentrações endógenas de GLP-1 e GIP, resultando em melhor controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2.
O agonismo do receptor de GLP-1 apresenta um mecanismo multifatorial de ação na regulação do peso corporal e do metabolismo da glicose, com efeitos diretos e indiretos no metabolismo energético e glicídico em órgãos periféricos-chave (como fígado, intestino, músculos e pâncreas), além de efeitos no cérebro.
No início da década de 2010, agonistas do receptor de GLP-1 como liraglutida e semaglutida foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2 e mostraram promover perda de peso inesperada, o que levou ao desenvolvimento desses fármacos também para o tratamento da obesidade.
A FDA e a EMA aprovaram o uso de liraglutida subcutânea (3,0 mg 1x/dia; Saxenda, Novo Nordisk) e semaglutida subcutânea (2,4 mg 1x/semana; Wegovy, Novo Nordisk) como opções terapêuticas para o manejo da obesidade crônica em indivíduos com IMC >30 kg/m² ou >27 kg/m² quando acompanhados de comorbidades relacionadas ao peso. A tirzepatida (Eli Lilly, EUA), agonista duplo de receptores, também foi aprovada pela FDA e EMA sob os nomes comerciais Zepbound (EUA) e Mounjaro (UE), administrada semanalmente por via subcutânea. Já o agonista triplo retatrutida encontra-se em fase de ensaios clínicos.
* Efeitos esqueléticos dos agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com obesidade: modelos pré-clínicos
Modelos de camundongos knockout para o receptor de GLP-1 e estudos in vitro em células ósseas sugerem que o tratamento com agonistas de GLP-1 pode ser benéfico para os ossos, apesar da perda de peso farmacologicamente induzida. Estudos pré-clínicos com liraglutida mostraram efeitos positivos no metabolismo ósseo em diversos modelos. Embora doses terapêuticas de liraglutida pareçam melhorar as propriedades do material ósseo, a maioria dos efeitos positivos na DMO e na microarquitetura foi observada em concentrações muito mais altas do que as aprovadas para redução de peso em obesidade. Até o momento, não há dados pré-clínicos disponíveis sobre os efeitos esqueléticos da semaglutida ou da tirzepatida.
* Efeitos esqueléticos dos agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com obesidade: estudos clínicos
Até onde se sabe, apenas dois estudos avaliaram alterações em marcadores de remodelação óssea (BTMs) e DMO em pacientes euglicêmicos em uso de agonistas do receptor de GLP-1. Outros estudos foram conduzidos em pacientes com diabetes tipo 2, com ou sem obesidade.
• Estudo com liraglutida:
Lepsen e colegas realizaram um ECR com 37 mulheres euglicêmicas com obesidade (IMC médio de 34 kg/m², idade média de 46 anos). Após uma dieta hipocalórica de 8 semanas com perda média de 12 kg, as participantes foram randomizadas para liraglutida (1,2 mg/dia) ou placebo por 52 semanas.
• Durante a fase inicial de perda de peso não farmacológica, P1NP sérico permaneceu inalterado, enquanto CTX aumentou.
• Durante a fase de manutenção, CTX permaneceu estável em ambos os grupos, mas P1NP aumentou 16% no grupo liraglutida versus queda de 2% no placebo (p<0,05).
• Após 52 semanas, DMO total, pélvica e de membros não se alterou em nenhum grupo. A DMO de membros foi estimada como maior no grupo liraglutida em 0,021 g/cm² (IC 95% 0,013–0,054; p=0,2), mas sem significância.
• Estudo com semaglutida:
Avaliou adultos sem diabetes tipo 2, mas com risco aumentado de fraturas (T-score <–1,0, histórico de fratura por fragilidade ou ambos). Foram incluídos 64 indivíduos (86% mulheres, idade média 63 anos, IMC 21–39 kg/m²), randomizados para semaglutida (1,0 mg ou dose máxima tolerada) ou placebo por 52 semanas.
• O grupo semaglutida apresentou perda de peso média de 9,4% (p<0,001), contra nenhuma alteração no placebo.
• Não houve diferença no P1NP entre grupos, mas CTX aumentou 54,8% no grupo semaglutida versus placebo.
• Na semaglutida, DMO lombar caiu 2,1% (p=0,01), quadril total caiu 2,6% (p=0,001) e DMO volumétrica tibial caiu 1,5% (p=0,003).
→ Semaglutida esteve associada à perda de peso, perda óssea e aumento de CTX, em padrão semelhante ao observado com restrição calórica. O desenho do estudo não permitiu avaliar se os efeitos foram independentes da perda de peso, pois o grupo controle não perdeu peso comparável.
* GLP-2 e ossos
Os efeitos esqueléticos dos agonistas do receptor de GLP-2 também foram estudados. O GLP-2, outro hormônio intestinal, é cosecretado com GLP-1 pelas células L após a ingestão de alimentos e exerce efeitos intestinotróficos.
Um ECR de dose-resposta em mulheres pós-menopáusicas com baixa DMO mostrou que o GLP-2 reduziu significativamente a reabsorção óssea (CTX sérico) após 4 meses de tratamento diário, sem suprimir a formação óssea (osteocalcina sérica). Essa alteração na remodelação óssea associou-se a aumento dependente da dose na DMO do quadril total, atingindo +1,1% no grupo de maior dose (3,2 mg) versus +0,3% no placebo (p<0,01). Mais estudos são necessários para avaliar os potenciais efeitos antifratura do GLP-2.
* Risco de fraturas com GLP-1
O risco de fraturas não foi avaliado especificamente para agonistas de GLP-1 prescritos para obesidade. No entanto, foi estudado em indivíduos com e sem obesidade tratados com doses usadas para diabetes tipo 2 (ex.: liraglutida 1,2 mg/dia vs 3,0 mg/dia para obesidade). A perda de peso com GLP-1 no diabetes tipo 2 é geralmente de 2–6 kg em 6 meses, maior com a semaglutida subcutânea.
Diversas revisões sistemáticas e metanálises sugerem que não há diferença significativa no risco de fraturas com agonistas de GLP-1 versus placebo ou outros antidiabéticos. Contudo, uma metanálise de 38 ECRs (39.795 pacientes com diabetes tipo 2) mostrou redução significativa no risco de fraturas (RR 0,71; IC 95% 0,56–0,91) com agonistas de GLP-1 em comparação com placebo ou outros antidiabéticos. Esse efeito benéfico só foi observado após mais de 52 semanas de tratamento.
Resumo final:
Pesquisas pré-clínicas indicam que agonistas do receptor de GLP-1 podem ter efeitos benéficos sobre a saúde óssea, embora a maioria desses efeitos positivos tenha ocorrido em doses mais altas do que as aprovadas para obesidade. Até agora, as evidências clínicas são limitadas, vindas principalmente de pacientes com diabetes tipo 2 (sem perda de peso significativa e com curto período de acompanhamento).
Conclusão
As fraturas em pessoas com obesidade representam uma carga substancial para a saúde pública. Sua patogênese ainda precisa ser claramente estabelecida, mas o risco aumentado de quedas, a sarcopenia e o diabetes tipo 2 frequentemente associado contribuem para esse cenário. O advento da cirurgia bariátrica e das intervenções farmacológicas que promovem perda de peso despertou interesse sobre como esses tratamentos afetam a saúde óssea. Os efeitos adversos de algumas formas de cirurgia bariátrica sobre o esqueleto estão bem documentados, mas os efeitos das terapias baseadas em incretinas, como os agonistas do receptor de GLP-1, ainda precisam ser totalmente estabelecidos.
Mais pesquisas são necessárias para avaliar se o uso prolongado de terapias baseadas em incretinas para obesidade pode compensar a perda óssea geralmente observada durante a perda de peso. Essa agenda de pesquisa deve incluir estudos de intervenção dedicados em pessoas com obesidade que utilizam esses fármacos nas doses aprovadas para o manejo da obesidade, com parâmetros ósseos como desfechos primários. Além disso, devem ser incentivados estudos observacionais utilizando dados longitudinais de mundo real de pacientes em uso desses tratamentos.
