Análogos de glp-1 e Saúde Mental

Agonistas do Receptor de GLP-1 e Saúde Mental: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise

Pontos-chave

Pergunta: Quais são os desfechos psiquiátricos, de qualidade de vida e cognitivos com o uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RA) em comparação com placebo em ensaios clínicos com pacientes com diabetes e/ou obesidade?

Achados: Esta revisão sistemática e meta-análise com mais de 107.000 pacientes mostrou que, em comparação com o placebo, o tratamento com GLP1-RA não esteve associado a aumento do risco de eventos adversos psiquiátricos. Além disso, o tratamento com GLP1-RA foi associado a melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde física e mental, bem como à redução de comportamentos alimentares emocionais e ao aumento do controle alimentar.

Significado: O tratamento com GLP1-RA é seguro do ponto de vista psiquiátrico e pode estar associado a melhora no bem-estar mental — fator que deve ser considerado na escolha terapêutica para obesidade e diabetes, condições frequentemente ligadas à pior saúde mental e qualidade de vida.

Resumo

Importância: Pessoas com obesidade e diabetes apresentam piores desfechos psiquiátricos e cognitivos, além de menor qualidade de vida (QV), em comparação com pessoas sem essas condições. Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RA), utilizados no tratamento do diabetes e da obesidade, podem também influenciar positivamente esses desfechos.

Objetivo: Conduzir uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo para avaliar os efeitos dos GLP1-RAs sobre desfechos psiquiátricos, cognitivos e de QV.

Fontes de dados: Foram pesquisadas as bases de dados MEDLINE, Embase, PsycINFO e CENTRAL desde sua criação até 24 de junho de 2024.

Seleção dos estudos: Ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, com adultos com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, que relataram desfechos psiquiátricos, cognitivos ou de qualidade de vida.

Extração e análise dos dados: 

A extração de dados foi feita por dois revisores de forma paralela. Utilizou-se modelo de efeitos aleatórios na meta-análise. As medidas de efeito foram razão de risco logarítmica (log[RR]) e diferença média padronizada (Hedges g). A qualidade metodológica foi avaliada pela ferramenta RoB2 da Cochrane, e a certeza das evidências pelo GRADEpro.

Desfechos principais: Risco de eventos adversos psiquiátricos (graves e não graves), mudanças na gravidade dos sintomas mentais, qualidade de vida relacionada à saúde e cognição.

Resultados: Foram incluídos 80 ensaios clínicos randomizados, totalizando 107.860 pacientes. A média de idade foi de 60,1 (±7,1) anos; 43.251 (40,1%) eram mulheres e 64.608 (59,9%) homens.

O tratamento com GLP1-RA não foi associado a risco aumentado de eventos adversos psiquiátricos graves (log[RR] = –0,02; IC 95%, –0,20 a 0,17; p = 0,87) nem não graves (log[RR] = –0,03; IC 95%, –0,21 a 0,16; p = 0,76), nem a piora de sintomas depressivos (g = 0,02; IC 95%, –0,51 a 0,55; p = 0,94), comparado ao placebo.

Houve associação significativa com melhora no controle alimentar (g = 0,35; IC 95%, 0,13 a 0,57; p = 0,002), alimentação emocional (g = 0,32; IC 95%, 0,11 a 0,54; p = 0,003), qualidade de vida relacionada à saúde mental (g = 0,15; IC 95%, 0,07 a 0,22; p < 0,001), à saúde física (g = 0,20; IC 95%, 0,14 a 0,26; p < 0,001), à diabetes (g = 0,23; IC 95%, 0,15 a 0,32; p < 0,001) e ao peso (g = 0,27; IC 95%, 0,18 a 0,35; p < 0,001), quando comparado ao placebo.

Conclusões e relevância: Em pacientes com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, o uso de GLP1-RA não se associa a maior risco de eventos psiquiátricos adversos nem à piora de sintomas depressivos, e está associado a melhora da qualidade de vida, do controle alimentar e do comportamento alimentar emocional. Esses achados reforçam a segurança psiquiátrica desses medicamentos e sugerem que eles contribuem tanto para o bem-estar físico quanto emocional.

* Introdução

Pessoas que vivem com obesidade e/ou diabetes apresentam maior risco de morbidade psiquiátrica. Em comparação com a população geral, indivíduos com diabetes tipo 2 têm o dobro de chance de desenvolver depressão, com taxas ainda mais elevadas no diabetes tipo 1. 

Observa-se uma relação bidirecional entre condições metabólicas e psiquiátricas: pessoas com obesidade têm 55% mais chance de desenvolver depressão, enquanto a depressão aumenta em 58% o risco de desenvolver obesidade. Além disso, a presença de comorbidades psiquiátricas piora os desfechos do diabetes, incluindo menor adesão ao tratamento, pior controle glicêmico e aumento das complicações diabéticas. 

Pessoas com diabetes e obesidade também apresentam maior risco de déficits cognitivos. Como consequência, observa-se uma redução na qualidade de vida (QV) desses indivíduos.

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1-RAs) são tratamentos inovadores e altamente eficazes para obesidade e diabetes tipo 2, com evidências também de benefício no diabetes tipo 1. 

Um número crescente de estudos pré-clínicos e clínicos sugere que os GLP1-RAs também podem melhorar desfechos psiquiátricos, cognitivos e de qualidade de vida. Assim, esses medicamentos podem promover benefícios tanto físicos quanto emocionais em pessoas com distúrbios metabólicos.

Apesar disso, apenas três meta-análises anteriores de ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram seus efeitos psiquiátricos. Uma relatou apenas desfechos de depressão, mostrando que, em uma amostra agrupada de 2.071 pacientes, o tratamento com GLP1-RA foi associado à redução de sintomas depressivos em comparação com outros antidiabéticos em pacientes com diabetes tipo 2, mas foi limitada pelo uso de dados observacionais e populações heterogêneas. A segunda analisou desfechos psiquiátricos associados ao liraglutida, em comparação com placebo, no tratamento da obesidade; apesar de considerar o perfil neuropsiquiátrico do liraglutida como seguro, observou-se aumento numérico de ideação e comportamento suicida no grupo tratado com liraglutida. Mais recentemente, uma meta-análise de 31 ECRs comparando GLP1-RAs com placebo ou outras medicações não encontrou alteração em desfechos psiquiátricos.

Até o momento, seis estudos realizaram meta-análises de desfechos de qualidade de vida em ECRs com GLP1-RAs para obesidade e/ou diabetes. 

Esses estudos mostraram predominantemente efeitos positivos sobre a QV e a função física, embora nenhum tenha examinado especificamente a QV relacionada à saúde mental.

Nosso objetivo foi sintetizar de forma abrangente as evidências de ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, com indivíduos com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, que avaliaram desfechos de saúde mental — especificamente, o risco de eventos adversos psiquiátricos e mudanças em escalas validadas de sintomas psiquiátricos, QV relacionada à saúde mental e cognição. 

Além disso, buscamos explorar a relação entre fatores demográficos (como idade e sexo), magnitude da perda de peso e redução da hemoglobina glicada (HbA1c) sobre esses desfechos.

Discussão

Investigamos a associação entre agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1-RAs) e desfechos em saúde mental. 

Nosso principal achado é a ausência de evidência de aumento no risco de eventos adversos psiquiátricos com o uso de GLP1-RAs em comparação com placebo, em pessoas com sobrepeso/obesidade ou diabetes. Esse dado é importante, considerando preocupações recentes de agências regulatórias internacionais e da Organização Mundial da Saúde quanto a um possível aumento no risco de suicidabilidade, autoagressão e eventos adversos psiquiátricos em pacientes que utilizam GLP1-RAs. No entanto, os relatos de segurança têm sido inconsistentes, e nossa análise avança esse debate ao incluir grupos placebo para controlar potenciais fatores de confusão.

Nossos resultados também são consistentes com uma análise post hoc recente de quatro ensaios clínicos controlados por placebo com semaglutida em indivíduos com sobrepeso/obesidade, que não encontrou diferença na gravidade da depressão ou em ideação/comportamento suicida em comparação ao placebo. Esse estudo também amplia uma meta-análise anterior que mostrou aumento numérico de suicidabilidade com liraglutida em comparação ao placebo nos primeiros estudos clínicos, incluindo agora um número 20 vezes maior de participantes para testar essa hipótese de forma mais robusta.

Dado que não observamos diferença em relação ao placebo, os sinais de segurança relatados anteriormente provavelmente refletem o risco aumentado já conhecido de depressão e suicidabilidade em pessoas com obesidade e diabetes, e não um efeito direto do tratamento com GLP1-RA. De fato, nossos resultados estão alinhados com um grande estudo de coorte retrospectivo recente que não encontrou maior risco de ideação suicida em pessoas tratadas com semaglutida em comparação com outros medicamentos para obesidade ou diabetes.

Não observamos associação entre o uso de GLP1-RA e alteração em sintomas depressivos em comparação ao placebo. Contudo, essa interpretação deve ser feita com cautela devido ao número reduzido de estudos, além de escores basais baixos — provavelmente porque pacientes com depressão foram excluídos dos ensaios. 

Vale destacar que uma meta-análise anterior que reuniu dados de ECRs e estudos observacionais, incluindo pacientes com e sem distúrbios neurológicos (como doença de Parkinson), observou que o tratamento com GLP1-RA foi associado à redução de sintomas depressivos em comparação a outros agentes antidiabéticos.

Futuros ECRs com GLP1-RAs devem coletar rotineiramente dados sobre sintomas depressivos e incluir pessoas com transtornos psiquiátricos, para apoiar a compreensão dos efeitos desses medicamentos sobre a saúde mental.

Observamos uma associação entre o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RAs) e uma melhora significativa no comportamento de alimentação restritiva, além de uma redução na alimentação emocional, em comparação com o placebo. Esse achado era esperado, dado o conhecido efeito de saciedade induzido pelo neuropeptídeo GLP-1 no cérebro e seu papel fisiológico no sistema de recompensa mesolímbico, levando à redução da ingestão alimentar. Esses resultados estão em consonância com um ensaio clínico randomizado em pessoas com obesidade que demonstrou que a exenatida reduziu as respostas cerebrais, em exames de ressonância magnética funcional, a estímulos alimentares em áreas do cérebro relacionadas ao apetite e recompensa.

Além disso, uma revisão sistemática de estudos pré-clínicos demonstrou efeitos benéficos do GLP-1 em distúrbios relacionados ao sistema de recompensa, tanto com substâncias de abuso quanto com alimentos altamente palatáveis. De fato, estudos clínicos piloto mostraram efeitos positivos dos GLP1-RAs no transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP), e uma revisão sistemática recente sugeriu que esses medicamentos poderiam ser reposicionados para essa indicação. Nossos achados oferecem evidências adicionais nesse sentido e apoiam a realização de ensaios clínicos específicos para TCAP.

Nosso estudo também identificou uma associação entre o uso de GLP1-RAs e uma melhora significativa na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em comparação ao placebo, em todos os domínios avaliados, incluindo saúde física e mental. Curiosamente, não observamos uma relação entre a melhora na QVRS relacionada à saúde mental e a magnitude da perda de peso ou da redução da HbA1c. Isso sugere que os benefícios mentais associados ao uso de GLP1-RAs podem não ser totalmente mediados pela perda de peso — sabidamente associada à melhora de qualidade de vida na obesidade — ou pelo controle glicêmico. Pode haver, portanto, um efeito cerebral direto que media os benefícios psicológicos do tratamento com GLP1-RAs. Embora se saiba que a sinalização do GLP-1 em áreas como o hipocampo, o sistema de recompensa mesolímbico e a área tegmental ventral contribui para o controle da ingestão alimentar, ainda não está claro quais vias estão envolvidas nos efeitos psicológicos observados. 

Estudos futuros devem buscar caracterizar melhor os mecanismos centrais dos GLP1-RAs.

Observamos maiores melhorias na QVRS física entre mulheres e pacientes mais jovens. A razão para isso não é clara, já que a pior qualidade de vida em pessoas com diabetes tipo 2 costuma estar associada ao sexo feminino e ao aumento da idade. O tratamento com GLP1-RAs também foi associado a uma melhora significativa na qualidade de vida geral em comparação ao placebo; no entanto, esse resultado deve ser interpretado com cautela devido ao pequeno número de estudos incluídos e ao pequeno tamanho do efeito observado. Os tamanhos de efeito para outras melhorias de QVRS com GLP1-RAs foram modestos, embora comparáveis aos de uma meta-análise prévia que comparou GLP1-RAs com o tratamento padrão.

Por fim, não conseguimos observar evidências claras de associação entre o tratamento com GLP1-RAs e desfechos cognitivos, devido ao pequeno número de estudos disponíveis. No entanto, nossos resultados são consistentes com duas meta-análises recentes que investigaram cognição em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP1-RAs. Há algumas evidências de que esses medicamentos possam ter efeitos neuroprotetores em doenças neurodegenerativas associadas ao diabetes, como Alzheimer e Parkinson, e estudos futuros devem explorar mais esse potencial.

* Forças e limitações

Os pontos fortes do nosso estudo incluem o grande número de ensaios clínicos e participantes incluídos, o que proporciona alto poder estatístico e maior confiança nos resultados. A heterogeneidade foi de baixa a moderada, com baixo risco de viés de publicação. As limitações incluíram dados ausentes de 19 estudos independentes que não conseguimos obter, apesar de contato com os autores, além de nossa revisão estar limitada à síntese qualitativa de desfechos relacionados à ansiedade, suicidalidade e medidas cognitivas.

Além disso, os estudos não coletaram dados sobre uma gama mais ampla de sintomas psiquiátricos, como alterações nos níveis de energia/atividade, sono ou sintomas obsessivos. Ademais, como o diagnóstico psiquiátrico grave prévio — incluindo transtorno depressivo maior, suicidalidade e transtorno de compulsão alimentar periódica (TCAP) — foi invariavelmente critério de exclusão nos ensaios clínicos randomizados incluídos, não se sabe se os resultados desta meta-análise podem ser aplicados a populações psiquiátricas, o que limita a generalização dos achados para todos os pacientes com sobrepeso/obesidade e diabetes. De fato, é possível que a ausência de mudanças observadas nas escalas de depressão e de alguns comportamentos alimentares desordenados tenha ocorrido devido à exclusão de pacientes com escores elevados nessas escalas na linha de base.

Foram utilizadas diferentes doses de GLP1-RAs entre os estudos incluídos, o que pode ter contribuído para a heterogeneidade e diluição das associações observadas. No entanto, não observamos diferenças relevantes nos resultados das meta-análises que compararam estudos com doses mais altas versus mais baixas, o que oferece segurança de que os resultados não foram confundidos por doses inadequadas. Por fim, os desfechos de saúde mental analisados foram secundários, e não desfechos primários dos estudos incluídos.

* Conclusões

De forma geral, nossos resultados oferecem segurança quanto ao perfil psiquiátrico dos agonistas do receptor de GLP-1 e sugerem que o tratamento com GLP1-RAs está associado à melhora do bem-estar mental, além dos já conhecidos benefícios à saúde física. Esses fatores devem ser considerados na escolha das opções terapêuticas para sobrepeso/obesidade e diabetes, dado que essas condições estão associadas a pior saúde mental e qualidade de vida. Novos estudos são necessários para esclarecer se essas associações em saúde mental são secundárias à perda de peso ou refletem um processo neurobiológico direto, assim como para determinar o impacto desses medicamentos em populações com transtornos psiquiátricos.

“Compartilhar é se importar”

EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf instagram: diasfilhoalberto

Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc

Fonte: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2833558

[Conteúdo exclusivo para médicos] - Agonista Oral Diário do Receptor GLP-1 Orforglipron para Adultos portadores de Obesidade

A obesidade é um importante fator de risco para muitas das principais causas de doença e morte em todo o mundo. 

São necessários dados sobre a eficácia e segurança do agonista do receptor não peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) orforglipron como uma terapia oral uma vez ao dia para redução de peso em adultos com obesidade.

MÉTODOS

Neste estudo duplo-cego randomizado de fase 2, incluímos adultos com obesidade ou com sobrepeso mais pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso e sem diabetes. 

Os participantes foram aleatoriamente designados para receber orforglipron em uma das quatro doses (12, 24, 36 ou 45 mg) ou placebo uma vez ao dia por 36 semanas.

A alteração percentual da linha de base no peso corporal foi avaliada na semana 26 (ponto final primário) e na semana 36 (ponto final secundário).

RESULTADOS

Um total de 272 participantes foram randomizados. No início do estudo, o peso corporal médio era de 108,7 kg e o índice de massa corporal médio (o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) era de 37,9. 

Na semana 26, a alteração média desde a linha de base no peso corporal variou de -8,6% a -12,6% nas coortes de dose de orforglipron e foi de -2,0% no grupo placebo. 

Na semana 36, ​​a variação média variou de -9,4% a -14,7% com orforglipron e foi de -2,3% com placebo.

Uma redução de peso de pelo menos 10% na semana 36 ocorreu em 46 a 75% dos participantes que receberam orforglipron, em comparação com 9% que receberam placebo. 

O uso de orforglipron levou à melhora em todas as medidas pré-especificadas relacionadas ao peso e cardiometabólicas. 

Os eventos adversos mais comuns relatados com orforglipron foram eventos gastrointestinais, que foram leves a moderados, ocorreram principalmente durante o aumento da dose e levaram à descontinuação de orforglipron em 10 a 17% dos participantes em coortes de dose. 

O perfil de segurança do orforglipron foi consistente com o da classe de agonistas do receptor GLP-1.

CONCLUSÕES

Orforglipron oral diário, um agonista não peptídico do receptor GLP-1, foi associado à redução de peso.

Os eventos adversos relatados com orforglipron foram semelhantes aos dos agonistas injetáveis ​​dos receptores GLP-1. (Financiado por Eli Lilly; GZGI ClinicalTrials).

Introdução

A obesidade é uma condição crônica que impõe um fardo substancial aos pacientes, aos sistemas de saúde e à economia em geral, afetando mais de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo.

As diretrizes clínicas agora recomendam o tratamento com medicamentos para controle de peso para pessoas com obesidade e para aquelas com sobrepeso e condições coexistentes relacionadas ao peso.

Os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) estão sendo cada vez mais usados ​​como um componente do tratamento da obesidade.

Os agonistas do receptor GLP-1 mimetizam o hormônio incretina GLP-1, que promove a redução de peso por diminuir o apetite e retardar o esvaziamento gástrico, levando a uma melhora no balanço energético. 

Ensaios de agonistas injetáveis ​​do receptor GLP-1 para controle de peso mostraram eficácia a longo prazo.

Apenas dois agonistas do receptor GLP-1 foram aprovados para controle de peso: liraglutida (3,0 mg uma vez ao dia) e semaglutida (2,4 mg uma vez por semana), ambos peptídeos em formulações injetáveis. 

Embora esses tratamentos sejam eficazes, a injeção tem sido associada a barreiras à aceitação e aceitabilidade pelos pacientes.

Uma formulação oral de semaglutida que usa um intensificador de absorção para permitir a absorção no estômago foi aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2. 

Esta formulação oral uma vez ao dia é eficaz apenas quando tomada 30 minutos antes do café da manhã, e a dose aprovada (14 mg) é menos eficaz para redução de peso do que a dose aprovada de semaglutida injetável.

Doses mais altas de semaglutida oral (25 e 50 mg) estão em desenvolvimento para o tratamento da obesidade e diabetes tipo 2. 

Há uma necessidade de opções de tratamento oral que sejam fáceis de usar e tenham eficácia na redução de peso semelhante à dos agonistas injetáveis ​​do receptor de GLP-1 aprovados e atualmente disponíveis.

Orforglipron é um agonista do receptor GLP-1 não peptídico oral uma vez ao dia que está em desenvolvimento para controle de peso e tratamento de diabetes tipo 2.

O orforglipron é um potente agonista parcial do receptor GLP-1 que tem um efeito maior na sinalização do AMP cíclico (cAMP) do que no recrutamento de β-arrestina - um perfil farmacológico que pode oferecer menor dessensibilização do receptor do que os agonistas totais do receptor GLP-1. 

O perfil farmacocinético do orforglipron, com meia-vida de 29 a 49 horas, suporta a administração oral uma vez ao dia. 

Neste estudo, avaliamos a eficácia e segurança de orforglipron em adultos com obesidade ou com sobrepeso mais pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso e sem diabetes.

Discussão

Neste estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de orforglipron, os participantes em todas as coortes de dose (12, 24, 36 e 45 mg) tiveram uma diminuição maior desde a linha de base no peso corporal do que aqueles no grupo placebo, tanto em 26 semanas (ponto final primário) quanto em 36 semanas (ponto final secundário).

As reduções no IMC e na circunferência da cintura também foram maiores com orforglipron do que com placebo. 

O orforglipron foi associado à eficácia na redução de peso e à segurança semelhante à dos agonistas dos receptores GLP-1 injetáveis ​​que foram aprovados para o controle do peso.

Dadas as opções de tratamento atualmente disponíveis para controle de peso, há uma necessidade não atendida de uma terapia oral baseada em incretina com eficácia semelhante à dos agonistas injetáveis ​​do receptor GLP-1. 

Essa terapia tem o potencial de aumentar a aceitação do tratamento, adesão ao tratamento, facilidade de uso e uso persistente.

A liraglutida (3,0 mg uma vez ao dia) e a semaglutida (2,4 mg uma vez por semana) são os únicos agonistas do receptor GLP-1 aprovados para controle de peso; ambos são injetáveis ​​à base de peptídeos.

Os estudos de fase 3 de liraglutida (estudo SCALE) e semaglutida (o estudo STEP 1) mostraram redução significativa de peso em 56 semanas e 68 semanas, respectivamente, com uma redução média de 9,2% com liraglutida e 16,9% com semaglutida.

Este estudo de fase 2 de orforglipron mostrou redução de peso variando de 8,6% a 12,6% em 26 semanas e variando de 9,4% a 14,7% em 36 semanas.

A semaglutida (3, 7 ou 14 mg uma vez ao dia) com o intensificador de permeação salcaprozato sódico (SNAC) é o único agonista do receptor oral de GLP-1 disponível e foi aprovado para o tratamento do diabetes tipo 2, mas não para controle de peso. 

Para absorção suficiente, este medicamento deve ser tomado pelo menos 30 minutos antes da primeira ingestão de alimentos, bebidas ou outros medicamentos orais do dia e com não mais de 30 ml de água pura. 

No estudo PIONEER 1, o uso da dose mais alta de semaglutida oral (14 mg) levou a uma redução de peso de 2,3 kg após 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 2.

Doses mais altas de semaglutida oral (25 e 50 mg) estão na fase 3 de desenvolvimento para o tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade. 

Um comunicado de imprensa recente relatou que o uso de semaglutida oral levou à perda de peso semelhante à observada com semaglutida injetável entre pacientes com obesidade (no estudo STEP 1), com eventos adversos gastrointestinais semelhantes aos observados com a classe do agonista do receptor GLP-1 injetável; no entanto, as doses mais altas ainda requerem restrições estritas de alimentos e água e um intensificador de absorção. 

Danuglipron, um agonista oral do receptor de GLP-1 de pequena molécula, também está em desenvolvimento e foi associado a poucos eventos adversos em estudos de fase 1 e fase 2 envolvendo pacientes com diabetes tipo 2.

Para o orforglipron, o mecanismo de ativação do receptor GLP-1 pode contribuir para a eficácia do medicamento. 

A ação do orforglipron no receptor GLP-1 produz sinalização de cAMP semelhante à produzida pelo GLP-1 nativo, mas leva a baixa ativação da via β-arrestina, que regula a internalização do receptor. 

Este efeito de sinalização tendencioso também é uma característica da ação da tirzepatida no receptor GLP-1, e a tirzepatida demonstrou eficácia potente na redução da glicose e na redução de peso nos ensaios SURPASS e SURMOUNT.

Neste ensaio, o orforglipron produziu redução de peso em todas as doses avaliadas. 

Uma redução de peso de pelo menos 10% em 26 semanas ocorreu em até 71% dos participantes que receberam orforglipron. 

Apesar do período experimental relativamente curto, a perda de peso observada neste estudo foi semelhante à observada com agonistas injetáveis ​​do receptor GLP-1 que foram aprovados para controle de peso. 

Além disso, a perda de peso ainda não havia estabilizado em 36 semanas, o que sugere a possibilidade de perda de peso adicional com tratamento mais longo.

A magnitude da perda de peso observada neste estudo atende à meta atualmente recomendada para redução de peso, que deve resultar em melhora em muitas condições coexistentes associadas à obesidade. 

Mais estudos são necessários para estabelecer se os benefícios para a saúde observados com os agonistas injetáveis ​​dos receptores GLP-1 são compartilhados pelo orforglipron.

O perfil de segurança do orforglipron foi consistente com o da classe dos agonistas do receptor GLP-1 nos estudos de fase 2. 

Os eventos adversos mais comuns relatados com orforglipron foram eventos gastrointestinais leves a moderados. 

A coorte de dose de 24 mg teve a maior incidência de eventos gastrointestinais, possivelmente por causa da dose inicial mais alta (3 mg por 2 semanas) seguida pelo escalonamento rápido da dose (semanal) até atingir a dose de manutenção. 

Nesta coorte de dose, a incidência de náuseas e vômitos foi maior nas primeiras 2 semanas e depois diminuiu.

Embora os eventos gastrointestinais tenham ocorrido com incidência maior do que o desejado, eles nos permitiram encontrar as doses mais eficazes. 

O padrão de eventos gastrointestinais foi informativo, assim como a incidência (para náusea, 37 a 58% com orforglipron e 10% com placebo; para vômito, 14 a 32% com orforglipron e 6% com placebo). 

Esses achados sugerem que doses iniciais mais baixas e escalonamento de dose mais lento são indicados para reduzir eventos gastrointestinais e atingir a dose alvo; este é o conceito usado para agonistas injetáveis ​​do receptor GLP-1. 

No entanto, mesmo as doses de manutenção mais baixas avaliadas de orforglipron tiveram benefícios clinicamente relevantes em relação à redução de peso. 

Ajustes na dose inicial e no esquema de escalonamento de dose no programa de fase 3 estão planejados para a possível redução de eventos gastrointestinais.

Semelhante a outros agonistas do receptor de GLP-1, o orforglipron produziu melhorias na pressão sanguínea e nos níveis de lipídios circulantes. 

Quando anormais, esses níveis são fatores de risco cardiovascular, portanto, tais melhorias podem levar a benefícios cardiovasculares, que foram observados com a classe de agonistas do receptor GLP-1. 

Se esses efeitos de classe são compartilhados por orforglipron ainda precisa ser investigado. 

Orforglipron foi associado a aumentos de pulso consistentes, em magnitude e duração, com aqueles observados com outros agonistas do receptor GLP-1. 

Os aumentos do pulso resultaram no escrutínio dos agentes da classe, mas vários ensaios desses agentes que avaliaram os resultados cardiovasculares mostraram um benefício líquido geral, o que atenua as preocupações com relação aos efeitos a longo prazo desses aumentos do pulso.

As limitações deste estudo estão relacionadas às características do projeto de um estudo de fase 2, ou seja, o número relativamente pequeno de pessoas em cada grupo de estudo e a população de estudo homogênea, que foi incluída em apenas três países e incluiu uma alta porcentagem de mulheres e participantes brancos. 

Esses recursos podem limitar a generalização. Eventos gastrointestinais ocorreram com uma incidência maior do que o desejado devido à necessidade de exploração de esquemas alternativos de escalonamento de dose. 

Os pontos fortes deste estudo incluem o design randomizado, duplo-cego e controlado por placebo; a exploração do intervalo de dose; e os bons níveis de adesão e retenção dos participantes.

O orforglipron oral diário foi associado à redução de peso e benefícios relacionados que pareciam ser semelhantes aos resultados de eficácia observados com agonistas injetáveis ​​do receptor de GLP-1 que já foram aprovados para controle de peso.

“Compartilhar é se importar”

EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf instagram: diasfilhoalberto