Perda de peso corporal e remissão do diabetes tipo 2

O termo “remissão” em latim significa “retornar”. No sentido literal, a remissão do diabetes implica na restauração da hiperglicemia para uma regulação normal da glicose. 

Evidências crescentes sugerem que a perda de peso corporal é fundamental para alcançar a remissão do diabetes tipo 2, definida como HbA1c inferior a 6,5% (<48 mmol/mol) por pelo menos três meses após a interrupção da terapia farmacológica para redução da glicose. A remissão do diabetes tipo 2 pode ser classificada em remissão parcial (HbA1c <6,5% [<48 mmol/mol] ou glicemia de jejum <126 mg/dL [<7,0 mmol/L]) ou remissão completa (HbA1c <6,0% [<42 mmol/mol] ou glicemia de jejum <100 mg/dL [<5,6 mmol/L]). Diante do crescente número de pessoas vivendo com diabetes tipo 2 em todo o mundo, é essencial compreender melhor a natureza, os fatores de confusão e a trajetória da remissão da doença.

No estudo publicado em The Lancet Diabetes & Endocrinology, Sarah Kanbour e colegas relatam os achados de uma revisão sistemática e análise de meta-regressão que incluiu 22 ensaios clínicos randomizados, abrangendo mais de 12.000 participantes com diabetes tipo 2 submetidos a diferentes intervenções para perda de peso, com o objetivo de investigar a relação entre perda de peso corporal e remissão da doença. Notavelmente, os agonistas do GLP-1 e os inibidores de SGLT2 foram excluídos da análise. 

Os autores observaram uma forte relação dose–resposta entre perda de peso e remissão. Um ano após a intervenção, a remissão completa foi alcançada por 0,7% (IC 95% 0,1–4,5) dos participantes que perderam menos de 10% do peso corporal, por 49,6% (40,4–58,9%) daqueles que perderam entre 20–29% do peso e por 79,1% (68,6–88,1%) dos que perderam 30% ou mais do peso. A remissão parcial, um ano após a intervenção, foi atingida por 5,4% (IC 95% 2,9–8,4) dos participantes com perda de peso inferior a 10%, por 48,4% (36,1–60,8%) daqueles que perderam entre 10–19%, por 69,3% (55,8–81,3%) dos que perderam entre 20–29%, e por 89,5% (80,0–96,6%) dos que perderam 30% ou mais do peso corporal. A cada redução de 1 ponto percentual no peso, a probabilidade de remissão aumentou em 2%. 

Outros fatores, como duração do diabetes, uso de insulina, tipo de intervenção, sexo e raça/etnia, não afetaram significativamente a probabilidade de remissão. Por outro lado, na análise multivariada, indivíduos com idade entre 45–49 anos apresentaram menor probabilidade de remissão completa (proporção ajustada 0,72 [IC 95% 0,55–0,94]; p=0,020). 

Além disso, a proporção de pacientes com remissão completa diminuiu de 48% no primeiro ano para 14% após cinco anos de acompanhamento, enquanto a proporção de pacientes com remissão parcial caiu de 39% no primeiro ano para 19% após cinco anos.

Esses achados corroboram os resultados do estudo Diabetes Remission Clinical Trial (DIRECT), que utilizou um programa estruturado de manejo do peso corporal, e destacam diversas questões importantes para pesquisas futuras. Primeiramente, os resultados demonstram que a perda de peso é o único fator com um efeito claro e significativo na remissão do diabetes tipo 2. 

O tipo de intervenção não exerceu um impacto discernível na probabilidade de remissão quando ajustado para a perda de peso. Diferente de estudos anteriores, a análise atual, em que a mediana da duração do diabetes foi de seis anos, não encontrou evidências de que a duração da doença afetasse a remissão. No entanto, os achados de Kanbour e colegas sugerem que a idade pode influenciar a remissão, reforçando a necessidade de intervenções precoces, já que a função das células β se deteriora com o envelhecimento.

Em segundo lugar, os autores demonstraram que a perda de peso inferior a 10% parece insuficiente para alcançar uma remissão significativa do diabetes tipo 2. O estudo DIRECT, que incluiu indivíduos com idade média de 55 anos no início do estudo e diagnosticados com diabetes tipo 2 há até seis anos, mostrou que as taxas de remissão pelo menos dois meses após a interrupção de todos os medicamentos antidiabéticos diminuíram de 62% no primeiro ano para 13% após cinco anos nos participantes da fase de extensão. 

Assim, embora as intervenções para perda de peso sejam essenciais logo após o diagnóstico, evitar o ganho de peso seria uma estratégia ainda mais eficaz, especialmente considerando a impressionante queda nas taxas de remissão ao longo do tempo, observada tanto no estudo DIRECT quanto no estudo atual de Kanbour e colegas. 

O estudo DIRECT mostrou que a recuperação da função das células β induzida pela perda de peso mediava a remissão do diabetes tipo 2. No entanto, como a função das células β já está significativamente comprometida no momento do diagnóstico de pré-diabetes (hiperglicemia intermediária) e piora com a progressão para o diabetes tipo 2, um diagnóstico e intervenção mais precoces poderiam prevenir ou reverter essa deterioração.

Diante da necessidade de detectar a disfunção glicêmica mais cedo, a International Diabetes Federation recomendou a glicemia plasmática de 1 hora com um ponto de corte de 155 mg/dL (8,6 mmol/L) como um biomarcador sensível para a identificação precoce de pessoas com alto risco de desenvolver diabetes tipo 2, antes mesmo do estágio de pré-diabetes. 

O estudo Prediabetes Lifestyle Intervention Study (PLIS) demonstrou que a remissão do pré-diabetes para uma regulação normal da glicose melhora a sensibilidade à insulina e a função das células β, conferindo uma proteção substancial contra o diabetes tipo 2 quando comparada a indivíduos com perda de peso semelhante, mas sem remissão. 

Uma análise secundária do Diabetes Prevention Program (DPP) mostrou que a remissão direcionada do pré-diabetes para a regulação normal da glicose, além da perda de peso padrão, resultou em uma redução relativa de 76% no risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 em comparação com a perda de peso padrão isolada. Assim, a remissão do pré-diabetes induzida pela perda de peso pode ajudar a prevenir a progressão para o diabetes tipo 2. 

A aplicação da determinação da glicemia plasmática de 1 hora para detectar precocemente pessoas em alto risco, antes do início do pré-diabetes, pode melhorar ainda mais as taxas de remissão e levar a uma regulação normal da glicose.

À medida que a prevalência global do diabetes tipo 2 continua a aumentar, torna-se fundamental que a intervenção ocorra em idades mais jovens e em estágios iniciais de risco. Esse objetivo requer uma melhor detecção de risco por meio da determinação da glicemia plasmática de 1 hora e a implementação de estratégias direcionadas à remissão, levando a uma regulação normal da glicose. 

Esses princípios devem ser fortemente considerados em futuras recomendações e diretrizes para a prevenção do diabetes.

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Dapagliflozina mais restrição calórica para remissão de diabetes tipo 2

Dapagliflozina mais restrição calórica para remissão de diabetes tipo 2: ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo

Resumo

Objetivo: Avaliar o efeito da dapagliflozina associada à restrição calórica na remissão do diabetes tipo 2.

Desenho do estudo: Ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo.

Local: 16 centros na China continental, de 12 de junho de 2020 a 31 de janeiro de 2023.

Participantes: 328 pacientes com diabetes tipo 2, entre 20 e 70 anos, índice de massa corporal (IMC) >25 e duração do diabetes <6 anos.

Intervenções: Restrição calórica com dapagliflozina 10 mg/dia ou placebo.

Principais desfechos:

Desfecho primário: Incidência de remissão do diabetes (definida como hemoglobina glicada <6,5% e glicemia de jejum <126 mg/dL na ausência de qualquer medicamento antidiabético por pelo menos 2 meses).

Desfechos secundários: Mudanças no peso corporal, circunferência da cintura, gordura corporal, pressão arterial, parâmetros de homeostase da glicose e lipídios séricos ao longo de 12 meses.

Resultados:

A remissão do diabetes foi alcançada em 44% (73/165) dos pacientes no grupo dapagliflozina e em 28% (46/163) no grupo placebo (razão de risco 1,56; intervalo de confiança de 95%: 1,17-2,09; P=0,002) ao longo de 12 meses, atingindo o desfecho primário predefinido. Alterações no peso corporal (diferença de −1,3 kg; IC 95%: −1,9 a −0,7) e no modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (diferença de −0,8; IC 95%: −1,1 a −0,4) foram significativamente maiores no grupo dapagliflozina em comparação ao grupo placebo. Da mesma forma, a gordura corporal, a pressão arterial sistólica e os fatores de risco metabólicos apresentaram maior melhora no grupo dapagliflozina. Além disso, não foram observadas diferenças significativas na ocorrência de eventos adversos entre os grupos.

Conclusão: O regime de dapagliflozina associado à restrição calórica regular alcançou uma taxa significativamente maior de remissão do diabetes em comparação com a restrição calórica isolada em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.

Introdução

O diabetes tipo 2 é um desafio global de saúde pública que afeta 422 milhões de adultos em todo o mundo. Diversos estudos mostram que o diabetes tipo 2 em estágio inicial não é necessariamente uma condição permanente e pode ser revertido por meio de um programa intensivo de gerenciamento de peso. No estudo DiRECT, participantes com diabetes por até seis anos foram submetidos a uma intervenção dietética intensiva. A remissão do diabetes (definida como hemoglobina glicada (HbA1c) <6,5% após pelo menos dois meses sem medicamentos antidiabéticos) foi alcançada em 46% do grupo de intervenção, com uma redução média de peso corporal de 10%. No entanto, a estratégia de uma dieta de muito baixa energia em ambientes de cuidados rotineiros continua sendo um desafio.

A cirurgia bariátrica é o método mais eficaz para perda de peso e pode alcançar 60-70% de remissão do diabetes em pacientes obesos. No entanto, essa opção não é amplamente aceita devido ao alto custo financeiro e aos riscos de eventos adversos a curto e longo prazo.

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2) (medicamentos orais que reduzem a glicose) induzem um déficit energético e reduzem a hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ao inibir a reabsorção renal de glicose e aumentar sua excreção urinária. A dapagliflozina promove a excreção de aproximadamente 70-80 g de glicose urinária, com uma perda calórica associada de 280-320 kcal por dia, e produz uma perda de peso média de 2-3 kg em pacientes com diabetes tipo 2. O efeito de perda de peso da terapia com inibidores de SGLT-2 é atenuado devido à adaptação metabólica da hiperfagia compensatória, que, no entanto, pode ser superada pela restrição calórica.

Intervenções dietéticas e cirurgias metabólicas melhoram a sensibilidade à insulina ao induzir um déficit energético sistêmico e celular. 

O déficit energético induzido por medicamentos antidiabéticos pode fornecer uma terceira linha de evidência. Assim, nossa hipótese é que a dapagliflozina associada à restrição calórica poderia alcançar um maior déficit energético e uma redução mais significativa da hiperglicemia do que a restrição calórica isolada, levando à remissão do diabetes de uma forma amplamente aceitável.

Discussão

Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, descobrimos que o regime de dapagliflozina associado à restrição calórica moderada aumentou significativamente a taxa de remissão do diabetes (44%) em comparação com a restrição calórica isolada (28%) em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade. 

Também observamos uma redução significativamente maior no peso corporal (diferença de −1,3 kg) e no HOMA-IR (diferença de −0,8) no grupo que utilizou dapagliflozina. Além disso, a combinação de dapagliflozina e restrição calórica proporcionou maior melhora na pressão arterial sistólica, gordura corporal, triglicerídeos séricos e concentrações de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL). Nossos resultados demonstram que este regime é eficaz e viável para alcançar a remissão do diabetes tipo 2 precoce.

Comparação com outros estudos

Diversos estudos clínicos avaliaram os efeitos de programas de manejo de peso na remissão do diabetes. O estudo DiRECT relatou que uma intervenção intensiva de manejo de peso, resultando em uma redução média de 10% no peso corporal, alcançou uma taxa de remissão de 46% em pacientes com diabetes tipo 2 durante 12 meses de intervenção. O programa consistiu em uma restrição calórica intensiva (825-853 kcal/dia por meio de uma dieta à base de fórmulas por três a cinco meses), difícil de ser seguida por pacientes com diabetes e obesidade. No estudo DiRECT, os participantes estavam cientes da sua alocação planejada para os grupos controle ou intervenção, pois a unidade de randomização era o centro de atenção primária.

O estudo Look AHEAD mostrou que uma intervenção intensiva no estilo de vida, com meta de ingestão calórica diária de 1200-1800 kcal e resultando em uma redução média de 8,6% no peso corporal, alcançou uma taxa de remissão do diabetes de 11,5% no primeiro ano. Assim, um regime de restrição calórica prescrita mostrou-se mais viável, mas o efeito isolado da restrição calórica na remissão do diabetes foi modesto.

Em nosso estudo, adotamos um déficit energético de 500-750 kcal por dia, considerado praticável e recomendado nas diretrizes da American Diabetes Association (ADA). Nossa intervenção combinou restrição calórica viável com dapagliflozina, que induz a excreção adicional de aproximadamente 70-80 g de glicose na urina, resultando em uma perda adicional de 280-320 kcal por dia. Este regime combinou perda de peso significativa (6%) e uma taxa de remissão relativamente alta (44%), próxima à do estudo DiRECT (46%). Em nosso estudo, nem a redução isolada do peso corporal nem o uso isolado de dapagliflozina alcançaram taxas tão altas de remissão do diabetes.

Estudos anteriores mostraram que um déficit energético reduz o excesso de acúmulo de gordura no fígado e no pâncreas, melhorando a resistência à insulina e a resposta de insulina na primeira fase. Outros estudos demonstraram que a terapia intensiva inicial com insulina em pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado pode melhorar a função das células β e levar a remissões prolongadas. Nossa descoberta de melhora no HOMA-IR, mas não no HOMA-β, com a combinação de dapagliflozina e restrição calórica é consistente com estudos sobre cirurgias bariátricas. É importante destacar que nossos dados mostraram que a combinação de dapagliflozina e restrição calórica reduziu significativamente a gordura corporal em comparação com a restrição calórica isolada.

Em resumo, nossos resultados apoiam a estratégia de dapagliflozina associada à restrição calórica regular (prescrita de acordo com as diretrizes dietéticas atuais) como uma abordagem eficaz e sustentável para a remissão do diabetes em pacientes com diabetes tipo 2 precoce. As diretrizes da ADA/European Association for the Study of Diabetes recomendam terapia inicial combinada para alcançar e manter metas glicêmicas. Nosso estudo sugere que a terapia combinada, incluindo dapagliflozina, para pacientes com potencial para remissão do diabetes (por exemplo, com sobrepeso ou obesidade e menos de seis anos de duração da doença) oferece uma abordagem farmacológica promissora para alcançar a remissão do diabetes.

Pontos fortes e limitações do estudo

Nosso estudo foi um ensaio multicêntrico, randomizado e controlado por placebo. O programa dietético estruturado foi viável e praticável no contexto clínico, e os participantes demonstraram boa adesão ao regime combinado de inibidor de SGLT-2 e restrição calórica moderada.

O estudo, no entanto, apresenta algumas limitações. 

Primeiramente, nossos achados não podem ser generalizados para pacientes com mais de seis anos de duração do diabetes tipo 2 ou para populações de outras raças ou grupos étnicos. Em segundo lugar, definimos a remissão do diabetes como a manutenção da normoglicemia por dois meses após a interrupção dos medicamentos antidiabéticos, alinhando-se ao estudo DiRECT, enquanto um grupo internacional de especialistas recentemente propôs uma definição que exige manutenção da normoglicemia por três meses. Em terceiro lugar, a medição da composição corporal por absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) não foi realizada em todos os centros. Por fim, o gasto energético total não foi avaliado neste ensaio.

Conclusões

Nosso ensaio multicêntrico, duplo-cego e randomizado mostrou que o regime combinado de dapagliflozina e restrição calórica regular foi eficaz para alcançar a remissão do diabetes, reduzir o peso corporal e melhorar fatores de risco metabólico em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade. Nossos achados oferecem uma estratégia alternativa e mais prática do que programas intensivos de controle de peso para alcançar a remissão em pacientes com diabetes tipo 2 precoce.

O que já se sabe sobre este tema

Uma ingestão de energia muito baixa e a cirurgia bariátrica induzem remissão do diabetes por meio de um déficit energético sistêmico e celular, mas não são facilmente implementáveis.

Inibidores de SGLT-2 induzem déficit energético, embora este seja atenuado pela hiperfagia compensatória.

O efeito dos inibidores de SGLT-2 e da restrição calórica na remissão do diabetes ainda não havia sido investigado em um ensaio clínico randomizado.

O que este estudo acrescenta

O regime combinado de dapagliflozina e restrição calórica regular pode induzir a remissão do diabetes em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.

Este estudo fornece uma estratégia prática para alcançar a remissão em pacientes com diabetes tipo 2.

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Artigo: https://www.bmj.com/content/388/bmj-2024-081820