Eficácia e Segurança dos Análogos de GLP-1 no manejo do reganho de peso ou resposta clínica sub-ótima após cirurgias bariátricas metabólicas: uma Meta-Análise

Introdução

Há uma necessidade urgente de formular abordagens inovadoras para lidar com a perda de peso inadequada ou recidiva de peso em indivíduos após cirurgia bariátrica metabólica (CBM). Análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como liraglutida e semaglutida, foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2 ou controle da obesidade. 

Nesta revisão sistemática e meta-análise, tivemos como objetivo reunir os resultados de todos os estudos disponíveis sobre agonistas de GLP-1 para avaliar a eficácia dessas medicações na recidiva de peso ou resposta clínica subótima em pacientes submetidos à CBM.

Métodos

Realizamos buscas nas bases PubMed, Scopus e Web of Science desde a sua criação até outubro de 2024 por artigos que preenchessem os critérios de elegibilidade para inclusão nesta revisão sistemática e meta-análise, investigando o uso de agonistas de GLP-1 no manejo da recidiva de peso ou resposta clínica subótima em pacientes submetidos à CBM. A estratégia de busca utilizada foi: “Liraglutide” OU “Semaglutide” OU “Tirzepatide” OU “GLP-1” OU “Glucagon like peptide” E “Weight” E “Bariatric” OU “Sleeve” OU “Banding” OU “Roux-en-Y bypass”. Utilizamos a diferença média (MD) para comparação entre variáveis contínuas, com intervalo de confiança (IC) de 95% e valor de p de 0,05.

Resultados

O uso de agonistas de GLP-1 (liraglutida, semaglutida e tirzepatida) foi associado a uma redução estatisticamente significativa no peso dos pacientes incluídos, com uma MD geral = 8,07 kg (IC95%: 5,5 a 10,64; p < 0,00001), e I² = 44% (p = 0,04). Além disso, essas medicações (liraglutida e semaglutida) também demonstraram redução significativa no índice de massa corporal (IMC) após o tratamento, com MD geral = 4,42 kg/m² (IC95%: 3,42 a 5,42; p < 0,00001), e I² = 67% (p = 0,0005). Em comparação com o grupo controle, o uso de agonistas de GLP-1 foi associado a uma redução percentual de peso com MD = –9,19% (IC95%: –10,81 a –7,58; p < 0,00001), e I² = 0%. No entanto, não foi observada diferença significativa entre os grupos em relação à variação percentual do IMC, com MD = –1,97% (IC95%: –4,65 a 0,71; p = 0,15).

Conclusão

Agonistas de GLP-1 como liraglutida e semaglutida reduzem efetivamente o peso corporal e o IMC em pacientes que apresentam recidiva de peso ou resposta clínica subótima após CBM. No entanto, estudos futuros ainda são necessários para investigar os protocolos mais adequados para esse manejo.

Introdução / Objetivo

A obesidade é uma pandemia global que afeta mais de 650 milhões de adultos em todo o mundo. Somente nos Estados Unidos, 41,9% dos adultos vivem com obesidade — número que se estima alcançar 50% até o ano de 2030. A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos (USPSTF) recomenda o rastreamento de todos os adultos para obesidade e o encaminhamento daqueles com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² para recursos especializados intensivos e multicomponentes.

No entanto, apesar da implementação de estratégias de rastreamento e manejo da obesidade, a doença e suas comorbidades continuam a gerar um impacto social, econômico e de saúde pública significativo.

A cirurgia bariátrica é a solução mais eficaz e duradoura para perda de peso, com quase 200.000 procedimentos realizados nos EUA em 2020. Além da perda ponderal, a cirurgia bariátrica está associada à redução significativa de comorbidades relacionadas à obesidade, risco de câncer e mortalidade geral.

Apesar de sua eficácia, uma parcela dos pacientes pode apresentar perda de peso insuficiente (PPI) ou reganho ponderal (RP) após a cirurgia. A PPI é comumente definida como uma perda de peso excessivo (PPE) inferior a 50%, enquanto o RP é caracterizado como um aumento de 10% em relação ao menor peso atingido ou uma recuperação de 25% da PPE a partir desse nadir, com uma estimativa conservadora de que 20 a 25% dos pacientes apresentam RP significativo após a cirurgia.

Além disso, com a RP, observa-se a reemergência de doenças metabólicas previamente resolvidas ou “em remissão”.

Os determinantes da RP incluem maior tempo desde a cirurgia, indiscrições alimentares, diâmetro do estoma gastrojejunal, volume do reservatório gástrico (sleeve), padrões alimentares comportamentais (impulsos alimentares, compulsão, desinibição), disfagia e fatores genéticos; sendo, frequentemente, multifatoriais e complexos.

As opções de tratamento para PPI e RP após a cirurgia bariátrica são limitadas, uma vez que muitos pacientes candidatos à cirurgia já tentaram e não obtiveram sucesso com intervenções intensivas de dieta e estilo de vida. Diversas terapias endoscópicas e revisões cirúrgicas podem ser consideradas; entretanto, a reoperação apresenta maior risco de complicações em comparação à cirurgia primária.

Assim, na ausência de uma causa anatômica para o reganho de peso, uma abordagem farmacológica com medicamentos antiobesidade pode representar uma alternativa atraente para essa população.

Medicamentos antiobesidade (MAOs) são utilizados desde pelo menos a década de 1960. Entretanto, com o agravamento da crise de obesidade, houve também uma expansão no número de MAOs aprovados pela Food and Drug Administration (FDA).

No momento da realização deste estudo, cinco medicamentos estavam aprovados pela FDA para uso prolongado no tratamento da obesidade — semaglutida, liraglutida, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropiona e orlistate. 

Os MAOs proporcionam uma perda adicional de peso corporal total (PCT) de 3 a 9% em comparação ao placebo, sendo que as gerações mais recentes de fármacos com ação incretinomimética ultrapassam 15% de PCT, embora haja dados limitados sobre seu uso em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica.

Em uma ampla análise retrospectiva com 319 pacientes com RP após cirurgia bariátrica, Stanford et al. relataram que 56% obtiveram perda de peso clinicamente significativa (≥ 5%) com o uso de MAOs. No entanto, apenas o topiramato mostrou associação significativa com a perda de peso.

Análises adicionais são limitadas por tamanhos amostrais pequenos e pela ausência de inclusão de todos os MAOs atualmente aprovados. Para tratar adequadamente essa doença crônica e recorrente, é fundamental compreender melhor o papel dos MAOs em pacientes com reganho de peso após cirurgia bariátrica. 

Por isso, apresentamos o maior estudo até o momento analisando a utilização de MAOs após cirurgia bariátrica.

Discussão/Conclusão

Nesta ampla análise populacional, considerando que cerca de 25% dos pacientes após cirurgia bariátrica apresentam reganho de peso (WR, do inglês weight regain) significativo e uma porcentagem adicional apresenta perda de peso insuficiente (IWL, do inglês inadequate weight loss), o uso de medicamentos antiobesidade (AOMs) nos 5 anos após a cirurgia foi extremamente baixo.

A prevalência de uso pós-cirúrgico foi mais alta para topiramato (8,0%), seguido por liraglutida (2,91%), fentermina-topiramato (1,03%), naltrexona-bupropiona (0,95%), semaglutida (0,52%) e orlistate (0,17%). Houve variações importantes conforme a idade em que os diferentes AOMs foram utilizados, com o topiramato sendo mais frequentemente prescrito entre os pacientes mais jovens (34–39 anos) e a liraglutida e o orlistate mais utilizados entre os mais velhos (65–69 anos). Em nossa análise, a raça negra foi um preditor de uso de AOMs em todas as classes de medicamentos, enquanto o sexo feminino esteve associado ao uso de topiramato, fentermina-topiramato e naltrexona-bupropiona. Comorbidades metabólicas (hipertensão, diabetes, dislipidemia) foram fortes preditores de uso de semaglutida, liraglutida, topiramato e orlistate, mas menos relevantes para fentermina-topiramato e naltrexona-bupropiona. 

Doença cardiovascular (AVC, infarto do miocárdio) também esteve associada ao uso de agonistas de GLP-1. Este que é o maior estudo sobre a utilização de AOMs após cirurgia bariátrica até o momento não apenas identifica tendências de prescrição, mas também destaca uma subutilização expressiva desses medicamentos eficazes.

A perda de peso insuficiente e o reganho de peso são considerações importantes em relação à durabilidade a longo prazo da cirurgia bariátrica. O reganho de peso é uma das principais indicações para cirurgia revisional e causa de deterioração significativa na qualidade de vida e aumento de custos médicos; portanto, a mitigação e o manejo do WR são essenciais.

Na ausência de causas anatômicas para WR/IWL que justifiquem intervenção endoscópica ou cirúrgica (como uma fístula gastrogástrica), os AOMs devem ser fortemente considerados. Embora haja poucos dados sobre o uso de AOMs no pós-operatório para WR, estudos sugerem que a maioria dos pacientes com reganho de peso alcançará pelo menos 5% de perda de peso total (TWL), o que é considerado clinicamente relevante para melhora de desfechos e métricas de saúde.

Em uma grande análise retrospectiva, Stanford et al. observaram que 319 de 5.110 (6,24%) pacientes foram prescritos com AOMs após RYGB ou SG.

Muitos utilizaram mais de um AOM, sugerindo que diferentes medicamentos são mais eficazes para diferentes perfis de pacientes. 56% dos indivíduos perderam pelo menos 5% do peso total pós-cirúrgico, 30,1% perderam ao menos 10% e 16% perderam 15% do peso total. Após ajuste por covariáveis, apenas o topiramato foi preditor significativo de perda de peso (OR 1,9, p = 0,018 para perda de pelo menos 10% do peso total). Além disso, observaram maior perda de peso acumulada quando os AOMs foram iniciados no platô de peso, em comparação ao início apenas após WR.

Apesar desses dados demonstrarem uma alta taxa de resposta clinicamente significativa, observamos uma prevalência muito baixa de uso de AOMs no pós-operatório. Dentre os AOMs estudados, o topiramato foi o mais utilizado, consistente com dados prévios que apontam o uso predominante de AOMs off-label.

Apesar da eficácia comprovada na perda de peso e das altas taxas de reganho, os AOMs aprovados pelo FDA continuam subutilizados após cirurgia bariátrica, com prevalência variando entre <1% e 3%. No caso da semaglutida, isso provavelmente se deve à sua aprovação relativamente recente para perda de peso, em julho de 2021; no entanto, já vinha sendo usada no controle glicêmico, com benefícios conhecidos sobre o peso, há muito mais tempo. Entre os AOMs não-GLP-1 aprovados pelo FDA, nenhum foi utilizado por mais de 1% dos pacientes no pós-operatório.

Embora os AOMs tenham demonstrado melhora nos fatores de risco cardiometabólicos, antes da aprovação dos agonistas de GLP-1 para perda de peso, nenhum AOM havia demonstrado redução da morbidade ou mortalidade cardiovascular.

Contudo, vários agentes antidiabéticos mais recentes, incluindo agonistas de GLP-1, demonstraram reduções em eventos cardiovasculares adversos maiores, especialmente em pacientes com doença aterosclerótica cardiovascular documentada.

Dessa forma, hoje são amplamente utilizados entre pacientes com doença cardiovascular e diabetes. Neste estudo, o uso de agonistas de GLP-1 mostrou a esperada associação com infarto do miocárdio, assim como com múltiplas comorbidades cardiovasculares. A relação temporal entre a prescrição do GLP-1 e o infarto ou o início da doença cardiovascular estava fora do escopo desta análise; no entanto, esses achados confirmam as recomendações atuais de múltiplas sociedades científicas para o uso de agonistas de GLP-1 em pacientes com alto risco cardiovascular.

A raça negra também foi um preditor mais forte de utilização de AOMs no pós-operatório. Isso é um tanto contraintuitivo, considerando que a maioria dos pacientes submetidos à cirurgia bariátrica é branca. Nenhum estudo demonstrou que a raça seja fator de risco para perda de peso insuficiente (IWL) ou reganho de peso (WR); no entanto, a obesidade afeta desproporcionalmente os afro-americanos [27, 28]. Em especial, mulheres afro-americanas apresentam taxas de sobrepeso e obesidade 20% maiores do que mulheres brancas [27]. Além disso, diabetes e doenças cardiovasculares são mais prevalentes entre indivíduos negros não hispânicos em comparação aos brancos [29, 30]. Embora seja provável que as maiores taxas de comorbidades metabólicas expliquem parte da diferença observada no uso de medicamentos da classe dos agonistas de GLP-1, nossos achados de maior uso de AOMs entre afro-americanos podem também sugerir um risco mais elevado de IWL/WR ou, potencialmente, uma maior aceitação do uso de AOMs por essa população.

Há também variação significativa conforme a idade em que diferentes AOMs são utilizados, o que provavelmente se relaciona ao aumento das comorbidades, ao mecanismo de ação das medicações e ao perfil de efeitos colaterais. Por exemplo, o uso de topiramato está associado a pacientes mais jovens e apresenta associação negativa com o aumento da idade. Isso pode estar relacionado aos conhecidos efeitos colaterais cognitivos e depressivos do sistema nervoso central, que aumentam o risco de eventos adversos em pacientes idosos. Por outro lado, agonistas de GLP-1 são mais utilizados entre pacientes mais velhos, o que pode ser explicado pelas maiores taxas de comorbidades cardiovasculares e, possivelmente, diabetes, além de um perfil de segurança relativamente favorável.

Diversas limitações devem ser consideradas ao interpretar esta análise. Primeiramente, há limitações inerentes ao banco de dados, que utiliza a nomenclatura SNOMED-CT e, portanto, restringe a variedade de variáveis passíveis de estudo. Não há um código específico para bypass gástrico (RYGB) realizado especificamente para obesidade, o que pode superestimar o número de indivíduos para os quais os AOMs seriam indicados. Da mesma forma, o banco de dados não distingue cirurgias primárias de revisionais e fornece dados limitados sobre a gravidade das comorbidades metabólicas (por exemplo, hemoglobina A1c), o que impede avaliar a cronicidade e refratariedade da doença. Além disso, viéses potenciais de registro e classificação podem influenciar as estimativas reais das covariáveis. No entanto, comparado à codificação ICD, o SNOMED-CT permite que mais conceitos sejam codificados por documento clínico, sendo mais preciso na documentação de diagnósticos e informações relevantes.

Em segundo lugar, é impossível avaliar a duração do uso dos medicamentos ou a adesão ao tratamento por meio do banco de dados, bem como seus efeitos sobre a perda de peso. Contudo, a não adesão não documentada apenas reforçaria a subutilização real desses medicamentos. Terceiro, embora o Explorys® tenha sido fundado em 2009, o uso de medicamentos mais recentes pode estar subestimado. Tentamos mitigar esse efeito ao limitar a análise a AOMs prescritos nos primeiros 5 anos após a cirurgia. Além disso, topiramato, liraglutida e semaglutida possuem indicações alternativas, e embora os diagnósticos mais comuns para o uso de topiramato (convulsões, enxaquecas) tenham sido excluídos da análise, isso pode reduzir a precisão das tendências de prescrição desses medicamentos. Ainda assim, esse fator apenas contribui para que a prevalência real de uso de AOMs para perda de peso pós-operatória seja ainda menor do que a reportada. Por fim, embora os dados sejam em geral aplicáveis à prática clínica, há informações limitadas sobre a utilização dos AOMs em raças além de brancos e afro-americanos. 

Apesar dessas limitações, este estudo tem utilidade clínica por seu tamanho e por destacar a subutilização dos AOMs no pós-operatório, além de identificar populações de pacientes negligenciadas, nas quais seu uso deveria ser considerado.

Em conclusão, apesar das altas taxas de WR/IWL após a cirurgia bariátrica e de uma literatura crescente que confirma a eficácia dos AOMs nessa população, os medicamentos aprovados pelo FDA são prescritos a apenas uma pequena fração desses pacientes. Existem disparidades na utilização conforme idade, raça e presença de comorbidades. Diante da identificação de IWL ou WR, uma estratégia multidisciplinar de manejo é justificada, incluindo acompanhamento comportamental e nutricional, além de intervenções médicas e, eventualmente, cirúrgicas ou endoscópicas.

No entanto, com um arsenal terapêutico cada vez maior de AOMs eficazes e bem tolerados, esses medicamentos devem ser considerados mais precocemente e com maior frequência como terapia de longo prazo para manter a obesidade e suas comorbidades metabólicas em remissão.

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EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf instagram: diasfilhoalberto

Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc

Artigo: https://link.springer.com/article/10.1007/s11695-025-07856-y

Inúmeros novos fármacos para tratamento da obesidade estão chegando: estes são os que você deve observar.

 Os medicamentos de próxima geração para obesidade funcionarão de maneira diferente do Ozempic e do Wegovy, com o objetivo de proporcionar maior perda de peso com menos efeitos colaterais.

Para Kristian Cook, cada caixa de pizza que ele abria era mais uma porta fechada no caminho para superar a obesidade. “Eu tinha um desejo incontrolável por pizza”, diz ele. “Esse foi meu maior ponto fraco.”

Com 114 quilos e lidando diariamente com medicamentos para colesterol alto, hipertensão e gota, o neozelandês decidiu agir. No final de 2022, aos 46 anos, Cook ingressou em um ensaio clínico para testar a combinação do medicamento para perda de peso semaglutida — mais conhecido pelos nomes comerciais Ozempic ou Wegovy — com um medicamento experimental projetado para preservar a musculatura enquanto reduz a gordura.

A perda muscular é uma grande preocupação para pessoas que usam medicamentos antiobesidade como a semaglutida. Esses “agonistas do GLP-1” imitam um hormônio intestinal natural — o peptídeo semelhante ao glucagon 1 — para suprimir o apetite e regular o metabolismo. No entanto, a redução da ingestão calórica cria um déficit energético, que o corpo frequentemente compensa queimando músculo. O medicamento experimental que Cook recebeu, chamado bimagrumabe, parece contrariar essa perda muscular.

Esse é apenas um dos mais de 100 candidatos a medicamentos antiobesidade que estão em diferentes estágios de desenvolvimento. A próxima geração de medicamentos, que deve chegar às farmácias nos próximos anos, se assemelha aos já disponíveis no mercado. Mas, logo atrás, estão várias terapias sendo desenvolvidas especificamente para preservar a musculatura durante a perda de peso. Outras dezenas de medicamentos visam diferentes vias biológicas e podem redefinir o tratamento da obesidade nas próximas décadas.

“Estamos trabalhando para criar a próxima geração de soluções saudáveis para a perda de peso”, diz Philip Larsen, que teve um papel fundamental no desenvolvimento inicial dos medicamentos GLP-1 e atualmente é CEO da SixPeaks Bio, uma startup suíça focada na obesidade.

O avanço no desenvolvimento de medicamentos contra a obesidade foi impulsionado pelo enorme sucesso da semaglutida e de seu concorrente, a tirzepatida — vendida como Zepbound ou Mounjaro. Esses medicamentos abriram caminho para um mercado global que deve ultrapassar US$ 100 bilhões até o final da década.

Mas a semaglutida e a tirzepatida têm suas limitações. Elas exigem injeções semanais e frequentemente causam efeitos colaterais desagradáveis, como náuseas, vômitos e diarreia. A longo prazo, a perda de massa muscular e a tendência ao reganho de peso após a interrupção do tratamento também são desafios. Além disso, estima-se que os medicamentos não funcionem de forma satisfatória para 10% a 30% das pessoas que os utilizam.

As novas terapias buscam potencializar a perda de peso, melhorar a tolerabilidade, garantir efeitos duradouros e oferecer opções para um público mais amplo (veja ‘O que vem por aí nos medicamentos contra a obesidade’). “Vamos perceber que diferentes medicamentos funcionam melhor para diferentes grupos de pessoas”, diz Louis Aronne, especialista em obesidade da Weill Cornell Medicine, em Nova York, que presta consultoria para fabricantes de medicamentos

Caminhos diversos, mesmo objetivo

Semaglutida e tirzepatida costumam ser agrupadas sob o rótulo de medicamentos GLP-1, mas diferem em um aspecto crucial: a tirzepatida imita não apenas o GLP-1, mas também um hormônio complementar chamado polipeptídeo inibidor gástrico (GIP). Esse hormônio acelera ainda mais o metabolismo energético e influencia a forma como o corpo armazena e queima nutrientes. Acredita-se que essa ação dupla da tirzepatida contribua para seus resultados superiores na perda de peso.

Em um grande ensaio clínico comparativo, patrocinado pela fabricante da tirzepatida, Eli Lilly, em Indianápolis, Indiana, os participantes que tomaram tirzepatida perderam, em média, 20% do peso corporal, superando a redução de 14% obtida com a semaglutida, produzida pela empresa farmacêutica Novo Nordisk, em Bagsværd, Dinamarca. “Acreditamos que exista um mecanismo homeostático, como um termostato, que determina um certo peso corporal e estimula a fome até que o alcancemos”, diz Dan Skovronsky, diretor científico da Eli Lilly. No entanto, segundo ele, medicamentos como a tirzepatida podem neutralizar esse mecanismo natural.

Inspiradas pelo sucesso da tirzepatida, muitas empresas estão desenvolvendo outros medicamentos que atuam nos receptores de GLP-1 e GIP. Pelo menos cinco terapias semelhantes à tirzepatida estão avançando nos ensaios clínicos, e a primeira deve chegar ao mercado até 2028. Pacientes e médicos “precisam de uma variedade de opções”, afirma Ron Renaud, CEO da Kailera Therapeutics, uma startup de biotecnologia em Waltham, Massachusetts, que tem uma terapia semelhante à tirzepatida em fase avançada de testes clínicos.

Além dos ativadores duplos, como a tirzepatida, há também candidatos a medicamentos, como o MariTide (produzido pela empresa biofarmacêutica Amgen, em Thousand Oaks, Califórnia), que bloqueiam o sinal do GIP enquanto ainda ativam o GLP-1. Pode parecer contraditório que ambas as abordagens funcionem, mas Jonathan Campbell, pesquisador de metabolismo da Universidade Duke, em Durham, Carolina do Norte, explica o metabolismo em termos de consumo de combustível de um veículo na estrada: pressionar forte o acelerador, como na ativação do GIP, queima energia de forma ineficiente, esgotando os recursos mais rápido do que podem ser repostos. Por outro lado, dirigir sem soltar completamente o freio de mão cria um atrito constante, semelhante ao bloqueio do GIP, forçando o sistema a trabalhar mais para manter a velocidade.

“Em termos de controle de peso, qualquer coisa que torne você menos eficiente será positiva”, diz Campbell, que recebe financiamento de pesquisa de empresas farmacêuticas. No entanto, ele alerta que as consequências mais amplas de cada estratégia ainda são incertas. Como o GIP também desempenha um papel na saúde óssea, há preocupações de que bloquear seu sinal possa afetar adversamente os ossos. Além disso, permanecem dúvidas sobre os efeitos a longo prazo da perda de peso drástica no corpo, incluindo impactos na musculatura, na flexibilidade metabólica e na saúde dos órgãos.

Embora medicamentos como semaglutida e tirzepatida tenham demonstrado reduzir o risco de AVC, infarto e outros problemas cardiovasculares, além de aliviar a apneia do sono e melhorar a função hepática, eles também têm sido associados a condições como artrite e pancreatite. Os riscos desconhecidos, especialmente em populações diversas e com uso prolongado, levam alguns médicos a preferirem soluções cirúrgicas já estabelecidas, como a cirurgia bariátrica.

No entanto, a incerteza não tem desmotivado as empresas farmacêuticas a explorar novos alvos hormonais. Entre eles estão outros hormônios derivados do intestino, como o peptídeo YY, conhecido por sua capacidade de aumentar a saciedade, e hormônios liberados pelo pâncreas, como o glucagon e a amilina, que poderiam complementar as terapias baseadas em GLP-1 ao aumentar o gasto energético, estabilizar os níveis de açúcar no sangue e suprimir ainda mais o apetite.

Trabalhando juntos

Muitas das estratégias em desenvolvimento visam múltiplas vias simultaneamente. A terapia combinada CagriSema, por exemplo, combina um análogo de ação prolongada da amilina com semaglutida. Segundo a Novo Nordisk, empresa responsável pelo medicamento, participantes de um ensaio clínico de fase III com duração de 68 semanas perderam, em média, quase 23% do peso corporal com essa abordagem.

Se os ensaios em andamento forem bem-sucedidos, o CagriSema, juntamente com agentes que combinam a atividade do GLP-1 e do glucagon — como o survodutide, da empresa farmacêutica Boehringer Ingelheim, na Alemanha —, poderá obter aprovação regulatória já em 2026 ou 2027. No entanto, seu impacto pode ser ofuscado por mais um concorrente. Nos testes de fase II, o retatrutide da Eli Lilly — apelidado de “triplo G” por sua capacidade de atingir os receptores de GLP-1, GIP e glucagon — proporcionou uma redução média de 24% do peso corporal após 48 semanas, estabelecendo um novo marco nos tratamentos contra a obesidade.

Carel le Roux, especialista em medicina metabólica da University College Dublin e consultor de várias empresas farmacêuticas, afirma que os achados sugerem que “quanto mais mecanismos adicionamos, maior é o benefício”. A ativação de múltiplas vias pode permitir o uso de doses menores, alcançando a mesma perda de peso com menos efeitos colaterais.

As empresas também estão explorando alternativas às injeções semanais, que podem ser difíceis de incorporar à rotina das pessoas e apresentam desafios na produção. Injeções mensais estão em desenvolvimento, mas os comprimidos de GLP-1 — liderados por um medicamento chamado orforglipron, da Eli Lilly — podem chegar primeiro ao mercado, possivelmente já no próximo ano. Em um estudo de fase II com duração de 36 semanas, os participantes que usaram a opção oral diária perderam até 15% do peso corporal.

Alvos menos conhecidos

Embora os hormônios intestinais continuem sendo a base do desenvolvimento de medicamentos para obesidade, o sequenciamento genético em larga escala tem sido uma fonte de inspiração para novos alvos. Em 2021, cientistas da empresa de biotecnologia Regeneron Pharmaceuticals, em Tarrytown, Nova York, lideraram uma análise do DNA de quase 650.000 indivíduos e descobriram uma variante genética rara associada a um baixo peso corporal. No ano seguinte, pesquisadores da Alnylam Pharmaceuticals, em Cambridge, Massachusetts, identificaram uma mutação em um gene chamado INHBE. Essa mutação está associada a uma menor relação cintura-quadril, uma medida que reflete uma distribuição de gordura mais saudável no corpo. Agora, empresas buscam desenvolver medicamentos que repliquem os benefícios metabólicos dessas variantes genéticas.

Antigos alvos também estão recebendo nova atenção. Um exemplo é o receptor canabinoide CB1, inicialmente investigado após a descoberta de seu papel na estimulação do apetite induzida pela maconha — o fenômeno conhecido como munchies. No final dos anos 2000, um medicamento desenvolvido para bloquear esse efeito chegou a ser comercializado na Europa como terapia para perda de peso. No entanto, a inibição dos receptores canabinoides no cérebro foi associada a um risco aumentado de depressão, ansiedade e pensamentos suicidas em algumas pessoas. O medicamento, chamado rimonabanto, foi retirado do mercado em menos de três anos, e empresas concorrentes abandonaram projetos semelhantes.

Mas George Kunos, neuroendocrinologista do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo dos EUA, em Bethesda, Maryland, nunca desistiu da estratégia de bloqueio dos canabinoides. Há cerca de 15 anos, sua equipe e outros pesquisadores demonstraram em roedores que grande parte dos efeitos antiobesidade dos inibidores de CB1 vinha de vias metabólicas no fígado, músculos, pâncreas e outros órgãos fora do cérebro. Se um medicamento como o rimonabanto pudesse ser quimicamente modificado para impedir que atravessasse a barreira hematoencefálica, ele poderia proporcionar benefícios metabólicos sem os efeitos colaterais graves.

O laboratório de Kunos desenvolveu um bloqueador canabinoide de nova geração, agora chamado monlunabanto, que está sendo desenvolvido pela Novo Nordisk. No ano passado, resultados de ensaios clínicos de fase II indicaram que o monlunabanto ainda pode causar ansiedade, irritabilidade e distúrbios do sono. Mesmo assim, Kunos prevê que as farmacêuticas chegarão a uma dose que permita uma redução significativa do peso com níveis aceitáveis de efeitos colaterais.

Grande aposta

Uma variedade de outras abordagens terapêuticas está sendo explorada. Por exemplo, um agente que bloqueia a absorção de alimentos no intestino e outro que inibe uma enzima responsável pelo metabolismo das gorduras estão atualmente em ensaios clínicos de fase II. No entanto, as terapias voltadas para a musculatura, como o bimagrumabe, têm atraído o maior interesse da indústria, principalmente porque cerca de um terço da redução de peso em indivíduos que tomam semaglutida ou tirzepatida ocorre devido à perda de músculo, e não de gordura.

A diminuição da massa muscular levanta preocupações estéticas e pode comprometer a força, a mobilidade e a saúde fisiológica geral. Além disso, o músculo desempenha um papel crucial na regulação da glicose e no gasto energético. Por isso, a perda muscular representa “um grande obstáculo para a manutenção de uma perda de peso contínua e sustentável”, afirma Melanie Haines, endocrinologista do Massachusetts General Hospital, em Boston, que estuda o bimagrumabe.

Preservando músculos

Atualmente, pessoas que tomam medicamentos à base de GLP-1 são orientadas a consumir alimentos ricos em proteínas e praticar treinamento de resistência para preservar a massa muscular. No entanto, um medicamento direcionado ao sinalizador da miostatina — o principal regulador negativo do crescimento muscular — poderia oferecer uma solução mais prática e eficaz, diz Se-Jin Lee, biólogo muscular do The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, em Farmington, Connecticut. Lee, que descobriu a miostatina na década de 1990, atua como consultor para diversas empresas farmacêuticas.

O medicamento experimental que Cook utilizou, bimagrumabe, atua exatamente dessa forma. Ele bloqueia um receptor através do qual a miostatina e proteínas relacionadas inibem o crescimento muscular e promovem a retenção de gordura. Após quase um ano de tratamento com a terapia combinada de bimagrumabe e semaglutida, Cook perdeu cerca de 18 kg de gordura e ganhou 1 kg de músculo. O principal efeito colateral, segundo ele, foram cãibras e espasmos esporádicos — na virilha, no ombro e até nos músculos na parte posterior da língua.

Agora que Cook não está mais em uso dos medicamentos, ele recuperou parte da gordura. No entanto, permanece mais de 10% abaixo de seu peso máximo, e sua massa muscular tem se mantido relativamente estável. “Para mim, foi uma experiência transformadora”, afirma.

O bimagrumabe foi inicialmente desenvolvido como um candidato para tratar a perda muscular relacionada à idade e outras condições que levam à redução da massa muscular. Ensaios clínicos mostraram que o medicamento aumentava a massa muscular sem apresentar problemas de segurança significativos. No entanto, ele não demonstrou superioridade em relação ao placebo em testes funcionais de força de preensão manual e capacidade de locomoção. Por esse motivo, a empresa farmacêutica Novartis, com sede em Basileia, Suíça, interrompeu o desenvolvimento do medicamento em 2017.

Ainda assim, dois executivos seniores da Novartis permaneceram confiantes no potencial do bimagrumabe, que demonstrou melhoria no controle da glicose no sangue e potencial para redução da gordura em pequenos ensaios clínicos com pessoas em risco de desenvolver ou que já tinham diabetes tipo 2. O medicamento era “muito potente e, na verdade, bastante seguro”, afirma Mark Fishman, ex-presidente de pesquisa biomédica da Novartis. Segundo ele, a equipe só precisava encontrar a indicação certa para usá-lo.

Atualmente na Universidade de Harvard, em Cambridge, Mark Fishman lidera o conselho consultivo científico da Aditum Bio, uma empresa de investimentos em Oakland, Califórnia, que ele cofundou com Joe Jimenez, ex-CEO da Novartis. Em 2021, a Aditum ajudou a lançar uma empresa focada em reposicionar o bimagrumabe como um tratamento para perda de peso. Essa startup foi posteriormente adquirida pela Eli Lilly, que ainda não divulgou os resultados do ensaio clínico com 500 participantes, do qual Cook fez parte.

Outras empresas estão seguindo o mesmo caminho, trazendo de volta terapias musculares que haviam sido arquivadas e explorando novos mecanismos para promover crescimento muscular e melhora do metabolismo. “Todo mundo quer tirar seus compostos de miostatina da prateleira para ver se podem ser reaproveitados no tratamento da obesidade”, diz Paul Titchenell, pesquisador de metabolismo molecular da Universidade da Pensilvânia Perelman School of Medicine, na Filadélfia.

Ainda há incertezas sobre o impacto da preservação muscular na manutenção do peso a longo prazo. Registros de saúde e dados de seguradoras nos EUA mostram que a maioria das pessoas que inicia tratamento com semaglutida ou tirzepatida para perda de peso interrompe o uso após um ou dois anos, levando a um efeito rebote — com a maior parte do peso recuperado sendo gordura.

Se esse ciclo se repetir algumas vezes, alternando entre uso e interrupção dos medicamentos, a perda cumulativa de massa muscular pode ter consequências duradouras. “Podemos estar criando uma geração de pessoas com sarcopenia”, alerta Carla Prado, pesquisadora em nutrição da Universidade de Alberta, no Canadá, referindo-se à condição caracterizada por perda progressiva de massa e força muscular.

No entanto, segundo Caterina Conte, especialista em obesidade da Universidade San Raffaele Roma, essa preocupação ainda não é respaldada por evidências científicas. (Prado e Conte publicaram artigos com opiniões opostas no ano passado, debatendo o papel da preservação muscular nos tratamentos para obesidade.)

Muitos defensores das terapias musculares reconhecem as incertezas. “Estamos avançando para um território ainda pouco estudado”, afirma Steven Heymsfield, especialista em obesidade do Pennington Biomedical Research Center, em Baton Rouge, Louisiana, que participou de ensaios clínicos com bimagrumabe e outros medicamentos para perda de peso. De qualquer forma, ele e outros especialistas acreditam que agentes voltados para o músculo devem se tornar parte de um arsenal diversificado para tratar a obesidade e suas comorbidades.

Boaz Hirshberg, vice-presidente sênior e chefe da unidade de desenvolvimento clínico de medicina interna da Regeneron, que também está desenvolvendo terapias musculares, ressalta que semaglutida e tirzepatida logo terão companhia. Com a chegada de novas opções, ele conclui: “Podemos finalmente começar a pensar em personalizar os tratamentos de acordo com as necessidades de cada paciente.”

Fonte: https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9

Carta aberta à ANVISA e Sociedade civil brasileira

É notório que, nas últimas décadas, a Endocrinologia tem sido agraciada por inúmeras evoluções tecnológicas, principalmente no desenvolvimento de fármacos com alta potência para o controle do peso e, consequentemente, melhorando diversos parâmetros metabólicos, cardiovasculares, inflamatórios, renais, hepáticos, dentre outros.

Dito isso, enormes desafios têm sido impostos a nós, formadores de opinião e divulgadores da boa prática clínica, de forma ética e compreensível tanto para os colegas de profissão quanto para a sociedade civil.

Tem nos preocupado a crescente autoprescrição e a ausência da necessidade de receituário médico retido no que concerne aos análogos do receptor de GLP-1, com ênfase na semaglutida, gerando consequências gravíssimas à saúde pública no Brasil, a citar:

1. Muitos efeitos colaterais por uso abusivo em altas doses, sem qualquer tipo de orientação médica especializada.

2. O uso meramente recreativo dessas medicações por indivíduos que não possuem indicação clínica prevista em bula, aumentando os riscos de efeitos colaterais e maximizando a chance de desabastecimento nas farmácias para aqueles pacientes que realmente se beneficiariam dos análogos de GLP-1.

3. Indivíduos com baixo peso e transtornos alimentares graves, como anorexia nervosa, utilizando principalmente semaglutida, aumentando muito os riscos de desnutrição e internações hospitalares.

4. A falta de orientação médica para suspensão dessas medicações em casos de procedimentos anestésicos com necessidade de sedação, conforme recente orientação das diversas sociedades de anestesiologia por todo o mundo, aumentando o risco de broncoaspiração, uma vez que, sem orientação clínica, muitas vezes pode haver omissão por parte do paciente, já que este tende a desconhecer suas possíveis complicações.

5. Aplicação dos fármacos por profissionais médicos e não médicos em seus próprios consultórios, sem qualquer fiscalização ou adequação de armazenamento, cobrando altos valores, lesando o código de ética médica, que proíbe a venda de medicações nesse contexto.

6. Aumento do risco de falsificações e propaganda enganosa, inclusive de produtos ainda não disponíveis no Brasil, como a tirzepatida, podendo cursar com efeitos adversos graves, conforme foi noticiado pela imprensa nas últimas semanas, causando, inclusive, hospitalizações de pacientes submetidos a essa má prática clínica.

Devemos ter, portanto, como objetivo principal, mudar, via ANVISA, o tipo de receituário necessário para o uso dos análogos de GLP-1 e coagonistas GLP-1/GIP para o tratamento de diabetes mellitus e/ou obesidade:

a) Semaglutida via subcutânea 0,25; 0,5; 1,0; 1,7 ou 2,4 mg/semana.

b) Liraglutida via subcutânea 0,6; 1,2; 1,8; 2,4 ou 3,0 mg/dia.

c) Dulaglutida via subcutânea 0,75 ou 1,5 mg/semana.

d) Semaglutida via oral 3, 7 ou 14 mg/dia.

e) Tirzepatida via subcutânea 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15 mg/semana.

Acreditamos que a obrigatoriedade de receituário comum retido para esses fármacos trará muito mais segurança para os pacientes, da mesma forma que, no começo do século, isso ocorreu na prescrição de antibioticoterapia, sendo uma grande vitória para a Medicina no Brasil. É válido destacar também que a necessidade de prescrição médica e receituário para os análogos de GLP-1 e coagonistas GLP-1/GIP já é uma prática no mundo inteiro, sem reduzir seu acesso à população, inclusive incentivando uma maior frequência de seguimento com o especialista. Temos profunda convicção de que o caminho em nosso país deverá ser o mesmo.

A tendência é que, nos próximos anos, novos fármacos de alta potência no controle do peso cheguem ao mercado, e temos que estar preparados para evitar maiores complicações para nossos pacientes, protegendo-os de prescrições inadequadas e aumentando a capacidade de fiscalização desses receituários, coibindo falsificações e vendas fora do contexto das farmácias.

Enfatizamos que a ausência de necessidade de receituário retido para os análogos de GLP-1 é um grave problema de saúde pública, e uma solução célere é mandatória.

Fonte: https://www.instagram.com/p/DDdEyy-oJzs/

Analogos de GLP1 no tratamento da dependência

Fechando a lacuna no tratamento de dependência e descobrindo novos medicamentos mais eficazes para o vício são prioridades urgentes. Nesse sentido, investigar o potencial dos medicamentos análogos de GLP-1 para tratar transtornos por uso de substâncias merece um teste rápido e rigoroso.

A emergência de medicamentos que mimetizam o GLP-1, incluindo agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA), melhorou drasticamente os desfechos no tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade, reduzindo significativamente complicações metabólicas, como doenças cardiovasculares e renais. O GLP-1 é um hormônio incretina sintetizado perifericamente no intestino e centralmente no núcleo do trato solitário e no bulbo olfatório. O GLP-1 sinaliza por meio de receptores GLP-1, que estão amplamente expressos nos órgãos periféricos e no cérebro. A regulação da ingestão de alimentos pelos medicamentos GLP-1RA parece envolver mecanismos periféricos e centrais, embora os mecanismos centrais pelos quais eles reduzem o consumo de alimentos ainda não sejam totalmente compreendidos.

O uso de medicamentos GLP-1RA também foi associado a relatos de redução do desejo por substâncias viciantes, e evidências preliminares de ensaios clínicos mostraram redução no consumo de álcool e tabaco em pacientes com obesidade ou diabetes que estavam sendo tratados com esses medicamentos.

Especificamente, no caso de transtornos por uso de álcool (AUD), um relato de caso de seis pacientes tratados com semaglutida para obesidade que sofriam de AUD mostrou redução nos sintomas de AUD (avaliados pelo Teste de Identificação de Transtornos por Uso de Álcool [AUDIT]).

Um estudo clínico remoto, que recrutou participantes com AUD por meio de uma plataforma de mídia social, relatou reduções no consumo diário de álcool em pacientes com AUD tratados com semaglutida ou tirzepatida.

No entanto, até hoje, o único ensaio clínico randomizado (RCT) que avaliou os efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 em AUD não mostrou reduções nos dias de consumo excessivo de álcool após 26 semanas de tratamento com exenatida, um GLP-1RA de primeira geração, exceto em pacientes com AUD que também sofriam de obesidade.

Curiosamente, este ensaio mostrou que a exenatida atenuou significativamente a ativação do estriado ventral (localização do núcleo accumbens [NAc]) e da região septal, regiões que mediam a recompensa e o condicionamento de drogas.

Atualmente, um estudo de acompanhamento está avaliando os efeitos da semaglutida administrada semanalmente em pacientes com obesidade e AUD. 

Ensaios clínicos para avaliar os efeitos de medicamentos GLP-1RA para cessação do tabagismo produziram resultados mistos. 

Um estudo relatou benefício após 6 semanas de tratamento com exenatida quando adicionada à terapia de reposição de nicotina (TRN), enquanto dois estudos não mostraram diferenças nas taxas de abstinência após 12 semanas de tratamento com dulaglutida em comparação com placebo, em pacientes que também recebiam vareniclina e aconselhamento comportamental.

Enquanto isso, relatórios baseados em análises retrospectivas de coortes a partir de registros médicos eletrônicos (EHR), comparando medicamentos agonistas do receptor GLP-1 com outros medicamentos anti-obesidade ou antidiabéticos, parecem indicar melhores resultados para transtornos por uso de cannabis em pacientes com obesidade ou T2D.

Importante, essas descobertas clínicas emergentes preliminares são consistentes com estudos pré-clínicos que, na última década, documentaram que vários medicamentos GLP-1RA reduziram os efeitos recompensadores do álcool, nicotina, cocaína e opioides, além de reduzirem recaídas induzidas por sinais e drogas em modelos de roedores de dependência.

Vários mecanismos neurobiológicos plausíveis subjacentes às medicações que emulam o GLP-1 podem ser invocados. 

Os receptores GLP-1 são expressos na via de recompensa dopaminérgica (DA) do cérebro, onde modulam a liberação de DA no NAc, o que é crucial para a recompensa alimentar e de drogas, impulsionando o condicionamento e a motivação para consumi-las.

De fato, estudos pré-clínicos mostraram que os GLP-1RAs diminuem os aumentos induzidos por drogas (cocaína) de DA no NAc (revisado em trabalhos anteriores), e que a estimulação optogenética de GLP-1R reduziu o consumo de drogas, enquanto camundongos knockout para GLP-1R consumiram doses maiores de várias drogas do que seus irmãos selvagens.

Outro mecanismo proposto, demonstrado em um modelo de autoadministração de nicotina em roedores, envolve um papel da habenula, que por meio do núcleo pedunculopontino inibe os neurônios DA que mediam o reforço negativo. 

A habenula projeta-se e recebe aferências de regiões límbicas envolvidas com emoções e motivação e, presumivelmente, equilibra as experiências positivas e negativas da recepção ou da omissão de uma recompensa esperada, respectivamente. 

No caso da nicotina, o GLP-1R ativa a via habenular medial, tornando os efeitos da nicotina aversivos e reduzindo o consumo de drogas, enquanto a inibição do GLP-1R na habenula leva à escalada do consumo de nicotina.

Além disso, como o reforço negativo impulsiona o consumo de drogas na dependência, como forma de escapar do estado emocional negativo associado à abstinência de drogas, o GLP-1RA poderia proteger contra o consumo de drogas induzido pelo estresse em dependências, assim como faz com o consumo de alimentos induzido pelo estresse. 

Finalmente, os efeitos anti-inflamatórios dos medicamentos GLP-1RA também poderiam ser benéficos, pois há um crescente reconhecimento de processos neuroinflamatórios que contribuem para o transtorno por uso de substâncias (SUD).

Curiosamente, os medicamentos GLP-1RA parecem reduzir a inflamação por meio de seus efeitos centrais—em parte via receptores opioides Δ e κ—um efeito que é perdido após o bloqueio farmacológico ou remoção genética do GLP-1R no cérebro.

A sobreposição nos circuitos moleculares e neuronais que impulsionam o consumo excessivo de alimentos e a dependência foi observada por vários pesquisadores.

Notavelmente, tanto para a obesidade quanto para a dependência, há evidências de redução da sensibilidade do circuito de recompensa dopaminérgica (DA) no cérebro e de função prejudicada no circuito da habenula.

Essa sobreposição também é relevante para o benefício potencial que os medicamentos que emulam o GLP-1 podem oferecer no tratamento de múltiplos transtornos por uso de substâncias (SUD), em vez de apenas específicos, como é o caso dos medicamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. 

Dada a alta prevalência de indivíduos que usam múltiplas substâncias, a comprovação clínica da eficácia terapêutica dos medicamentos que emulam o GLP-1 poderia fornecer o primeiro tratamento para uso de múltiplas substâncias. 

Se eficazes, esses medicamentos poderiam ser uma opção para transtornos por uso de estimulantes e cannabis, para os quais atualmente não há medicamentos aprovados pela FDA. 

Além disso, como o ganho de peso, especialmente entre mulheres em tratamento para SUD ou para cessação do tabagismo, contribui para a recaída no uso de drogas, os efeitos anti-obesidade dos medicamentos GLP-1RA poderiam oferecer um benefício adicional.

Embora seja provável que alguns desses medicamentos já estejam sendo usados off-label para o tratamento de SUD, sua aprovação pela FDA para essa indicação forneceria um mecanismo para o reembolso. Se reembolsados, isso tornaria esses medicamentos acessíveis a pacientes que, de outra forma, não conseguiriam pagá-los. 

Para obter a aprovação da FDA, os ensaios clínicos precisarão mostrar que esses medicamentos não são apenas eficazes, mas também seguros e bem tolerados por indivíduos com SUD. Isso exige uma série sequencial de ensaios clínicos para primeiro determinar a segurança (ensaios de fase I), depois a eficácia (ensaios de fase II) e, em seguida, a comparabilidade com os tratamentos padrão (ensaios de fase III). Nos ensaios de segurança para SUD, a FDA também exige que os ensaios avaliem o medicamento testado em combinação com a droga usada indevidamente para garantir sua segurança. 

Ensaios com acompanhamento mais longo (6-12 meses), que avaliem os benefícios dos medicamentos isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para SUD, ajudarão a determinar seus benefícios a longo prazo, a adesão e o risco de recaída após a interrupção do medicamento. 

Embora, em geral, os medicamentos que emulam o GLP-1 sejam seguros, uma perda de peso adicional em pacientes com índice de massa corporal (IMC) muito baixo pode não ser desejável, e seus efeitos colaterais gastrointestinais podem interferir na adesão, particularmente em pacientes com transtorno por uso de opioides, que apresentam maior risco de constipação.

O entusiasmo que os novos medicamentos GLP-1RA trazem para o campo da dependência exemplifica as oportunidades translacionais que surgem da integração de conhecimento entre domínios clínicos transdiagnósticos. Os resultados promissores que emergem com os novos medicamentos que emulam o GLP-1 destacam a necessidade urgente de realizar ensaios clínicos rigorosos para determinar sua eficácia, segurança e aceitação no tratamento de SUD.

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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc

Fonte: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.16626

Aliança metabólica: farmacoterapia e gestão de exercícios na obesidade

Medicamentos antiobesidade baseados em hormônios incretina têm avançado o controle de peso e a saúde metabólica em indivíduos com obesidade. O sucesso a longo prazo da terapêutica da obesidade pode ser facilitado pelo exercício, um aliado metabólico vital para aumentar a eficácia do tratamento.

O desafio na gestão da obesidade é a manutenção a longo prazo da perda de peso, devido à tendência de recuperação do peso após o término de uma intervenção, o que gera a necessidade de estratégias terapêuticas avançadas e personalizadas. 

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) (como a semaglutida) e os co-agonistas duplos do receptor do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do receptor GLP1 (como a tirzepatida), que imitam a ação dos hormônios incretínicos endógenos, têm se mostrado eficazes na redução considerável do peso corporal ao modularem o apetite e a ingestão de energia. Estudos que avaliam a semaglutida (como os STEP ou PIONEER) ou a tirzepatida (como os SURPASS e SURMOUNT) revelaram a eficácia substancial dessas intervenções para perda de peso e controle glicêmico em vários subgrupos populacionais. 

Em indivíduos com obesidade, o retatrutide (um agonista triplo que atua no receptor GLP1, no receptor GIP e no receptor do glucagon) induziu reduções de peso de até 24,2% em 48 semanas de tratamento, superando o placebo (redução de peso de 2,1%). Outros estudos com agonistas do receptor GLP1 mostraram que a descontinuação do tratamento leva à recuperação parcial do peso em pessoas com obesidade. Evidências sugerem que o exercício, como um tratamento adjunto às terapias para obesidade baseadas em incretina, pode melhorar a redução da adiposidade visceral e a manutenção a longo prazo da perda de peso. A combinação de terapia farmacológica e exercício potencializa a manutenção da perda de peso saudável de forma mais eficaz do que qualquer um dos tratamentos isoladamente em pessoas com obesidade, com ou sem DM2.

Além de reduzir o peso corporal, os agonistas do receptor GLP1 demonstraram reduzir o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte por doenças cardiovasculares. Por exemplo, em estudos com mais de 17.000 pacientes com obesidade e alto risco cardiovascular, o tratamento com 2,4 mg de semaglutida por uma duração média de 33 meses reduziu o risco de morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em 20% em comparação com o placebo, indicando um mecanismo de ação direto dos agonistas do receptor GLP1 no sistema cardiovascular. A semaglutida também modula o perfil pró-inflamatório e aterogênico, melhorando as alterações morfológicas no miocárdio e reduzindo o acúmulo de lipídios e a expressão de marcadores inflamatórios em adultos com obesidade e DM2. 

Importante destacar que o treinamento físico agudo e crônico em humanos também pode induzir melhorias na aptidão cardiorrespiratória, na saúde vascular e na função endotelial, contribuindo para a saúde metabólica. 

As adaptações teciduais alcançadas através do exercício reduzem a resistência arterial, aumentam a densidade capilar e melhoram a distribuição do fluxo sanguíneo, aprimorando assim a função dos sistemas cardíaco, pulmonar e muscular.

O GLP1 afeta a homeostase glicêmica através de suas ações no fluxo microvascular, melhorando a captação de glicose e moderando a taxa de esvaziamento gástrico, reduzindo assim os picos de glicose pós-prandiais. Essas intervenções terapêuticas contra a obesidade baseadas em incretinas, quando complementadas com exercícios físicos, melhoram a tolerância à glicose e a captação tecidual devido à regulação metabólica induzida pelas contrações musculares durante o exercício. Sabe-se que o exercício melhora a captação de glicose e mantém a euglicemia, além de aumentar a sensibilidade dos músculos esqueléticos a hormônios e nutrientes, facilitar a síntese de proteínas musculares e a eliminação de glicose estimulada pela insulina. Também é importante destacar que o exercício está associado a uma sensibilidade aprimorada ao GLP1. Além disso, o exercício, especialmente o treinamento de resistência, melhora a massa corporal magra, a função muscular e o conteúdo e densidade mineral óssea, ao mesmo tempo em que aumenta o transporte de aminoácidos e glicose para os músculos esqueléticos. No entanto, a obesidade pode alterar o metabolismo glicêmico muscular devido à resistência à insulina nos tecidos, uma situação que os agonistas do receptor GLP1 podem melhorar ao aumentar a sensibilidade à insulina e a função das células β. Portanto, combinar opções farmacológicas para a obesidade com exercícios físicos representa uma aliança metabólica e constitui uma importante ferramenta terapêutica 

Durante a redução de peso a curto e longo prazo, ocorre uma diminuição no gasto energético (conhecida como adaptação metabólica), que envolve uma redução de 20-25% no gasto energético diário ao manter uma redução de peso de ≥10% do peso corporal inicial. O tratamento com um novo agonista duplo do receptor GLP1 e do receptor de glucagon (SAR425899) em adultos com sobrepeso ou obesidade resultou em uma adaptação metabólica menor e aumento da oxidação de lipídios, efeitos que são cruciais não apenas para a perda de peso, mas também para a manutenção dessa perda. A combinação de tratamentos farmacológicos para obesidade com programas de exercícios pode potencializar esses efeitos, aumentando o gasto energético e controlando a ingestão através da regulação do apetite.

Os agonistas do receptor GIP e do receptor GLP1 desempenham um papel crucial na homeostase do tecido adiposo, regulando a função dos adipócitos e promovendo a expansão saudável do tecido adiposo branco, essencial para o armazenamento eficiente de energia e a rápida eliminação dos triglicerídeos alimentares. Vale destacar que o exercício modifica a morfologia do tecido adiposo subcutâneo abdominal, reduzindo o tamanho dos adipócitos e alterando a abundância de proteínas que regulam seu remodelamento e metabolismo lipídico. Assim, a combinação de exercício e agonistas dos receptores de incretina pode afetar não apenas a composição corporal, mas também o gasto energético e a saúde metabólica, um aspecto fundamental na fisiopatologia da obesidade.

Os agonistas do receptor GLP1 provaram ser eficazes na redução do apetite. Em 2024, foi demonstrado como a interação cérebro-intestino influencia a regulação do apetite e a secreção de hormônios gastrointestinais por meio do GLP1. Por exemplo, uma supressão pós-prandial do apetite superior foi observada com semaglutida em pessoas com sobrepeso ou obesidade, aumentando a sensação de saciedade e diminuindo a fome em comparação com o placebo. Além disso, sugere-se que a microbiota intestinal desempenhe um papel na função e regulação do GLP1, pois metabólitos produzidos pela microbiota têm mostrado estimular a secreção de GLP1 em humanos, afetando assim o metabolismo e a saúde geral.

Em relação ao exercício e sua influência sobre o apetite, parece que ele não gera mecanismos compensatórios, ou seja, não há um aumento na ingestão de energia além do gasto energético durante o exercício, aumento nos escores de fome relatados, ou desejo de comer em comparação com condições de controle ou sem exercício. 

Em vez disso, o exercício pode diminuir a produção de hormônios que estimulam o apetite (como a grelina acilada) e aumentar hormônios que inibem o apetite (como o peptídeo YY, polipeptídeo pancreático, colecistoquinina e GLP1). No entanto, existe uma variabilidade notável entre indivíduos nos efeitos do exercício sobre o apetite, o que ressalta a importância de mais pesquisas para entender melhor os mecanismos neurais e centrais, a intensidade necessária do exercício, tipo e duração, respostas individuais e como a combinação com agonistas de GLP1 modula o apetite e a saciedade.

Embora o GLP1 tenha sido sugerido como potencialmente benéfico para melhorar a qualidade óssea e o metabolismo, a relação precisa entre agonistas do receptor GLP1 e a saúde esquelética em indivíduos com obesidade permanece incerta. Estratégias de perda de peso intencional são amplamente reconhecidas por acelerar as mudanças na remodelação óssea e levar à perda de densidade mineral óssea. No entanto, a liraglutida mostrou um efeito positivo nas propriedades do material ósseo em modelos de roedores, mesmo com perda de peso considerável, tipicamente em concentrações de droga mais altas do que as usadas para o tratamento da obesidade em humanos. Em contraste, não há dados pré-clínicos sobre os efeitos da semaglutida. 

É importante destacar que a incorporação do exercício pode ajudar a manter a homeostase óssea durante o tratamento farmacológico para a obesidade, devido aos efeitos positivos do exercício sobre os ossos. As evidências atuais sobre o impacto dos agonistas do receptor GLP1 e outras terapias baseadas em incretinas na saúde óssea em pessoas com obesidade são limitadas, destacando a necessidade de mais pesquisas para avaliar esses efeitos de forma abrangente. Tal pesquisa deve incluir os benefícios e riscos das terapias baseadas em incretinas, sozinhas ou em combinação com exercícios, na gestão do peso e na saúde esquelética.

Este é um momento oportuno para que sociedades e grupos de saúde eduquem e promovam a inclusão do exercício como uma terapia adjuvante ao tratamento farmacológico para a obesidade nos contextos de saúde. As evidências sobre os benefícios metabólicos de ambos os tratamentos exigem a consideração dessa aliança metabólica na gestão da obesidade.

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Semaglutida e redução do consumo de álcool

Desde que o Rodrigo Lamonier (o nutricionista que fica dentro do consultório me acompanhando) começou a trabalhar comigo em 2018, constatamos que existem 3 grandes vilões no processo de emagrecimento:

1) Álcool

2) Gorduras ocultas

3) Baixa ingestão de proteína

Já escrevemos sobre álcool aqui, estratégias de redução de danos, efeitos dele sobre a saúde humana, recomendações de doses "seguras". Mas esse post tem como objetivo relatar algo interessante que percebemos desde que comecei a prescrever a Semaglutida (Ozempic, Wegovy) para alguns pacientes.

1 grama de álcool fornece 7kcal. A maioria dos pacientes homens ingerem bebida alcóolica final de semana e perdem "a mão" na quantidade. Acaba ingerindo na sexta, sábado, domingo. Por mais que tenhamos essa política de redução de danos, intercalando cerveja com álcool/cerveja sem álcool/água, alguns acabam ingerindo cerca de 1000 a 1500kcal de cerveja por dia de final da semana, ou seja, sexta, sábado e domingo. Ou seja, prejudica totalmente o processo de emagrecimento, por mais que durante a semana o paciente siga 100% do plano alimentar.

Quando surgiu a semaglutida, acreditávamos que ela teria efeito no controle da glicemia, ações no hormônio intestinal GLP-1 e promoveria redução do apetite e saciedade. Porém, não sabíamos do efeito que ela teria em "craving" por álcool.  Isso tem sido demonstrado em alguns estudos e percebi que na prática realmente ocorre, já que o gargalo no processo de emagrecimento (para alguns) é o álcool principalmente final de semana. Ou seja, sem o consumo de álcool ou redução drástica, os pacientes sustentam a restrição calórica e com isso o processo de emagrecimento anda. 

Um estudo publicado em 28 de maio na Nature Communications, examinou os registros eletrônicos de saúde de quase 84.000 pacientes com obesidade com uma idade média de 51 anos. Nesse trabalho os pacientes receberam análogo de GLP-1 como semaglutida  e naltrexona (Vivitrol), que são projetados para controlar a obesidade e diabetes tipo 2 interagindo com a parte da fome do cérebro para suprimir o apetite e reduzir o açúcar no sangue e a hemoglobina glicada.

Os pesquisadores descobriram que aqueles tratados com semaglutida mostraram uma diminuição de 50% a 56% no risco de transtorno de uso de álcool e a recorrência do mesmo, em comparação com outros medicamentos GLP-1; a equipe replicou o estudo usando 600.000 pacientes com diabetes tipo 2 e encontrou resultados semelhantes.

Embora os pesquisadores não tenham certeza do porquê a semaglutida pode afetar o consumo uso de álcool, acreditam que ela interaja com o sistema de dopamina no cérebro, que está envolvido no sistema de recompensas do consumo de alimentos e álcool, e faz com que os pacientes não anseiem mais por álcool. Que é o que é relatado no consultório. 

Os análogos de GLP-1s também mediam as respostas ao estresse, então os pesquisadores também acreditam que a semaglutida pode atuar como um amortecedor para o consumo de álcool relacionado ao estresse.

Embora ele acredite que mais pesquisas devam ser realizadas, Rong Xu, pesquisador principal do estudo e professor de informática biomédica na Case Western Reserve University School of Medicine, disse que os resultados são “notícias muito promissoras, na medida em que podemos ter um novo método terapêutico para tratar a AUD (Alcohol user disorder ou Transtorno de uso do álcool)". 

Com o desfecho positivo, ou seja, o paciente tendo perda de peso no processo de emagrecimento, temos um reforço daquilo que citei no começo do texto: o álcool é um vilão no processo de emagrecimento. Seria ingenuidade acreditar que o paciente abandonará o uso de álcool pois, o consumo é um fator de sociabilização. Pro isso tentamos promover redução de danos. Com a semaglutida isso é mais fácil. 

Textos publicados aqui no blog sobre consumo de álcool:

Minimizando os danos do álcool no processo de emagrecimento

https://www.ecologiamedica.net/2023/08/minimizando-os-danos-do-alcool-no.html

Calorias do vinho e ganho de peso

https://www.ecologiamedica.net/2023/01/calorias-do-vinho-e-ganho-de-peso.html

O que é "melhor": gin ou cerveja ?

https://www.ecologiamedica.net/2022/09/o-que-e-melhor-gin-ou-cerveja.html

Existe cerveja que engorda menos ?

https://www.ecologiamedica.net/2022/05/existe-cerveja-que-engorda-menos.html

Calorias das cervejas e o processo de emagrecimento

https://www.ecologiamedica.net/2024/06/calorias-das-cervejas-e-o-processo-de.html

Ingerir qualquer quantidade de álcool não é seguro para a saúde cerebral e pode causar danos ao cérebro

https://www.ecologiamedica.net/2021/05/ingerir-qualquer-quantidade-de-alcool.html

Até mesmo uma bebida alcoólica por dia pode aumentar o risco de derrame, diz estudo

https://www.ecologiamedica.net/2019/04/ate-mesmo-uma-bebida-alcoolica-por-dia.html

Álcool: até o consumo moderado aumenta o risco de câncer, de acordo com estudo

https://www.ecologiamedica.net/2017/12/alcool-ate-o-consumo-moderado-aumenta-o.html

Autor: Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo - CRM-GO 13192 - RQE 11915 / CRM-SC 32949 - RQE 22416

Revisores: 

Rodrigo Lamonier - Nutricionista e Profissional da Educação física

Márcio José de Souza - Nutricionista e Profissional da Educação física

Dra. Edite Melo Magalhães - Médica especialista em Clínica médica e Nutróloga

"Não emagreci com Ozempic e agora?"

Pergunta frequente no meu cotidiano. Respostas complexas rs. 

Então vamos aos trechos dos diálogos:

- Dr. Frederico eu tomei Ozempic por 2 meses e não perdi nada de peso.
- Nada mesmo?
- Nada!
- Quem prescreveu o Ozempic (Semaglutida) ?
- Comprei sem receita e tomei igual o senhor prescreveu pra minha amiga.
- E o que te leva a acreditar que você á uma paciente que se enquadra no perfil do Ozempic?
- Se funcionou pra ela, pensei que funcionaria comigo.

- Qual dose você usava?

- Não passei de 0,5mg, porque senão eu passava muito mal.
 

Fatores genéticos
 
A semaglutida não é para todos. Trabalhos mais recentes mostram que existem fatores genéticos que determinam se o paciente será um bom respondedor ou não. No EUA até existe esse exame genético para fazer e custa cerca de $350. Espero que chegue logo no Brasil. Esse teste genético poderia ser o primeiro passo em direção à medicina de precisão para o tratamento da obesidade
 
Um dos grandes mistérios dos análogos de GLP-1 para perda de peso é por que algumas pessoas perderão 20% ou mais de seu peso corporal inicial com as medicações (Semaglutida/Liraglutida), enquanto para outras o peso não cai, como o caso dessa paciente acima.
 
Um estudo descobriu que cerca de 1 em cada 7 pessoas que usaram semaglutida por mais de um ano não perdeu pelo menos 5% de seu peso inicial, indicando que a medicação não funcionou bem para elas. 
 
“Achamos que o teste será capaz de explicar quem será capaz de perder peso, e podemos prever com 95% de precisão quem perderá mais de 5% com este teste genético”, disse o Dr. Andres Acosta, gastroenterologista e pesquisador da Mayo Clinic que auxiliou no desenvolvimento do teste genético. 
 
Os análogos de GLP-1 não são baratos e muitos pacientes compram na expectativa de que funcionará com eles. Um teste capaz de prever se os análogos funcionarão pode poupar gastos desnecessários e muita frustração. 
 
O teste, MyPhenome, foi desenvolvido por pesquisadores da Mayo Clinic e foi licenciado no ano passado por uma empresa chamada Phenomic Sciences. Custa US$ 350 e deve ser solicitado por um profissional de saúde. Ele procura 6.000 mudanças em 22 genes que estão na via de sinalização do hormônio GLP-1, e usa os resultados para atribuir a cada pessoa uma pontuação de risco que a classifica como “intestino faminto”-positivo ou “intestino faminto”-negativo.
 
Pessoas com fome positivas para intestinos têm respostas normais à sinalização hormonal no cérebro, enquanto pessoas com fome para intestino-negativo não parecem responder tão bem aos sinais hormonais do estômago que dizem ao cérebro para parar de comer. De acordo com o Dr. Acosta, o teste classifica essas pessoas como tendo um cérebro com fome, e elas podem precisar de diferentes tipos de abordagens para perder peso, como a cirurgia bariátrica.
 
Em um pequeno estudo recente com 84 pessoas inscritas em um registro de perda de peso na Clínica Mayo, os pesquisadores executaram o teste em amostras armazenadas de sangue ou saliva. Após nove meses usando a semaglutida, as pessoas que foram classificadas como intestinais positivas para fome perderam significativamente mais peso do que aquelas que estavam com fome intestinal-negativo.
 
Após um ano, as pessoas classificadas como positivas para intestinos com fome perderam uma média de 19% de seu peso inicial, ou quase o dobro, em média, do que os 10% do peso corporal total perdido por pessoas que foram classificadas pelo teste como negativos para intestino com fome.

Fatores comportamentais 
 
- Mas você fez alguma dieta?
- Fiz
- Com acompanhamento de algum nutricionista?
- Não, eu tirei arroz e parei de jantar. Mesmo assim não consegui emagrecer. Entende porque eu tô preocupada Dr? Eu comia pouco e não emagreci com o Ozempic!
- E final de semana, como era?
- Final de semana meu marido faz churrasco, eu comia só carne e feijão tropeiro, além de refrigerante zero.
- Quanto de carne?
- Uns 3 bifes de picanha, uns 350g de carne, umas 2 colheres de servir de tropeiro e 2 latas de coca zero.
- Comia sobremesa?
- Não, sem sobremesa. Tá vendo Dr, mesmo comendo pouco eu não emagreci.
- E esse churrasco é só no sábado ou no domingo?
- Sábado e domingo, mas eu como pouco.
- Você tem noção que 300g de picanha fornece cerca de 900 a 1000kcal? Além disso tem o tropeiro, 100g fornece cerca de 250kcal, 2 colheres de servir cheia fornece cerca de 300kcal. Ou seja, em uma única refeição você consumiu cerca de 1300kcal, fora as outras refeições. 
- Sério Dr?
- Sim. E a atividade física, qual você fez nesses 2 meses usando o Ozempic?
- Chego tarde do trabalho e infelizmente só fazia caminhada no sábado e domingo, uns 45 minutos no parque
 
Ou seja, a paciente não seguiu um plano alimentar elaborado por um profissional. Não praticou exercício físico diariamente. Isso diminui as chances do paciente responder à medicação. Associado a isso há ainda os fatores genéticos.  O próprio fabricante do medicamento coloca isso em bula: praticar um programa de reeducação alimentar e de exercícios. 
 
- Mas Dr. minha amiga tomou e não fez atividade física. Perdeu peso mesmo assim
- Será que ela perdeu gordura somente ou perdeu gordura e bastante músculo?
- Aí não sei, só sei que ela emagreceu. 
- É aí que mora o perigo. Em um processo de emagrecimento a atividade física muitas vezes auxilia pouco no processo de emagrecimento, mas ela protege a massa magra do paciente. Evita o reganho do peso perdido. Melhora a resistência insulínica. A gente não indica a toa, não é porque queremos ver o paciente sofrendo, sentindo dor durante o treino. 

- E o seu sono, como está?
- Dr eu trabalho muito, as vezes chego em casa 21:00, por isso que não treino. Aí até comer, tomar banho, olhar minhas redes sociais, já são 01:00. Durmo e acordo 07:00. 
- Então você dorme menos de 6 horas por noite?
- Geralmente sim.
- Entendi.
- E agora Dr, o que faço ?
- E agora que a gente começará do zero, avaliando: 

• História do ganho de peso
• Tentativas de perda de peso
• Ferramentas já utilizadas durante o processo de emagrecimento.
• Análise dos hábitos de vida
• Recordatório alimentar de 7 dias com posterior análise conjunta (eu e meu nutricionista dentro do consultório)
• Detecção do padrão alimentar
• Escolha de medicação baseada no padrão alimentar identificado
• A dose da medicação está adequada? Faz-se necessário escalonamento da dose? Dá para optimizar essa dose? 
• Elaboração do plano alimentar baseado no padrão alimentar identificado
• Escolha do exercício físico baseado na composição corporal, comorbidades, afinidade e disponibilidade
• Acompanhamento psicoterápico para entender a baixa adesão ao que é proposto, fatores sabotadores.
• Mudança no padrão de sono

Ou seja, não é porque falhou com Ozempic que já indicaremos cirurgia bariátrica. Há outras medicações que podem ser utilizadas.
 
Autor: Dr. Frederico Lobo – Médico Nutrólogo – CRM-GO 13192 – RQE 11915 – CRM-SC 32949 – RQE 22416