Análogos de glp-1 e Saúde Mental

Agonistas do Receptor de GLP-1 e Saúde Mental: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise

Pontos-chave

Pergunta: Quais são os desfechos psiquiátricos, de qualidade de vida e cognitivos com o uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RA) em comparação com placebo em ensaios clínicos com pacientes com diabetes e/ou obesidade?

Achados: Esta revisão sistemática e meta-análise com mais de 107.000 pacientes mostrou que, em comparação com o placebo, o tratamento com GLP1-RA não esteve associado a aumento do risco de eventos adversos psiquiátricos. Além disso, o tratamento com GLP1-RA foi associado a melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde física e mental, bem como à redução de comportamentos alimentares emocionais e ao aumento do controle alimentar.

Significado: O tratamento com GLP1-RA é seguro do ponto de vista psiquiátrico e pode estar associado a melhora no bem-estar mental — fator que deve ser considerado na escolha terapêutica para obesidade e diabetes, condições frequentemente ligadas à pior saúde mental e qualidade de vida.

Resumo

Importância: Pessoas com obesidade e diabetes apresentam piores desfechos psiquiátricos e cognitivos, além de menor qualidade de vida (QV), em comparação com pessoas sem essas condições. Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RA), utilizados no tratamento do diabetes e da obesidade, podem também influenciar positivamente esses desfechos.

Objetivo: Conduzir uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo para avaliar os efeitos dos GLP1-RAs sobre desfechos psiquiátricos, cognitivos e de QV.

Fontes de dados: Foram pesquisadas as bases de dados MEDLINE, Embase, PsycINFO e CENTRAL desde sua criação até 24 de junho de 2024.

Seleção dos estudos: Ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, com adultos com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, que relataram desfechos psiquiátricos, cognitivos ou de qualidade de vida.

Extração e análise dos dados: 

A extração de dados foi feita por dois revisores de forma paralela. Utilizou-se modelo de efeitos aleatórios na meta-análise. As medidas de efeito foram razão de risco logarítmica (log[RR]) e diferença média padronizada (Hedges g). A qualidade metodológica foi avaliada pela ferramenta RoB2 da Cochrane, e a certeza das evidências pelo GRADEpro.

Desfechos principais: Risco de eventos adversos psiquiátricos (graves e não graves), mudanças na gravidade dos sintomas mentais, qualidade de vida relacionada à saúde e cognição.

Resultados: Foram incluídos 80 ensaios clínicos randomizados, totalizando 107.860 pacientes. A média de idade foi de 60,1 (±7,1) anos; 43.251 (40,1%) eram mulheres e 64.608 (59,9%) homens.

O tratamento com GLP1-RA não foi associado a risco aumentado de eventos adversos psiquiátricos graves (log[RR] = –0,02; IC 95%, –0,20 a 0,17; p = 0,87) nem não graves (log[RR] = –0,03; IC 95%, –0,21 a 0,16; p = 0,76), nem a piora de sintomas depressivos (g = 0,02; IC 95%, –0,51 a 0,55; p = 0,94), comparado ao placebo.

Houve associação significativa com melhora no controle alimentar (g = 0,35; IC 95%, 0,13 a 0,57; p = 0,002), alimentação emocional (g = 0,32; IC 95%, 0,11 a 0,54; p = 0,003), qualidade de vida relacionada à saúde mental (g = 0,15; IC 95%, 0,07 a 0,22; p < 0,001), à saúde física (g = 0,20; IC 95%, 0,14 a 0,26; p < 0,001), à diabetes (g = 0,23; IC 95%, 0,15 a 0,32; p < 0,001) e ao peso (g = 0,27; IC 95%, 0,18 a 0,35; p < 0,001), quando comparado ao placebo.

Conclusões e relevância: Em pacientes com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, o uso de GLP1-RA não se associa a maior risco de eventos psiquiátricos adversos nem à piora de sintomas depressivos, e está associado a melhora da qualidade de vida, do controle alimentar e do comportamento alimentar emocional. Esses achados reforçam a segurança psiquiátrica desses medicamentos e sugerem que eles contribuem tanto para o bem-estar físico quanto emocional.

* Introdução

Pessoas que vivem com obesidade e/ou diabetes apresentam maior risco de morbidade psiquiátrica. Em comparação com a população geral, indivíduos com diabetes tipo 2 têm o dobro de chance de desenvolver depressão, com taxas ainda mais elevadas no diabetes tipo 1. 

Observa-se uma relação bidirecional entre condições metabólicas e psiquiátricas: pessoas com obesidade têm 55% mais chance de desenvolver depressão, enquanto a depressão aumenta em 58% o risco de desenvolver obesidade. Além disso, a presença de comorbidades psiquiátricas piora os desfechos do diabetes, incluindo menor adesão ao tratamento, pior controle glicêmico e aumento das complicações diabéticas. 

Pessoas com diabetes e obesidade também apresentam maior risco de déficits cognitivos. Como consequência, observa-se uma redução na qualidade de vida (QV) desses indivíduos.

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1-RAs) são tratamentos inovadores e altamente eficazes para obesidade e diabetes tipo 2, com evidências também de benefício no diabetes tipo 1. 

Um número crescente de estudos pré-clínicos e clínicos sugere que os GLP1-RAs também podem melhorar desfechos psiquiátricos, cognitivos e de qualidade de vida. Assim, esses medicamentos podem promover benefícios tanto físicos quanto emocionais em pessoas com distúrbios metabólicos.

Apesar disso, apenas três meta-análises anteriores de ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram seus efeitos psiquiátricos. Uma relatou apenas desfechos de depressão, mostrando que, em uma amostra agrupada de 2.071 pacientes, o tratamento com GLP1-RA foi associado à redução de sintomas depressivos em comparação com outros antidiabéticos em pacientes com diabetes tipo 2, mas foi limitada pelo uso de dados observacionais e populações heterogêneas. A segunda analisou desfechos psiquiátricos associados ao liraglutida, em comparação com placebo, no tratamento da obesidade; apesar de considerar o perfil neuropsiquiátrico do liraglutida como seguro, observou-se aumento numérico de ideação e comportamento suicida no grupo tratado com liraglutida. Mais recentemente, uma meta-análise de 31 ECRs comparando GLP1-RAs com placebo ou outras medicações não encontrou alteração em desfechos psiquiátricos.

Até o momento, seis estudos realizaram meta-análises de desfechos de qualidade de vida em ECRs com GLP1-RAs para obesidade e/ou diabetes. 

Esses estudos mostraram predominantemente efeitos positivos sobre a QV e a função física, embora nenhum tenha examinado especificamente a QV relacionada à saúde mental.

Nosso objetivo foi sintetizar de forma abrangente as evidências de ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, com indivíduos com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, que avaliaram desfechos de saúde mental — especificamente, o risco de eventos adversos psiquiátricos e mudanças em escalas validadas de sintomas psiquiátricos, QV relacionada à saúde mental e cognição. 

Além disso, buscamos explorar a relação entre fatores demográficos (como idade e sexo), magnitude da perda de peso e redução da hemoglobina glicada (HbA1c) sobre esses desfechos.

Discussão

Investigamos a associação entre agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1-RAs) e desfechos em saúde mental. 

Nosso principal achado é a ausência de evidência de aumento no risco de eventos adversos psiquiátricos com o uso de GLP1-RAs em comparação com placebo, em pessoas com sobrepeso/obesidade ou diabetes. Esse dado é importante, considerando preocupações recentes de agências regulatórias internacionais e da Organização Mundial da Saúde quanto a um possível aumento no risco de suicidabilidade, autoagressão e eventos adversos psiquiátricos em pacientes que utilizam GLP1-RAs. No entanto, os relatos de segurança têm sido inconsistentes, e nossa análise avança esse debate ao incluir grupos placebo para controlar potenciais fatores de confusão.

Nossos resultados também são consistentes com uma análise post hoc recente de quatro ensaios clínicos controlados por placebo com semaglutida em indivíduos com sobrepeso/obesidade, que não encontrou diferença na gravidade da depressão ou em ideação/comportamento suicida em comparação ao placebo. Esse estudo também amplia uma meta-análise anterior que mostrou aumento numérico de suicidabilidade com liraglutida em comparação ao placebo nos primeiros estudos clínicos, incluindo agora um número 20 vezes maior de participantes para testar essa hipótese de forma mais robusta.

Dado que não observamos diferença em relação ao placebo, os sinais de segurança relatados anteriormente provavelmente refletem o risco aumentado já conhecido de depressão e suicidabilidade em pessoas com obesidade e diabetes, e não um efeito direto do tratamento com GLP1-RA. De fato, nossos resultados estão alinhados com um grande estudo de coorte retrospectivo recente que não encontrou maior risco de ideação suicida em pessoas tratadas com semaglutida em comparação com outros medicamentos para obesidade ou diabetes.

Não observamos associação entre o uso de GLP1-RA e alteração em sintomas depressivos em comparação ao placebo. Contudo, essa interpretação deve ser feita com cautela devido ao número reduzido de estudos, além de escores basais baixos — provavelmente porque pacientes com depressão foram excluídos dos ensaios. 

Vale destacar que uma meta-análise anterior que reuniu dados de ECRs e estudos observacionais, incluindo pacientes com e sem distúrbios neurológicos (como doença de Parkinson), observou que o tratamento com GLP1-RA foi associado à redução de sintomas depressivos em comparação a outros agentes antidiabéticos.

Futuros ECRs com GLP1-RAs devem coletar rotineiramente dados sobre sintomas depressivos e incluir pessoas com transtornos psiquiátricos, para apoiar a compreensão dos efeitos desses medicamentos sobre a saúde mental.

Observamos uma associação entre o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RAs) e uma melhora significativa no comportamento de alimentação restritiva, além de uma redução na alimentação emocional, em comparação com o placebo. Esse achado era esperado, dado o conhecido efeito de saciedade induzido pelo neuropeptídeo GLP-1 no cérebro e seu papel fisiológico no sistema de recompensa mesolímbico, levando à redução da ingestão alimentar. Esses resultados estão em consonância com um ensaio clínico randomizado em pessoas com obesidade que demonstrou que a exenatida reduziu as respostas cerebrais, em exames de ressonância magnética funcional, a estímulos alimentares em áreas do cérebro relacionadas ao apetite e recompensa.

Além disso, uma revisão sistemática de estudos pré-clínicos demonstrou efeitos benéficos do GLP-1 em distúrbios relacionados ao sistema de recompensa, tanto com substâncias de abuso quanto com alimentos altamente palatáveis. De fato, estudos clínicos piloto mostraram efeitos positivos dos GLP1-RAs no transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP), e uma revisão sistemática recente sugeriu que esses medicamentos poderiam ser reposicionados para essa indicação. Nossos achados oferecem evidências adicionais nesse sentido e apoiam a realização de ensaios clínicos específicos para TCAP.

Nosso estudo também identificou uma associação entre o uso de GLP1-RAs e uma melhora significativa na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em comparação ao placebo, em todos os domínios avaliados, incluindo saúde física e mental. Curiosamente, não observamos uma relação entre a melhora na QVRS relacionada à saúde mental e a magnitude da perda de peso ou da redução da HbA1c. Isso sugere que os benefícios mentais associados ao uso de GLP1-RAs podem não ser totalmente mediados pela perda de peso — sabidamente associada à melhora de qualidade de vida na obesidade — ou pelo controle glicêmico. Pode haver, portanto, um efeito cerebral direto que media os benefícios psicológicos do tratamento com GLP1-RAs. Embora se saiba que a sinalização do GLP-1 em áreas como o hipocampo, o sistema de recompensa mesolímbico e a área tegmental ventral contribui para o controle da ingestão alimentar, ainda não está claro quais vias estão envolvidas nos efeitos psicológicos observados. 

Estudos futuros devem buscar caracterizar melhor os mecanismos centrais dos GLP1-RAs.

Observamos maiores melhorias na QVRS física entre mulheres e pacientes mais jovens. A razão para isso não é clara, já que a pior qualidade de vida em pessoas com diabetes tipo 2 costuma estar associada ao sexo feminino e ao aumento da idade. O tratamento com GLP1-RAs também foi associado a uma melhora significativa na qualidade de vida geral em comparação ao placebo; no entanto, esse resultado deve ser interpretado com cautela devido ao pequeno número de estudos incluídos e ao pequeno tamanho do efeito observado. Os tamanhos de efeito para outras melhorias de QVRS com GLP1-RAs foram modestos, embora comparáveis aos de uma meta-análise prévia que comparou GLP1-RAs com o tratamento padrão.

Por fim, não conseguimos observar evidências claras de associação entre o tratamento com GLP1-RAs e desfechos cognitivos, devido ao pequeno número de estudos disponíveis. No entanto, nossos resultados são consistentes com duas meta-análises recentes que investigaram cognição em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP1-RAs. Há algumas evidências de que esses medicamentos possam ter efeitos neuroprotetores em doenças neurodegenerativas associadas ao diabetes, como Alzheimer e Parkinson, e estudos futuros devem explorar mais esse potencial.

* Forças e limitações

Os pontos fortes do nosso estudo incluem o grande número de ensaios clínicos e participantes incluídos, o que proporciona alto poder estatístico e maior confiança nos resultados. A heterogeneidade foi de baixa a moderada, com baixo risco de viés de publicação. As limitações incluíram dados ausentes de 19 estudos independentes que não conseguimos obter, apesar de contato com os autores, além de nossa revisão estar limitada à síntese qualitativa de desfechos relacionados à ansiedade, suicidalidade e medidas cognitivas.

Além disso, os estudos não coletaram dados sobre uma gama mais ampla de sintomas psiquiátricos, como alterações nos níveis de energia/atividade, sono ou sintomas obsessivos. Ademais, como o diagnóstico psiquiátrico grave prévio — incluindo transtorno depressivo maior, suicidalidade e transtorno de compulsão alimentar periódica (TCAP) — foi invariavelmente critério de exclusão nos ensaios clínicos randomizados incluídos, não se sabe se os resultados desta meta-análise podem ser aplicados a populações psiquiátricas, o que limita a generalização dos achados para todos os pacientes com sobrepeso/obesidade e diabetes. De fato, é possível que a ausência de mudanças observadas nas escalas de depressão e de alguns comportamentos alimentares desordenados tenha ocorrido devido à exclusão de pacientes com escores elevados nessas escalas na linha de base.

Foram utilizadas diferentes doses de GLP1-RAs entre os estudos incluídos, o que pode ter contribuído para a heterogeneidade e diluição das associações observadas. No entanto, não observamos diferenças relevantes nos resultados das meta-análises que compararam estudos com doses mais altas versus mais baixas, o que oferece segurança de que os resultados não foram confundidos por doses inadequadas. Por fim, os desfechos de saúde mental analisados foram secundários, e não desfechos primários dos estudos incluídos.

* Conclusões

De forma geral, nossos resultados oferecem segurança quanto ao perfil psiquiátrico dos agonistas do receptor de GLP-1 e sugerem que o tratamento com GLP1-RAs está associado à melhora do bem-estar mental, além dos já conhecidos benefícios à saúde física. Esses fatores devem ser considerados na escolha das opções terapêuticas para sobrepeso/obesidade e diabetes, dado que essas condições estão associadas a pior saúde mental e qualidade de vida. Novos estudos são necessários para esclarecer se essas associações em saúde mental são secundárias à perda de peso ou refletem um processo neurobiológico direto, assim como para determinar o impacto desses medicamentos em populações com transtornos psiquiátricos.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc

Fonte: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2833558