Fisiologia do platô de perda de peso em resposta à restrição alimentar, agonistas do GLP-1 e cirurgia bariátrica
Resumo
Objetivo
O objetivo deste estudo foi investigar por que diferentes intervenções de perda de peso resultam em diferentes durações de perda de peso antes de se aproximar dos platôs.
Métodos
Um modelo matemático validado de metabolismo energético e dinâmica de composição corporal foi usado para simular trajetórias médias de perda de peso e gordura em resposta a intervenções cirúrgicas de restrição de dieta, semaglutida 2,4 mg, tirzepatida 10 mg e bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB). Cada intervenção foi simulada ajustando dois parâmetros do modelo que afetam a ingestão de energia para se adequar aos dados médios de perda de peso. Um parâmetro representou a mudança persistente do sistema do equilíbrio basal, e o outro parâmetro representou a força do circuito de controle de feedback relacionando a perda de peso ao aumento do apetite.
Resultados
A cirurgia RYGB resultou em uma magnitude de intervenção persistente mais de três vezes maior do que a restrição da dieta e cerca do dobro da de tirzepatida e semaglutida. Todas as intervenções, exceto a restrição da dieta, enfraqueceram substancialmente o circuito de controle de feedback do apetite, resultando em um longo período de perda de peso antes do platô.
Conclusões
Esses resultados preliminares de modelagem matemática sugerem que tanto o agonismo do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) quanto as intervenções cirúrgicas RYGB atuam para enfraquecer o circuito de controle de feedback do apetite que regula o peso corporal e induzem maiores efeitos persistentes para mudar o equilíbrio do peso corporal em comparação com a restrição da dieta.
* Importância do estudo
* O que já é conhecido?
* Todas as intervenções para perda de peso eventualmente resultam num platô de peso, sem perda adicional de peso, apesar da intervenção contínua.
* O momento do patamar de peso varia entre as intervenções, sendo que algumas intervenções requerem substancialmente mais de 1 ano para atingir o patamar.
* O que este estudo acrescenta?
* A modelagem matemática foi usada para simular trajetórias do peso corporal, composição corporal e dinâmica do balanço energético da restrição da dieta, agonismo do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e intervenções de cirurgia bariátrica.
* O momento do platô de peso foi determinado principalmente pela capacidade da intervenção de alterar a força do circuito de controle de feedback relacionando a perda de peso ao aumento do apetite.
* Como esses resultados podem mudar a direção da pesquisa ou o foco da prática clínica?
* Esses resultados enfatizam que as intervenções de perda de peso precisam ser consideradas dentro do contexto de um sistema fisiológico dinâmico que controle a ingestão e a despesa de energia.
* A pesquisa básica e a prática clínica podem ser influenciadas pela obtenção de uma maior apreciação pela resistência fisiológica às intervenções de perda de peso e como elas se desenrolem ao longo do tempo.
INTRODUÇÃO
Toda intervenção de obesidade eventualmente resulta em um platô de peso corporal, após o qual não ocorre mais perda de peso.
O momento do platô é um assunto de grande interesse, especialmente no contexto dos recentemente introduzidos agonistas receptores do peptídeo 1 (GLP-1) semelhante ao glucagon que exibem perda de peso contínua sem um platô óbvio até bem depois de 12 meses.
Da mesma forma, a cirurgia bariátrica geralmente resulta em um período prolongado de perda de peso, enquanto as intervenções dietéticas normalmente exibem platôs dentro de ~12 meses.
O que explica essas diferentes trajetórias de peso?
Aqui, usei um modelo matemático validado de equilíbrio energético e dinâmica de composição corporal para simular a cinética média de perda de peso em resposta a uma variedade de intervenções no contexto de um sistema fisiológico que regula o peso corporal por meio do controle de feedback da ingestão e despesa de energia.
Especificamente, procurei quantificar a magnitude das intervenções envolvendo restrição de dieta, semaglutida, tirzepatida e cirurgia de bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB), simulando respostas médias em estudos publicados.
Os resultados preliminares sugerem que, ao contrário da restrição da dieta, a semaglutida, a tirzepatida e o RYGB enfraquecem o circuito de controle de feedback do apetite em ~40% a 70%, resultando assim em um longo período de perda de peso antes do platô.
DISCUSSÃO
As intervenções de perda de peso devem ser consideradas no contexto do sistema fisiológico dinâmico que controla a ingestão e a despesa de energia.
Cada intervenção simulada pelo modelo matemático assumiu efeitos persistentes para diminuir a ingestão de energia a partir da linha de base, mas a ingestão de energia posteriormente aumentou para eventualmente corresponder ao gasto de energia, resultando em um platô de peso.
A magnitude da intervenção persistente que muda o sistema de seu equilíbrio basal foi mais do que três vezes maior após a cirurgia RYGB em comparação com a restrição da dieta e cerca do dobro da tirzepatida, que era ligeiramente maior do que a semaglutida nas doses estudadas.
Embora a restrição calórica intensiva tenha alcançado a menor magnitude de intervenção, os participantes do estudo exerceram um esforço persistente substancial para cortar ~800 kcal/dia de sua dieta basal.
O aumento aproximadamente exponencial na ingestão de energia após o início da intervenção mostra que a mesma quantidade de esforço para cortar calorias foi atendida com resistência crescente à medida que a perda de peso contínua ativava cada vez mais o circuito de controle de feedback, estimulando o apetite.
Dentro de 12 meses, essa resistência, juntamente com a diminuição do gasto total de energia, igualou o esforço persistente para cortar calorias e a perda de peso se estabilizou.
No estudo de restrição da dieta de macronutrientes, a perda gradual da adesão à dieta foi sobreposta ao circuito de controle de feedback, resultando em um platô de peso corporal mais precoce.
Assim, o momento do platô de perda de peso é determinado tanto pela força do circuito de feedback que controla o apetite quanto pelo efeito (talvez cada vez cada vez mais) da magnitude da intervenção para deslocar o sistema de seu equilíbrio basal.
Por que as outras intervenções resultaram em períodos prolongados de perda de peso com platôs bem depois de 12 meses?
Curiosamente, o modelo matemático sugere que o tempo para atingir um platô de peso não tem nada a ver com a magnitude da intervenção, P, depois de atingir um valor constante.
Em vez disso, uma versão linearizada do modelo matemático usado no presente estudo mostra que a escala de tempo característica do sistema é dada por, onde ρ é a densidade energética efetiva da mudança de peso, ε define a mudança no gasto de energia por unidade de mudança de peso (incluindo a adaptação metabólica à perda de peso), e k é o parâmetro de ganho de feedback do apetite.
Se k diminuir por causa das intervenções medicamentosas e cirúrgicas, representando um enfraquecimento do circuito de controle de feedback do apetite, então τ aumenta, indicando uma extensão do tempo para atingir o platô de peso.
Além disso, o modelo linearizado estima que a quantidade de peso perdido no platô é dada por , indicando que uma diminuição no parâmetro de controle de feedback do apetite k atua junto com o parâmetro que define a magnitude a longo prazo da intervenção para deslocar o sistema do equilíbrio basal, P(∞), para diminuir o peso corporal.
A estimativa preliminar de k = 95 kcal/dia por quilograma de perda de peso derivada usando dados da inibição do SGLT2 estava razoavelmente próxima do melhor valor de ajuste de k = 83 kcal/dia por quilograma de perda de peso alcançada pela restrição de calorias no estudo de fase 2 da CALERIE, bem como a perda de peso de k = 101 kcal/dia por quilograma no ensaio de restrição de macronutrientes DIETFITS, e resultou nos platôs de peso dentro de 12 meses.
No entanto, a cirurgia RYGB, a semaglutida e a tirzepatida resultaram em valores muito mais baixos de k de ~30 a 60 kcal/dia por quilograma, sugerindo que essas intervenções enfraqueceram o controle de feedback do apetite em ~40% a 70% e, assim, resultaram em um período prolongado de perda de peso antes do platô.
Outra maneira de aumentar o tempo característico τ para se aproximar de um platô de peso ou da magnitude do peso perdido no platô seria diminuir o valor do parâmetro ε, definindo como o gasto de energia muda por unidade de perda de peso.
No entanto, há uma capacidade limitada de diminuir ε porque os valores eram inferiores a ~25 kcal/dia por quilograma.
Como as simulações do modelo corresponderam razoavelmente aos dados médios de gasto energético, não houve indicação de que ε tenha sido alterado de seu valor basal, e o prolongamento observado do tempo para se aproximar de um platô de peso reduzido com cirurgia RYGB, tirzepatida e semaglutida é mais provável devido a um enfraquecimento do controle de feedback do apetite, em vez de uma alteração do gasto energético.
O modelo matemático de particionamento de energia depende da gordura corporal e da magnitude da mudança de peso, conforme descrito anteriormente.
As alterações simuladas de gordura corporal geralmente corresponderam bastante bem aos dados, exceto pela intervenção da semaglutida, na qual a perda média de gordura corporal foi substancialmente menor do que a prevista pelo modelo.
Assim, uma proporção maior do que o esperado de massa livre de gordura foi perdida com o tratamento com semaglutida, indicando um efeito potencial na partição de energia.
Mais pesquisas são necessárias para investigar as mudanças na composição corporal durante o tratamento com semaglutida e se a composição da massa livre de gordura perdida tem implicações funcionais.
Mudanças simuladas de ingestão de energia de vida livre e gastos com restrição calórica corresponderam razoavelmente bem às observações, mas as mudanças médias no gasto energético após a cirurgia RYGB medida usando câmaras respiratórias foram ligeiramente menores do que o previsto pelo modelo.
Isso pode ser indicativo de um efeito da cirurgia bariátrica para preservar o gasto energético, ou talvez os dados da câmara respiratória não tenham capturado totalmente as mudanças no gasto de energia em pessoas de vida livre.
Infelizmente, as simulações de modelo de ingestão e gasto de energia para o tratamento com tirzepatida e semaglutida não puderam ser comparadas com os dados porque tais medições ainda não estão disponíveis.
Este estudo tem várias limitações. Primeiro, seu foco estava nas respostas médias do grupo, ignorando a variabilidade individual substancial característica de todas as intervenções de perda de peso.
Tentativas anteriores de modelar matematicamente a dinâmica do equilíbrio energético em indivíduos durante a restrição da dieta revelaram que a imprecisão do consumo de energia e das medições de composição corporal resulta em restrições insuficientes do modelo no nível individual.
Assim, os determinantes mecanicistas da perda de peso individual a longo prazo e da variabilidade da composição corporal estão atualmente incertos e além do escopo do estudo atual.
Outra limitação é a falta de especificidade em relação ao controle de feedback modelado do apetite, que atualmente não explica seus mecanismos moleculares ou se esses sinais de apetite estão associados à perda de gordura corporal, massa livre de gordura ou qualquer outra coisa.
Além disso, assumi um controle de feedback linear do apetite, pois o peso é perturbado longe de seu equilíbrio de linha de base, o que pode ser excessivamente simplista.
Em conclusão, os parâmetros variáveis do modelo P e k que afetam a ingestão de energia por si só foram suficientes para simular trajetórias de peso corporal durante uma variedade de intervenções de perda de peso.
As simulações indicaram que as intervenções de cirurgia RYGB, tirzepatida e semaglutida enfraqueceram substancialmente o controle de feedback do apetite, ao contrário das intervenções de restrição de dieta.
As magnitudes persistentes dessas intervenções para mudar o sistema de seu equilíbrio basal foram quantificadas e variadas em mais de três vezes, mas até mesmo a intervenção intensiva de restrição de calorias correspondeu a um efeito persistente para reduzir a ingestão de energia em ~800 kcal/dia ao longo das simulações de 2 anos.
Nossas análises de modelagem anteriores das farmacoterapias da obesidade ilustraram que, após uma redução precoce na ingestão de energia, um aumento aproximadamente exponencial ao longo do tempo é o resultado esperado de uma intervenção de magnitude constante sobreposta a um sistema fisiológico com controle de feedback proporcional do apetite.
No entanto, nossas análises anteriores não abordaram a questão do momento do platô de perda de peso ou suas implicações em relação ao efeito das intervenções no circuito de controle de feedback do apetite.
Curiosamente, as simulações do modelo não preveem qualquer recuperação de peso ao assumir valores fixos dos parâmetros do modelo durante os últimos estágios das intervenções.
Isso sugere que explicar o reganho de peso requer suposições adicionais sobre a diminuição da adesão às intervenções, a taquifilaxia ou mudanças na fisiologia ou no ambiente além do escopo do presente estudo.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador da Comunidade Médica de Endocrinologia - EndócrinoGram
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