Avanços na compreensão da regulação homeostática do peso corporal e da neurobiologia do apetite, aliados a inovações em química medicinal, abriram caminho para medicamentos seguros e eficazes para perda de peso. Agonistas de longa ação do receptor de GLP-1 revolucionaram o tratamento da obesidade e, junto com novos multiagonistas baseados em GLP-1 e terapias combinadas, oferecem um grande potencial para combater doenças cardiometabólicas e outros desafios crônicos de saúde.
Obesidade: uma doença complexa e crônica
A obesidade é uma doença crônica e recorrente que apresenta desafios significativos para o manejo a longo prazo e acelera a progressão de várias doenças não transmissíveis, incluindo diabetes tipo 2, condições cardiovasculares e certos tipos de câncer. Embora intervenções no estilo de vida e comportamentais permaneçam centrais no manejo do peso, sua capacidade de alcançar e manter a perda de peso a longo prazo é limitada. Historicamente, o desenvolvimento de tratamentos farmacológicos para a obesidade foi dificultado por inúmeros desafios técnicos e biológicos, principalmente os efeitos adversos inaceitáveis. De forma encorajadora, os avanços na compreensão dos mecanismos fisiológicos e moleculares que regulam a homeostase energética permitiram o desenvolvimento de terapias direcionadas, racionais, seguras e eficazes para perda de peso.
Neurobiologia da ingestão alimentar
Os circuitos cerebrais que controlam o equilíbrio energético devem integrar continuamente uma ampla gama de sinais para manter a estabilidade da disponibilidade de energia no organismo a longo prazo. Esses sinais incluem informações sobre a massa de tecido adiposo, ingestão calórica, uso de energia e mudanças ambientais ou fisiológicas que influenciam as necessidades energéticas atuais e futuras. A regulação da homeostase energética pelo sistema nervoso central é coordenada por um neurocircuito complexo que envolve múltiplas regiões cerebrais. O hipotálamo e o tronco cerebral desempenham papéis essenciais na detecção e integração de nutrientes circulantes, sinais hormonais e atividade neuronal aferente e, em conjunto com as vias de recompensa mesocorticolímbicas, orquestram o comportamento alimentar.
Hormônios peptídicos na regulação do apetite
Hormônios peptídicos intestinais, como GLP-1 e GIP, juntamente com a amilina pancreática, ativam seus receptores no hipotálamo, na área postrema (AP) e no núcleo do trato solitário (NTS) dentro do complexo vagal dorsal (DVC). A sinalização hormonal no DVC promove a saciedade e modula a sinalização dopaminérgica mesolímbica, influenciando comportamentos relacionados à recompensa. Notavelmente, a ativação dos receptores de GLP-1 na AP também induz aversão, provavelmente mediada por projeções para o núcleo parabraquial lateral (IPBN). Alguns neurônios do DVC projetam-se para núcleos hipotalâmicos e suprimem a alimentação sem desencadear aversão. No hipotálamo, os neurônios do receptor de melanocortina-4 (MC4R) no hipotálamo paraventricular (PVH) atuam como integradores críticos de sinais homeostáticos, transmitidos principalmente por neurônios do peptídeo relacionado à agouti (AgRP) e da pro-opiomelanocortina (POMC) no núcleo arqueado (ARC).
O cenário em evolução das farmacoterapias para obesidade
Os primeiros medicamentos para perda de peso com ação central foram desenvolvidos em um período em que os mecanismos fisiológicos e neurobiológicos subjacentes à regulação do apetite eram pouco compreendidos. Portanto, não é surpreendente que muitos medicamentos anti-obesidade tenham falhado devido à falta de eficácia e efeitos adversos intoleráveis resultantes de baixa especificidade. Atualmente, o foco da descoberta de medicamentos contra a obesidade mudou da abordagem baseada em pequenas moléculas que atuam em neurotransmissores clássicos (como fentermina, topiramato, naltrexona e bupropiona) para a utilização dos efeitos metabólicos da comunicação intestino-cérebro.
Em um período relativamente curto, agonistas de longa duração do receptor de GLP-1, como a semaglutida, tornaram-se centrais no tratamento da obesidade devido à sua capacidade de suprimir o apetite e reduzir o peso corporal por meio da ação direta em neurônios do hipotálamo e tronco cerebral. Para contrariar os poderosos mecanismos homeostáticos que defendem a massa de gordura corporal, várias estratégias baseadas no GLP-1 foram desenvolvidas.
• Tirzepatida, um agonista duplo dos receptores de GLP-1 e GIP, demonstrou eficácia significativa em ensaios clínicos, com participantes alcançando até 22,5% de perda de peso em 72 semanas. Os agonistas do GIP atuam predominantemente em neurônios GABAérgicos para suprimir o apetite e podem complementar a ação do GLP-1R ao reduzir a náusea.
• Cagrilintida, um análogo da amilina, complementa a ação dos agonistas do GLP-1 ao aumentar a supressão do apetite, mediada principalmente pela AP no tronco cerebral. Quando combinada com semaglutida, resultou em aproximadamente 22,7% de perda de peso em um ensaio clínico de fase 3.
• Retatrutida, um agonista triplo que ativa os receptores de GLP-1, GIP e glucagon, demonstrou resultados promissores, com até 24% de perda de peso em um estudo clínico de fase 2. Enquanto o glucagon pode ter benefícios centrais na supressão do apetite, seu principal efeito complementar ao GLP-1 e GIP está no aumento do gasto energético e na melhora do metabolismo lipídico.
Os benefícios glicêmicos das incretinas equilibram as potenciais desvantagens do glucagon no metabolismo da glicose, destacando o potencial das terapias multi-alvo racionalmente projetadas para melhorar os desfechos no tratamento da obesidade. Importante ressaltar que esses agentes não apenas promovem a redução de peso, mas também melhoram um amplo espectro de comorbidades cardiometabólicas, oferecendo uma solução mais abrangente para o manejo da obesidade.
Os benefícios das novas terapias para perda de peso além da obesidade
Evidências clínicas recentes demonstram que o tratamento com semaglutida ou tirzepatida não apenas protege os pacientes contra o desenvolvimento de diabetes tipo 2, mas também leva a melhorias significativas na doença hepática gordurosa, bem como benefícios para doenças cardiovasculares e renais crônicas. Embora os benefícios pleiotrópicos da ativação do receptor de GLP-1 possam resultar da ação direta em células-alvo específicas, eles também podem ser secundários à perda de peso e ao melhor controle glicêmico.
Notavelmente, a redução da inflamação sistêmica tem sido proposta como um mecanismo unificador dos benefícios clínicos dessas terapias. As propriedades anti-inflamatórias dos agonistas do GLP-1R despertaram um crescente interesse em seu potencial para o tratamento de doenças neurodegenerativas, onde a inflamação crônica acelera a progressão da doença.
Com os benefícios dos agonistas do GLP-1R se estendendo além da perda de peso, as expectativas para as próximas gerações de medicamentos são imensas. As terapias futuras precisarão não apenas proporcionar uma perda de peso potente e segura e melhorar os desfechos cardiometabólicos, mas também preservar a integridade e função do sistema musculoesquelético. Idealmente, essas terapias também devem evitar a rápida recuperação de peso observada após a interrupção do tratamento.
Abreviações
• AP: área postrema
• ARC: núcleo arqueado do hipotálamo
• BNST: núcleo da estria terminal
• CeA: amígdala central
• DMH: hipotálamo dorsomedial
• DRN: núcleo dorsal da rafe
• DVC: complexo vagal dorsal
• GABA: ácido gama-aminobutírico
• GIP: peptídeo insulinotrópico dependente de glicose
• GLP-1: peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1
• IPBN: núcleo parabraquial lateral
• MC4R: receptor de melanocortina-4
• mPFC: córtex pré-frontal medial
• NAc: núcleo accumbens
• NTS: núcleo do trato solitário
• PVH: núcleo paraventricular do hipotálamo
• VMH: núcleo ventromedial do hipotálamo
• VTA: área tegmentar ventral
Declaração de interesses: J.P. e C.C. são cofundadores da Ousia Pharma, uma empresa de biotecnologia que desenvolve terapias para obesidade.
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