Será que plantas crioulas têm mais nutrientes que as convencionais? Por Flávia Schiochet (O joio e o trigo)

É provável que sim, mas depende. A combinação de material genético, saúde do solo, manejo e clima não é um quebra-cabeça simples de montar. Até agora, ciência não tem resposta definitiva 

Há uns meses, uma embalagem de fubá chamou a atenção aqui na redação do Joio. Ela dizia que o milho crioulo tinha mais ferro que outras variedades de milho. Ficamos encucados: será que é uma característica das plantas crioulas ter mais nutrientes? E, se for, será que genética basta para que fruto, folha ou raiz tenha mais vitaminas e minerais, independentemente do solo e do manejo? Minha hipótese era que, provavelmente, sim. 

Algumas entrevistas e revisões bibliográficas depois, a resposta se desenhou com uma irônica clareza: na verdade, depende.  

“Crioula” é a denominação dada às plantas selecionadas ao longo de gerações de agricultores. Essa prática resulta em espécies que estão mais bem adaptadas ao local de sua domesticação, e não são registradas como sementes comerciais. 

A venda de sementes crioulas é permitida pela legislação brasileira entre agricultores familiares, e a norma não exige que o material genético crioulo tenha as mesmas taxas de germinação, vigor e pureza que as variedades comerciais registradas junto ao Ministério da Agricultura e Pecuária (Mapa). 

Segundo os pesquisadores que o Joio ouviu, não é impossível que uma variedade crioula tenha mais vitaminas e minerais. Mas, nesse caso, a comparação do milho crioulo foi feita com qual das 744 variedades comerciais de milho que existem no Brasil? Essa informação, o rótulo não trazia.  

São três as principais variáveis que afetam o desenvolvimento das plantas: 

1. O solo, 
2. Sua genética,
3. O clima. 

É o chamado sistema solo-planta-atmosfera – dessas três coisas, o ser humano consegue influenciar nas duas primeiras. A importância de cada um desses fatores varia de planta para planta. “Não é possível pontuar ou quantificar esses fatores porque isso dependerá de cada espécie vegetal”, resume Mauro Brasil, professor de Agronomia da Universidade Federal do Paraná (UFPR).  

As variáveis intrínsecas aos seres vivos também são muitas e aumentam a complexidade da equação. Por exemplo, a genética da planta pode influenciar na absorção de minerais e, com isso, pode gerar frutos mais ricos. 

A noção de possibilidade é importante: nenhuma variável é determinante para o acúmulo ou a falta de nutrientes. A botânica é um quebra-cabeça de milhões de peças. E cada peça é também um quebra-cabeça com muitas outras.

A grosso modo, a composição nutricional tem macronutrientes, micronutrientes e compostos bioativos. Foi para entender como frutas, verduras, cereais, legumes e raízes formam sua composição nutricional que começamos essa apuração. E terminamos essa pesquisa com uma resposta bastante longa.  

Glossário 

• Macronutrientes: Proteínas, gorduras e carboidratos 
• Micronutrientes: Vitaminas (A, D e do complexo B, por exemplo) e minerais (cálcio, fósforo, ferro, sódio etc.) 
• Compostos bioativos: Substâncias como os carotenóides, a quercetina, as antocianinas, o licopeno e os terpenóides, que são elaboradas pelas plantas para defesa e comunicação. São benéficas para o consumo humano por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. 

“Os fatores que mexem com a composição nutricional do fruto são muito, muito variáveis, e muito difíceis de controlar. Não dá para cravar: ‘se eu fizer tal coisa, vai acontecer tal coisa’. A gente consegue ver tendências”, explica Eduardo Purgatto, professor e pesquisador da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (USP) e diretor-executivo do Centro de Pesquisa em Alimentos, o Food Research Center. Isso se explica pela agilidade com que os vegetais respondem aos estímulos do ambiente, da fauna, da flora e das condições climáticas. “Sendo um organismo que não tem mobilidade, ele tem que ter uma plasticidade enorme para conseguir fazer frente aos desafios que o ambiente traz. É um caso de sucesso evolutivo fantástico”, comenta Purgatto.  

Essa plasticidade é o que faz cada parte de uma mesma planta reagir de forma diferente ao mesmo tempo. Por exemplo: é comum que frutos de um lado da árvore que pega mais sol tenham uma composição diferente dos que estão sujeitos à luz indireta ou sombra. Além disso, é difícil construir um experimento que traga uma resposta definitiva, porque se testa uma variável por vez, para poder medir os resultados e entender o que os causou. Mas aí, quando for hora de repetir o experimento para testar outra variável, os estímulos não controláveis já mudaram: a incidência do sol não será mais a mesma, nem a umidade do ar, nem a amplitude térmica. E o resultado pode ser totalmente diferente do primeiro experimento, mesmo que seja feito em estufas e com clones das plantas.  

Em estudos que comparavam a concentração de nutrientes e antioxidantes em frutas cultivadas de formas distintas, os resultados variaram. Um experimento de 2021, na Grécia, com três tipos de uva apontou que uma variedade concentrou mais nutrientes que as outras, tanto no manejo orgânico quanto no convencional. Já um estudo feito no Irã, publicado em 2025, comparou seis frutas em manejo orgânico e convencional, e encontrou frutos com mais nutrientes, minerais e compostos bioativos no pomar orgânico – entre elas, um tipo de uva.  As conclusões de ambas as pesquisas começam da mesma forma: “os resultados sugerem”. 

Sugerir, outro verbo que, assim como poder, não bate o martelo.  O estudo iraniano cita experimentos similares com frutas e conclui: “Embora a literatura tenha mostrado diferenças entre alimentos orgânicos e convencionais, com os orgânicos em vantagem, as informações existentes permanecem insuficientes, necessitando de mais pesquisas para estabelecer conclusões definitivas.” O porquê de as uvas do experimento grego manterem as mesmas taxas de nutrientes e antioxidantes tanto no cultivo orgânico quanto no convencional é quase impossível de responder – os experimentos nunca mais serão repetidos do mesmo jeito. Pode ser o fato de as uvas serem de plantas em um vinhedo, enquanto o experimento iraniano foi em um pomar com outras espécies? Pode ser a composição dos solos, os microrganismos presentes, a umidade do ar? Ou a genética das videiras?  Pode, na verdade, ser tudo isso. 

Para explicar a complexidade desse quebra-cabeça, vamos passar por duas variáveis controladas pelo ser humano e entender o que é consenso científico e o que os pesquisadores ainda não conseguem responder. 

Solo, manejo e um pouco de estresse 

O solo é vivo. Em sua composição, há uma infinidade de bactérias, fungos, leveduras, insetos e outros seres vivos que interagem entre si e com as plantas. Essa complexidade é quase inteiramente invisível a olho nu, mas influencia a composição vegetal. Na agricultura, o solo é modificado pelo homem: corrigido, adubado e revirado para criar as condições ideais para um cultivo. Nisso, novas variáveis se somam ao quebra-cabeça: matéria orgânica, micro-organismos e minerais.  Em linhas gerais, cada espécie terá sua combinação ideal desses elementos. 

Caso não encontre essas condições, seu desenvolvimento ficará prejudicado, e isso se refletirá na composição nutricional. Outra questão é que, se a planta não cresce de forma saudável, é pouco provável que resista ao ataque de um inseto ou mesmo que produza frutos para continuar sua descendência.  Na revisão bibliográfica feita pela reportagem, o mais comum foi encontrar artigos que comparam o tipo de manejo, dividindo-o entre convencional e orgânico. 

Porém, essa classificação não é completamente descritiva de todas as decisões tomadas pelo agricultor.  A grosso modo, pode-se dizer que o manejo convencional pode usar adubação química e/ou orgânica, pode fazer rotação de culturas ou optar pela monocultura, e o uso de agrotóxicos é liberado.  Já o manejo orgânico não usa fertilizantes químicos, nem agrotóxicos. 

Mas o termo “orgânico” não proíbe, por exemplo, a monocultura – diferentemente da agroecologia, ciência que integra uma visão ecológica com a agricultura, em que a saúde do solo e a biodiversidade são tão importantes quanto a produção agrícola. Nos artigos, não há um detalhamento tão preciso das práticas convencional e orgânica, o que torna a comparação de resultados ainda mais complicada.  Essas combinações possíveis no manejo, somadas às combinações de clima e genética, aumentam a incerteza do que é, exatamente, que faz as plantas serem mais nutritivas.  

Há estudos que apontam que tanto o uso de fertilizantes químicos quanto orgânicos – ou mesmo uma combinação dos dois – trará concentrações similares de nutrientes. Um artigo de 2023 fez uma meta-análise de estudos que compararam formas de adubação. 

Os pesquisadores compilaram e analisaram dados de 551 experimentos, realizados entre 1972 e 2022 em todos os continentes.   Na agricultura, o solo é modificado pelo homem: corrigido, adubado e revirado para criar as condições ideais para um cultivo — e as combinações práticas são incontáveis. 

A conclusão foi que a aplicação de fertilizantes (principalmente o tipo químico nitrogênio, fósforo e potássio, combinado ou não com adubo orgânico) aumentou, em média, em 30,9% a produtividade e em 11,9% a qualidade nutricional dos alimentos do que culturas que não foram adubadas.  

No entanto, os resultados foram pouco expressivos nos solos mais pobres, que apresentavam pouca matéria orgânica. Isso porque os vegetais elaboram seus macronutrientes a partir de elementos presentes na matéria orgânica, que funcionam como blocos de construção: carbono, hidrogênio e oxigênio, principalmente; e algumas moléculas podem ter enxofre, nitrogênio e fósforo. É com essas peças que a planta monta açúcares, gorduras, proteínas e vitaminas. “Você não vai ver uma banana triplicar a quantidade de açúcar só porque ela está em uma região diferente da outra. Você não vai multiplicar por cinco a quantidade de lipídio no abacate só porque você mudou o regime de irrigação dele”, exemplifica Purgatto, da USP.  

O cenário muda quando se fala de vitaminas e minerais. Eles são as menores peças desse quebra-cabeça, e não são produzidos “do zero”, como os macronutrientes. A planta absorve os minerais através das raízes e os estoca em sua estrutura, mas também os usa para desenvolver outros compostos, como as vitaminas. Os resultados do experimento no Irã mostraram uma concentração maior de micronutrientes nas frutas orgânicas: as amoras apresentaram mais cálcio e potássio, e os figos tiveram maior teor de cobre, zinco e ferro que os cultivados na agricultura convencional.  

Ainda que o resultado tenha sido positivo para os orgânicos, os pesquisadores fecham a seção de resultados sem uma explicação causal. Apenas constatam o enigma botânico: “As variações observadas ilustram a diversidade intrínseca e a complexidade dos processos bioquímicos presentes em cada fruta, influenciados por diferentes práticas de manejo na horticultura, sejam elas orgânicas ou convencionais.”  

O manejo apresenta resultados mais consistentes nas pesquisas que estudam a produção de compostos bioativos. O licopeno, encontrado no tomate, e o betacaroteno, responsável pela cor alaranjada da cenoura, são exemplos dessas substâncias.  Elas são geradas pelas plantas em resposta aos estímulos e às adversidades do ambiente (sejam eles outras plantas, uma estiagem ou um inseto que quer comer suas folhas) e consideradas um “bônus” para a alimentação humana. Esses compostos não são nutrientes, nem minerais. Sua falta não causa deficiência nutricional, mas, ao consumi-los, a saúde humana se beneficia.  

Para entender a diferença na produção de compostos bioativos, vamos comparar duas situações completamente opostas – uma laranjeira em produção comercial e uma pitangueira silvestre.  A primeira é uma fruta asiática que, apesar de ser cultivada no Brasil todo, não está completamente adaptada aos biomas brasileiros. Seu cultivo é feito em um pomar de laranjeiras idênticas. 

O acesso à água e a correção do solo são feitos durante todo o ciclo da planta. Agrotóxicos ou outros produtos para controle de pragas podem ser aplicados para evitar ou conter algum ataque de inseto, fungo ou bactéria.  Cultivada assim, mesmo longe de seu bioma de origem, ela sofre pouco estresse: nenhuma praga, nenhuma estiagem, nenhuma competição por nutrientes. 

A planta terá acesso aos “blocos de montar” para criar açúcares, gorduras e proteínas e aos minerais para depositar em seus frutos. Inclusive, sua produtividade será maior que a de uma laranjeira sem manejo, que cresce cercada de outras espécies. Só que, justamente por responder a menos estímulos e ameaças, a laranja deste pomar comercial pode ter menos compostos bioativos, como vitamina C, ácidos fenólicos e carotenóides. 

Agora, pensando na pitangueira, uma espécie endêmica da Mata Atlântica. Mesmo em meio a um bosque, cercada de diversidade e sem manejo, ela vai produzir bem. Por ser uma planta adaptada, uma vez que evoluiu por milhares de anos no mesmo bioma, ela terá facilidade de responder aos estímulos que esse ambiente oferece. Ela é, na expressão botânica, uma planta rústica.  Sementes crioulas também são rústicas – neste caso, sua evolução foi guiada pelas gerações de agricultores que selecionaram as sementes a partir das características desejadas. E, por isso, acabam sendo fáceis de cultivar. 

Essa adaptação das variedades crioulas pode fazer com que a planta tenha mais facilidade em responder a estímulos e estresses. Com isso, pode produzir mais compostos bioativos e se manter saudável. Estando saudável, pode absorver melhor os nutrientes e minerais que precisa para seu desenvolvimento. E, assim, gerar frutos viáveis para continuar se propagando.  “Outro detalhe importante é a velocidade com que as culturas melhoradas atingem a sua produção. 

Um milho melhorado que leva 120 dias para ser colhido terá menos tempo para sintetizar e acumular nutrientes na matéria seca, quando comparado com o ciclo do milho crioulo, que pode levar até mais de 150 dias”, compara Brasil, da UFPR.  Então, sim, uma planta crioula pode ser mais nutritiva que uma convencional – desde que ela encontre todas as condições favoráveis para se desenvolver. 

No entanto, a diferença para a nutrição humana estará mais ligada à presença de compostos bioativos e à frequência de consumo de alimentos in natura do que o fato de ser crioula ou não a semente que originou aquela folha, fruto ou raiz.  

Genética, escolhas e perdas 

Eu até havia pensado que algumas variedades de plantas comerciais cultivadas de forma convencional seriam mais pobres nutricionalmente que as crioulas. Que, mesmo que fossem cultivadas sem agrotóxicos, elas seriam menos saudáveis. Na apuração, essa suposição caiu por terra. Isso porque… depende. 

Cereais como arroz, milho e trigo, que são a base da alimentação humana, foram domesticados há milhares de anos. Ao comparar as espécies cultivadas hoje, elas têm menos proteína e mais carboidratos do que as selvagens. “Obviamente que o ser humano acabou interferindo nisso, porque se passou a selecionar aquelas que davam mais saciedade, que está ligada diretamente ao teor de carboidrato que tem na planta”, explica Purgatto, da USP.  

Considerando uma alimentação adequada, a falta de proteína em um cereal não será um problema. A perda mais grave é a de diversidade de espécies a partir da Revolução Verde, na década de 1960 – a chamada erosão genética.  É algo que pesquisadores notaram logo na década de 1980. Foi quando os bancos de sementes e mudas passaram a ter mais espécies rústicas, crioulas e silvestres armazenadas – esses “acessos”, como são chamados, estão congelados em nitrogênio líquido ou plantados em campos de pesquisa. Eles são usados por melhoristas genéticos (de institutos de pesquisa ou de indústrias de sementes) para gerar novas variedades de plantas.  

Essa seleção acaba deixando alguma característica vantajosa de fora. “As culturas comerciais passam por um processo de melhoramento em que são submetidas a várias gerações de cruzamentos até se chegar naquilo que o melhorista pretendeu. 

Pode ser, por exemplo, uma planta mais resistente à seca. Mas, para chegar até aí, alguma característica genética pode ser perdida, como a capacidade de alto metabolismo e acúmulo de algum nutriente ou vitamina”, exemplifica Brasil, da UFPR. 

Ter um grande volume de plantas com DNA parecido diminui as possibilidades de recombinação de genes, o que interfere diretamente na resiliência das espécies. Por isso, a indústria de sementes e mudas é tão importante para o agronegócio: a seleção e o cruzamento genético trarão padrão e produtividade para a colheita, mas nem sempre produzirão sementes viáveis para novo plantio.  

A imensa variedade genética que existe em cada espécie fica clara quando olhamos para uma espécie que (ainda) não é comercial, como na experiência de Poliana Spricigo, engenheira agrônoma e professora na Universidade Estadual Paulista (Unesp). Durante seu pós-doutorado na Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz da Universidade de São Paulo (Esalq-USP), ela integrou uma equipe multidisciplinar para pesquisar a composição nutricional pós-colheita de frutos da Mata Atlântica. Uma delas era a uvaia, uma fruta amarela, de gosto azedinho e com uma semente arredondada.  

A uvaia não é considerada uma espécie comercial – ou seja, não há variedades caracterizadas e cadastradas no Registro Nacional de Sementes e Mudas (Renasem). Para plantá-la, é preciso conseguir a semente com algum agricultor ou pegá-la na natureza. Durante a pesquisa de campo, Spricigo encontrou incontáveis variações em cor, textura da polpa, tamanho do caroço e intensidade dos sabores. Apenas na fazenda de um colecionador, no município mineiro de Cabo Verde, ela se deparou com 41 tipos de uvaia. “Tem árvores mais eretas, outras mais arbustivas. 

Tem folha pequena e grande, verde clara ou escura, com fruto do tamanho da minha mão, outra que é um pinguinho de tão pequenininha. Tem umas com muita semente, outras com uma só. Tem uvaia amarela, alaranjada, amarelo fraco, com pele aveludada, com veio”, enumera. A partir daí, a equipe selecionou dez variedades para caracterizar e descrever sua composição nutricional. 

Foi o primeiro trabalho acadêmico a detalhar nutrientes e compostos bioativos da espécie.  Assim como a aparência da árvore e dos frutos é distinta, o “sistema imunológico” da planta também é. Spricigo e seus colegas encontraram variedades que sofriam mais com o ataque de ferrugem, enquanto outras, plantadas na proximidade, não sucumbiam ao fungo. 

As folhas de algumas queimaram com a geada, enquanto outras resistiram.  Na padronização para produção comercial, a resistência a pragas e a produtividade são desejadas em detrimento de outras características. No caso da uvaia, os pesquisadores observaram uma variedade que melhor se adequaria. Ela não tinha o perfil de sabor mais ácido, nem os teores mais altos de carotenoide, composto bioativo que dá as cores amarela e alaranjada. Mas produzia bem em campo e mantinha um teor relevante de todos os nutrientes e antioxidantes observados nas demais uvaias.  

A produção em grande escala necessita de previsibilidade e padrão, o que explica a opção por pouca variabilidade genética. “Para um cultivo comercial, a gente geralmente pega uma planta que é muito boa e faz clones dessa planta para ter frutos do mesmo tamanho, produção na mesma época, qualidade interna do fruto muito parecida”, comenta Spricigo, da Unesp. 

Há outras vantagens 

O rendimento em relação à densidade nutricional também é um critério importante para a alimentação humana: é preferível frutos maiores aos menores, mesmo que apresentem menos vitaminas e minerais por grama. Essa opção por cultivar espécies que têm mais polpa é anterior à ideia de agricultura comercial. 

Foi o que fez a humanidade chegar às versões atuais de frutas, como banana e abacate, milhares de anos antes de os melhoristas genéticos existirem. É isto que os guardiões de sementes crioulas continuam fazendo ao selecionar as plantas com as características desejadas. 

Os critérios são tão vastos quanto a subjetividade humana: pode ser a polpa, a resistência a pragas, a cor, o perfil de sabor, a adaptação à intempéries.  Sementes crioulas são importantes para a manutenção do patrimônio genético e dos conhecimentos tradicionais, como o trabalho humano que as multiplica safra após safra.

Ainda que alguma variedade crioula possa ser menos nutritiva que uma convencional, a balança pesa para o seu lado por outros fatores. A agroecologia é um prisma onde se encontram inúmeras práticas. O manejo do solo para enriquecimento a partir de matéria orgânica e não fertilizantes químicos. 

O controle de pragas não é feito com agrotóxicos. Mesclam-se cultivos em um mesmo campo, dão descanso à terra ao intercalar as áreas de lavoura, deixam parte do que plantam para os animais também comerem. Na filosofia da agroecologia, reconhece-se a necessidade de tratar das desigualdades de gênero, etnias e raça a partir da justa remuneração e acesso à terra, conhecimento e tecnologias.  

A importância das sementes crioulas não é apenas a nutrição que ela proporciona aos seres humanos. Elas são importantes para a manutenção do patrimônio genético e dos conhecimentos tradicionais, como o trabalho humano que as multiplica safra após safra.  

O mesmo raciocínio vale para as espécies silvestres, não domesticadas pelo humano: a importância delas não está no fato de ela ser útil para o ser humano ou não. Elas integram os ecossistemas e sustentam parte da vida na Terra, principalmente as não humanas.

Artigo original: https://ojoioeotrigo.com.br/2025/07/sera-que-plantas-crioulas-tem-mais-nutrientes-que-as-convencionais/

Referência: SCHIOCHET, Flávia. Será que plantas crioulas têm mais nutrientes que as convencionais? , O Joio e O Trigo, São Paulo, 21 jul. 2025. Disponível em: https://ojoioeotrigo.com.br/2025/07/sera-que-plantas-crioulas-tem-mais-nutrientes-que-as-convencionais/. Acesso em: 21 jul. 2025.

Pré-diabetes - Revisão (Nature, 2025)

Resumo

O pré-diabetes, ou hiperglicemia intermediária, representa um estágio preliminar no desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além de apresentarem maior probabilidade de evoluir para DM2, indivíduos com pré-diabetes têm risco aumentado para diversas complicações vasculares e não vasculares. Ainda não há consenso sobre a estratégia ideal de rastreamento do pré-diabetes, sendo mais frequentemente utilizados a glicemia de jejum, a hemoglobina glicada (HbA1c) e o teste oral de tolerância à glicose. Os dois principais fenótipos do pré-diabetes — glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída — podem representar fisiopatologias distintas, com história natural, risco de desfechos adversos e resposta ao tratamento também diferentes. A maior parte das evidências para o manejo do pré-diabetes concentra-se em intervenções no estilo de vida, com ou sem medicamentos, em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e tolerância à glicose diminuída. Ainda não está claro se essas intervenções são benéficas em pessoas com glicemia de jejum alterada e em indivíduos com peso corporal normal, assim como permanecem incertas a relação custo-efetividade e a sustentabilidade do uso de farmacoterapia no tratamento do pré-diabetes. Programas nacionais de prevenção do DM2 em larga escala estão em andamento para avaliar se os benefícios das intervenções para o pré-diabetes podem ser traduzidos para a prática em nível populacional.

Introdução

O diabetes mellitus é um distúrbio metabólico e vascular caracterizado por hiperglicemia crônica associada a lesões celulares e vasculares, resultando em diversas complicações e associado a considerável morbidade e mortalidade precoce. No diabetes mellitus tipo 2 (DM2), a forma mais comum da doença, elevações progressivas nos níveis de glicose no sangue costumam ser detectadas antes que os valores de corte para o diagnóstico de diabetes sejam alcançados. Assim, os termos pré-diabetes ou hiperglicemia intermediária foram introduzidos para classificar indivíduos com níveis de glicose no sangue acima dos usados para definir a normoglicemia, mas abaixo dos limiares atuais para o diagnóstico de diabetes mellitus (Tabela 1). Existem múltiplas definições para as categorias de hiperglicemia intermediária (Caixa 1). 

Embora a OMS e a Federação Internacional de Diabetes utilizem o termo hiperglicemia intermediária como termo coletivo para todas essas categorias, neste Primer é usado o termo pré-diabetes, pois é mais familiar para médicos e comunidades. Indivíduos com pré-diabetes apresentam maior risco de desenvolver DM2, bem como complicações vasculares e outras, em comparação àqueles com níveis normais de glicose no sangue.

Pessoas com pré-diabetes e estágios iniciais de diabetes muitas vezes não apresentam sintomas, e o diagnóstico baseia-se inteiramente em valores pré-definidos de glicemia de jejum, glicemia 2 horas após teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e/ou hemoglobina glicada (HbA1c). O pré-diabetes pode ser detectado usando uma ou mais dessas medidas: glicemia de jejum (após jejum noturno de pelo menos 8 horas), glicemia plasmática 2 horas após ingestão de 75 g de glicose (TOTG) ou HbA1c. Esta última pode ser explicada de forma simples como a proporção das cadeias β da hemoglobina às quais a glicose foi adicionada de forma não enzimática (glicada). Como os glóbulos vermelhos têm um tempo de vida de 2 a 3 meses, a HbA1c fornece uma estimativa dos níveis médios de glicose aos quais os glóbulos vermelhos estiveram expostos nesse período.

A glicemia de jejum alterada (IFG) é caracterizada por valores de glicemia de jejum acima do normal, mas não suficientemente elevados para diagnosticar diabetes mellitus. De forma semelhante, a tolerância à glicose diminuída (IGT) refere-se a indivíduos com valores de glicemia 2 horas após o TOTG acima do normal, mas não tão altos a ponto de justificar o diagnóstico de diabetes mellitus. O indivíduo pode apresentar IGT ou IFG isoladamente, ou uma combinação de ambos. A medida da HbA1c tem a vantagem, em relação aos níveis de glicose plasmática, de refletir o controle glicêmico de longo prazo e não sofrer variações diárias; no entanto, devido a limitações e armadilhas (por exemplo, em pacientes com anemia ou durante a gestação), a HbA1c não é universalmente aceita para diagnóstico de pré-diabetes. Os critérios diagnósticos para pré-diabetes baseiam-se em estudos epidemiológicos, mecanísticos e de intervenção que relacionam esses limiares ao risco de progressão para DM2 e doença cardiovascular (DCV) (Caixa 1).

Diante das centenas de milhões de pessoas com glicose elevada que muitos profissionais de saúde atendem, o conhecimento sobre pré-diabetes é de grande importância para o médico, pois o diagnóstico correto oferece uma oportunidade valiosa para monitoramento, educação e intervenção precoce, podendo alterar positivamente sua trajetória. Neste Primer, apresentamos uma visão ampla do pré-diabetes, discutindo sua epidemiologia, a compreensão atual de sua fisiopatologia, diagnóstico, implicações, manejo e propomos caminhos para novas pesquisas visando melhorar os desfechos para os pacientes.

Progressão para DM2

As diferentes formas de pré-diabetes variam em relação ao risco de progressão para diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Indivíduos com combinação de IFG (glicemia de jejum alterada) e IGT (tolerância à glicose diminuída) apresentam a maior incidência de DM2, seguidos por aqueles com IGT isolada e, por fim, por aqueles com IFG isolada, sem diferenças geográficas claras. A taxa de progressão do pré-diabetes para o DM2 também é influenciada por fatores de risco adicionais, que podem interagir para acelerar essa evolução, exigindo uma avaliação de risco abrangente e individualizada em pessoas com pré-diabetes.

Fatores de risco

Os fatores de risco para o pré-diabetes são os mesmos do DM2. Entre os fatores não modificáveis estão: idade avançada, sexo (IFG é mais comum em homens, IGT mais comum em mulheres, e a HbA1c geralmente é mais alta em mulheres), etnia ou raça (indivíduos brancos têm risco menor do que outras populações), histórico familiar, extremos de peso ao nascer e fatores genéticos. Fatores de risco modificáveis — muitos associados à vida urbana, desenvolvimento econômico e status socioeconômico — incluem inatividade física, dieta não saudável (por exemplo, bebidas açucaradas, alimentos ultraprocessados e alto consumo de carne vermelha), tabagismo e consumo excessivo de álcool. Outros fatores psicológicos e comportamentais incluem má qualidade do sono, estresse, ansiedade, depressão e baixa qualidade de vida. A obesidade (especialmente a obesidade central, refletida por maior circunferência da cintura) é um mediador importante dos efeitos de vários fatores de risco relevantes, além de estar associada a hipertensão arterial e alterações nos níveis lipídicos. Evidências indicam que existem diferenças entre os sexos na associação relativa dos fatores de risco para o pré-diabetes: obesidade central, dislipidemia, tabagismo e consumo de álcool são fatores chave em homens, enquanto hipertensão arterial e dietas de baixa qualidade têm importância relativamente maior em mulheres. Fatores de risco adicionais para mulheres incluem histórico de diabetes gestacional e síndrome dos ovários policísticos.

Morbidade e mortalidade

Uma revisão abrangente de 16 revisões sistemáticas mostrou que o pré-diabetes definido por IGT e IFG — mas não o definido por HbA1c — está associado a maior risco de mortalidade por todas as causas em comparação com a normoglicemia definida pela mesma medida. As razões postuladas para essa discrepância incluem o número reduzido de estudos envolvendo pré-diabetes definido por HbA1c, além da possibilidade de que uma HbA1c elevada seja uma medida menos robusta de hiperglicemia em indivíduos com normoglicemia e pré-diabetes em comparação com aqueles com diabetes. O risco de mortalidade por todas as causas, doença coronariana e AVC foi maior para IGT do que para IFG. A coexistência frequente do pré-diabetes com múltiplos fatores de risco (como obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia, resistência à insulina — uma resposta subótima às ações da insulina —, baixa taxa de filtração glomerular estimada, albuminúria, doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD), doença cardíaca isquêmica e insuficiência cardíaca) contribui para o risco elevado de múltiplas morbidades e morte precoce em pessoas com pré-diabetes.

Etiologia do pré-diabetes

A taxa de concordância de risco vitalício de quase 100% para DM2 em gêmeos monozigóticos destaca a importância dos fatores hereditários. Em linha com essa evidência, estudos de associação genômica ampla identificaram muitos loci genéticos ligados à biologia das ilhotas pancreáticas, do músculo esquelético e do tecido adiposo. Outros estudos relataram associações com escores de risco genético, implicando o papel das vias relacionadas às células β no desenvolvimento do pré-diabetes. No entanto, esses variantes genéticos explicam menos de 20% do risco de DM2, sugerindo que fatores demográficos — como idade, sexo, etnia, ancestralidade e modificações epigenéticas transgeracionais e perinatais precoces (por exemplo, ambiente intrauterino e extremos de peso ao nascer) — podem contribuir para a predisposição ao desenvolvimento de pré-diabetes. Além disso, fatores relacionados ao estilo de vida, condições ambientais e eventos ao longo da vida podem precipitar a progressão de normoglicemia para pré-diabetes e DM2, e podem ser modificados por diagnóstico precoce e intervenção.

Adicionalmente, a disbiose intestinal (ou seja, composição anormal da microbiota intestinal) altera a liberação de ácidos graxos livres de cadeia curta, proteínas, vitaminas e ácidos biliares secundários na circulação, podendo contribuir para resistência à insulina, pré-diabetes e DM2. Estudos em humanos com perda de peso forneceram evidências de que a redução da resistência à insulina e da massa de tecido adiposo visceral são os principais motores da remissão do pré-diabetes e do DM2, ressaltando, assim, o papel predominante da resistência à insulina e da disfunção do tecido adiposo no início e progressão do pré-diabetes.

O modelo de biologia integrativa para o desenvolvimento do DM2 postula que os eventos iniciais de resistência à insulina envolvem estresse mecânico local e hipóxia, levando à infiltração de macrófagos no tecido adiposo, contribuindo para sua disfunção. O tecido adiposo disfuncional é caracterizado por inflamação local e resistência à insulina, com lipogênese induzida pela insulina prejudicada, favorecendo a secreção de NEFA (ácidos graxos não esterificados) e adipocinas pró-inflamatórias em detrimento da secreção de adipocinas anti-inflamatórias (sensibilizadoras da insulina). No estudo Whitehall II, a redução dos níveis circulantes de adiponectina — uma adipocina sensibilizadora da insulina produzida pelo tecido adiposo subcutâneo maduro — observada décadas antes do início do DM2, apoia o papel da disfunção do tecido adiposo no pré-diabetes.

Com o tempo, essas alterações levam à resistência sistêmica à insulina, inflamação de baixo grau (subclínica) e acúmulo ectópico de lipídeos, caracterizado por adiposidade visceral e MASLD (doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica).

O pré-diabetes e a MASLD compartilham outras similaridades, como disbiose intestinal e adaptação mitocondrial prejudicada. Vale destacar a relação mútua entre MASLD e pré-diabetes, ilustrada por análises longitudinais que mostram um hazard ratio de 1,69 para pré-diabetes em indivíduos com MASLD.

Disglicemia e progressão para DM2

No pré-diabetes, ocorre uma elevação gradual da glicemia, apesar do aumento da secreção de insulina na presença de resistência à insulina. Assim, indivíduos com pré-diabetes frequentemente apresentam secreção de insulina de primeira fase insuficiente, compensada por aumento da secreção tardia para conter a hiperglicemia inicial. Essa sobrecarga excessiva da função das células β leva, eventualmente, à sua descompensação, resultando em hiperglicemia manifesta. Estudos utilizando TOTG, junto com avaliação de sensibilidade à insulina e função das células β, revelaram a heterogeneidade das trajetórias da disglicemia (níveis anormais de glicose no sangue).

O estudo britânico Whitehall II monitorou as mudanças na sensibilidade à insulina e nos níveis de glicose plasmática em funcionários públicos de ancestralidade europeia por quase duas décadas, no final do século XX (período marcado pelo início do aumento expressivo da obesidade no Reino Unido). Enquanto indivíduos que não desenvolveram diabetes apresentaram apenas um declínio gradual na sensibilidade à insulina corporal total, mantendo a função das células β estável, aqueles que evoluíram para DM2 exibiram sensibilidade à insulina significativamente reduzida mais de 10 anos antes do início do diabetes (Fig. 3). Essa sensibilidade reduzida foi acompanhada por aumento contínuo da glicemia de jejum e da glicemia pós-TOTG, embora ainda dentro da faixa normoglicêmica. Cerca de 6 anos antes do início do DM2, ocorreu um aumento acentuado da glicemia pós-carga, seguido (cerca de 2 anos antes do início do DM2) por aumento igualmente acentuado da glicemia de jejum.

Outros estudos de coorte relataram fenômenos semelhantes, com variações entre grupos étnicos que exibem padrões de tempo diferentes para essas mudanças.

Essas mudanças são acompanhadas por um modelo em múltiplas fases de disfunção das células β, ocorrendo em um contexto de resistência à insulina (Fig. 3). Esse achado destaca também a importância de identificar precocemente anormalidades na ação e secreção da insulina, antes do início de alterações dinâmicas que levam à hiperglicemia persistente.

Manejo

O principal objetivo no manejo do pré-diabetes é retardar ou prevenir o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Estudos iniciais focaram na perda de peso por meio de intervenções no estilo de vida (incluindo modificações na alimentação e aumento da atividade física) ou na adição de metformina.

Desde a década de 2010, estudos demonstraram que novos medicamentos que promovem perda de peso, como agonistas do receptor de GLP1 e agonistas duplos GLP1–GIP, além da cirurgia metabólica, também podem retardar a progressão do pré-diabetes e/ou induzir sua regressão (Box 2).

Remissão do pré-diabetes

Tradicionalmente, a remissão é considerada no contexto do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) já estabelecido. No entanto, buscar a remissão na fase de pré-diabetes é plausível, já que a função das células β pode estar melhor preservada nesse estágio, antes do DM2 se instalar.

Um subconjunto de indivíduos com pré-diabetes pode reverter espontaneamente para a normoglicemia mesmo na ausência de intervenções.

Embora esse fenômeno não comprometa os benefícios da prevenção do DM2 em estudos clínicos randomizados e controlados, a heterogeneidade na progressão do pré-diabetes para o DM2 deve ser considerada ao decidir a conduta mais apropriada. 

Melhorias no estilo de vida são benéficas em diversas condições de saúde e devem ser incentivadas independentemente do nível glicêmico. Da mesma forma, é fundamental abordar fatores de risco cardiovascular, como hipertensão e dislipidemia, de acordo com diretrizes locais.

Em uma revisão abrangente da Cochrane, que englobou 103 estudos de coorte prospectivos sobre pré-diabetes, 47 estudos relataram taxas de conversão para normoglicemia. Nesses grupos, as taxas de regressão para normoglicemia variaram de 33% a 59% em 1–5 anos, diminuindo para 17–42% em estudos com 6–11 anos de seguimento. O risco de progressão para DM2 e de regressão para normoglicemia apresentou variabilidade entre os estudos, em parte devido à falta de resposta à intervenção no estilo de vida e às diferenças nas definições dos subtipos de pré-diabetes, bem como à adesão e resposta às intervenções.

IFG isolado

A maioria dos estudos sobre intervenções no estilo de vida concentrou-se em indivíduos com IGT isolado ou com IGT associado a IFG. Em 2023, uma meta-análise examinou quatro ensaios envolvendo pessoas com IFG isolado, IGT isolado ou ambos.

Embora intervenções no estilo de vida tenham reduzido efetivamente o risco de diabetes naqueles com IGT, nenhum benefício claro foi observado em indivíduos com IFG isolado, sugerindo que programas estruturados para indivíduos com IFG isolado podem não ser custo-efetivos (Fig. 7).

A explicação para a falta de resposta relativa à intervenção intensiva no estilo de vida em indivíduos com IFG isolado não é clara e pode estar relacionada a diferenças na fisiopatologia entre IGT isolado e IFG isolado. 

Alterações na detecção de glicose, supressão prejudicada da glicogenólise ou captação excessiva de glicose com eficiência reduzida na síntese de glicogênio podem estar na base da patogênese do IFG isolado. Muitos indivíduos com IFG isolado também apresentam características de síndrome metabólica com resistência à insulina devido ao excesso e/ou depósito ectópico de tecido adiposo, especialmente aumento da gordura hepática. Nesses indivíduos, pode ser necessário um déficit calórico maior para reduzir o peso corporal e, assim, diminuir a progressão do IFG isolado para DM2.

Vale destacar que vários estudos mostraram que muitos indivíduos com IFG isolado podem voltar espontaneamente à normoglicemia.

Por outro lado, o IGT isolado está cada vez mais associado à resistência à insulina no músculo esquelético, além da redução da função das células β. Portanto, o treinamento físico para reduzir a resistência à insulina muscular e o uso de metformina para aumentar a secreção de insulina pós-prandial podem ser mais eficazes no IGT do que no IFG. Outra explicação — ainda não explorada — é a possibilidade de que indivíduos com IFG isolado sejam menos motivados a seguir as mudanças de estilo de vida prescritas. Existem diferenças bem documentadas nos perfis de idade e sexo entre IFG e IGT. Enquanto há uma relação clara entre idade avançada e maior prevalência de IGT, a prevalência de IFG é semelhante em todas as faixas etárias. Dada a maior conscientização em saúde em adultos mais velhos, indivíduos com IGT podem ter mais probabilidade de aderir e responder às orientações de mudança de estilo de vida.

Do ponto de vista populacional, preencher programas de intervenção com pessoas com IFG isolado pode não ter grande impacto na redução do risco de DM2. No caso de indivíduos com IFG, encorajá-los a adotar estilos de vida saudáveis pode ser suficiente, com foco no controle de outros fatores de risco, como hipertensão, para reduzir o risco de DCV. Assim, o TOTG deve ser utilizado para rastrear indivíduos com IGT para inclusão em programas estruturados de prevenção de DM2, enquanto mais pesquisas são necessárias para identificar intervenções que retardem a progressão do IFG isolado para DM2.

Intervenções farmacológicas

Diversos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo avaliaram diferentes medicamentos (Tabela 3), incluindo metformina, troglitazona, acarbose, orlistate, pioglitazona, rosiglitazona, ramipril, voglibose, nateglinida, valsartana e liraglutida, para prevenir a progressão do pré-diabetes para o DM2. Embora alguns estudos tenham mostrado resultados favoráveis, é importante lembrar que o pré-diabetes não é universalmente aceito como uma doença. Nesse contexto, intervenções farmacológicas ou cirúrgicas permanecem não aprovadas em muitos países e a relação custo-efetividade ainda é incerta.

Metformina

Embora tenha sido demonstrado que a metformina previne a progressão para o DM2, a FDA não aprovou seu uso para essa indicação em clínicas, sendo atualmente usada off-label nos EUA e em outros países para esse fim. Nos estudos US-DPP e DPPOS, a eficácia da metformina variou, sendo maior em indivíduos com IMC ≥35 kg/m², indivíduos com IGT mais glicemia de jejum elevada, pessoas com menos de 45 anos, afro-americanos e mulheres com histórico de diabetes gestacional.

Quando o HbA1c foi utilizado para definir diabetes incidente, metformina e mudanças no estilo de vida tiveram eficácia semelhante, sem associações com a idade.

No China-DPP, que incluiu indivíduos com IGT e IFG (a maioria com IGT), metformina mais intervenção no estilo de vida foi mais eficaz do que apenas intervenção no estilo de vida, especialmente em homens, indivíduos mais jovens e com IMC mais elevado. Na análise de subgrupos, apenas os pacientes do grupo IGT demonstraram redução na incidência de DM2, com uma razão de risco de 0,83 (IC 95% 0,69–0,99).

No US-DPP, foi implementado um curto período de washout para avaliar a persistência dos efeitos da metformina após sua interrupção.

O estudo constatou que, ao interromper a metformina, a incidência de DM2 aumentou, sugerindo que grande parte de seu benefício é farmacológico e não persiste após a retirada. Ainda assim, mesmo após o washout, o grupo de intervenção apresentou uma redução de 24,9% no DM2 incidente. A duração do efeito da metformina após interrupção permanece incerta; porém, em um pequeno estudo com 20 indivíduos com IGT tratados com metformina versus 20 recebendo placebo, a metformina levou à melhora da tolerância à glicose que persistiu por até 6 meses após a interrupção.

A Associação Americana de Diabetes recomenda considerar a metformina para prevenção de DM2 em adultos de alto risco, incluindo aqueles com IGT (idades de 25–59 anos, IMC >35 kg/m²), glicemia de jejum elevada (≥6,1 mmol/l (110 mg/dl)), HbA1c alto (≥42 mmol/mol (6,0%) e histórico de diabetes gestacional, com base em evidências do US-DPP.

A metformina continua sendo uma intervenção barata, amplamente disponível e custo-efetiva para prevenção do diabetes mellitus em indivíduos de alto risco com pré-diabetes.

Embora os custos reais variem entre farmácias e coberturas de seguros, a Associação Americana de Diabetes relata que o custo médio nacional de aquisição de um suprimento de 30 dias de metformina genérica de liberação imediata 500 mg é de aproximadamente US$1, enquanto o preço médio de venda por atacado é em torno de US$87.

Em uma análise de custo-efetividade do DPP, o custo médico direto acumulado em 10 anos da metformina foi de aproximadamente US$2.300 por pessoa.

Embora avaliações detalhadas dos custos diretos para o paciente com uso de metformina em pré-diabetes sejam limitadas, as formulações genéricas são geralmente de baixo custo, embora as despesas individuais possam variar substancialmente conforme o seguro e o acesso.

Tiazolidinedionas

No US-DPP, a troglitazona foi utilizada como intervenção precoce e mostrou-se eficaz na prevenção do DM2; entretanto, a troglitazona foi descontinuada devido à toxicidade hepática (Tabela 3). O estudo TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes), realizado em mulheres hispânicas com histórico de diabetes gestacional, mostrou uma redução de risco superior a 50% na incidência de DM2, mas foi encerrado precocemente quando o medicamento foi retirado do mercado. O estudo PIPOD (Pioglitazone In Prevention Of Diabetes), que deu seguimento ao TRIPOD, constatou que a pioglitazona preservou a função das células β, interrompeu o declínio observado no grupo placebo do TRIPOD e manteve a estabilidade da função das células β assim como a troglitazona. O ensaio ACT NOW (Actos Now for the prevention of diabetes), mostrou que a pioglitazona esteve associada a menor incidência de diabetes e maior reversão para tolerância normal à glicose em comparação com placebo (Tabela 3). No estudo DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), a rosiglitazona foi associada a menor incidência de diabetes em relação ao placebo.

No Canadian Normoglycaemia Outcomes Evaluation, a reversão para normoglicemia foi mais frequente no grupo metformina mais rosiglitazona do que no grupo placebo.

Por outro lado, no Beijing Prediabetes Reversion Program (BPRP), a pioglitazona não apresentou diferença em relação à intervenção no estilo de vida em termos de reversão para normoglicemia, sugerindo diferenças interétnicas nas respostas ao tratamento.

Inibidores da α-glicosidase

No estudo STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), o grupo tratado com acarbose apresentou menor incidência de DM2 em comparação com o grupo placebo. De forma semelhante, o estudo ACE (China Acarbose Cardiovascular Evaluation) mostrou que a acarbose não apenas reduziu a progressão do diabetes mellitus, mas também aumentou a regressão para normoglicemia em indivíduos com IGT. Um estudo japonês relatou tendência semelhante com o voglibose.

Análises pós-hoc dos resultados do STOP-NIDDM sugeriram que a acarbose pode oferecer benefícios cardiovasculares em indivíduos com IGT.

Inibidores de SGLT2

Análises pós-hoc de ECRs que avaliaram os efeitos organoprotetores de inibidores de SGLT2 (como dapagliflozina e empagliflozina) em indivíduos com insuficiência cardíaca ou DRC sugeriram que esses medicamentos podem prevenir o surgimento de DM2, embora os resultados tenham sido inconsistentes.

Vale destacar que esses estudos de desfechos cardiovasculares não incluíram especificamente indivíduos com alto risco de diabetes mellitus, diferentemente dos estudos de prevenção com metformina e tiazolidinedionas.

Em uma análise agrupada dos estudos DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) e DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure), a dapagliflozina foi associada a risco reduzido de DM2 incidente.

Os autores sugeriram que, além da perda de peso, a redução da resistência à insulina e a melhora da função das células β também podem contribuir para esse benefício.

No entanto, no EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), que recrutou participantes com insuficiência cardíaca e sem diabetes mellitus, a empagliflozina não reduziu a incidência de diabetes mellitus em comparação com placebo.

Resultados semelhantes foram relatados no EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction).

Análogos de GLP1 e bi-agonistas: GLP1–GIP

Em grandes ECRs, o uso de agonistas do receptor de GLP1 e agonistas duplos GLP1–GIP para promover perda de peso teve impacto significativo na progressão do pré-diabetes (Tabela 3). No estudo SCALE (Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence), que avaliou os efeitos da liraglutida em pessoas com obesidade e pré-diabetes, a progressão de pré-diabetes para diabetes mellitus foi mais efetivamente retardada no grupo tratado em comparação com o placebo.

O estudo STEP-1 (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity-1) avaliou a eficácia da semaglutida na perda de peso em adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus.

A reversão para normoglicemia foi significativamente mais frequente no grupo semaglutida do que no grupo placebo. No ensaio STEP-10, envolvendo 207 indivíduos com obesidade e pré-diabetes, a semaglutida aumentou as chances de regressão para normoglicemia em comparação com placebo.

O agonista duplo GLP1–GIP tirzepatida foi avaliado em 2.539 indivíduos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus, dos quais 1.032 tinham pré-diabetes.

Ao final de 3 anos de seguimento, a progressão para DM2 ocorreu significativamente menos frequentemente nos participantes randomizados para tirzepatida do que naqueles que receberam placebo. A reversão para normoglicemia também foi mais frequente no grupo tirzepatida. Este estudo e outros ECRs apoiam a hipótese de que os efeitos de redução de peso da tirzepatida reduzem o risco de DM2, DCV, DRC e MASLD.

Uma revisão sistemática e meta-análise avaliou os efeitos de agonistas do receptor de GLP1 em oito ECRs (liraglutida em seis, exenatida e semaglutida em um cada).

Todos esses ECRs incluíram indivíduos com pré-diabetes (baseado em HbA1c ou OGTT). Cinco desses estudos indicaram que os agonistas do receptor de GLP1 aumentaram a probabilidade de regressão do pré-diabetes para normoglicemia em comparação com placebo (OR 4,56, IC 3,58–5,80). Em três estudos, o grupo GLP1 teve menores chances de desenvolver DM2 do que o grupo placebo (OR 0,31, IC 0,12–0,81).

Apesar desses resultados promissores confirmados em ECRs rigorosamente supervisionados, os efeitos de perda de peso foram perdidos com a descontinuação do tratamento. Dado seu alto custo, a relação custo-efetividade de agonistas de GLP1, agonistas duplos GLP1–GIP e outros medicamentos antiobesidade em desenvolvimento para prevenção e tratamento do diabetes permanece uma questão controversa.

Outros especialistas sugerem que o uso de curto prazo desses medicamentos, com reforços, pode fazer parte de uma estratégia multifatorial incluindo mudanças no estilo de vida e na dieta, embora os potenciais efeitos adversos do weight cycling (efeito sanfona) não devam ser ignorados. 

Diante do forte componente comportamental da obesidade e dos custos envolvidos na farmacoterapia de longo prazo, usar medicamentos como única estratégia para reduzir peso e prevenir diabetes mellitus e suas comorbidades provavelmente não é algo viável, sustentável ou acessível. Em vez de ‘prevenir’ o diabetes mellitus, esses medicamentos podem apenas estar ‘tratando’ a condição em um estágio mais precoce.

Vitamina D

A suplementação empírica de vitamina D pode ajudar a reduzir o risco de progressão para DM2 em adultos com pré-diabetes. Uma análise agrupada de três ECRs demonstrou que a suplementação de vitamina D não apenas retardou a progressão para DM2, mas também aumentou em 30% a probabilidade de regressão para normoglicemia em comparação com placebo.

Nas análises por intenção de tratar, a vitamina D reduziu o risco de DM2 incidente em 12% (não ajustado) e 15% (ajustado). Esses ensaios incluíram 4.190 adultos (≥18 anos) com pré-diabetes que receberam suplementação oral de vitamina D por pelo menos 2 anos. As intervenções incluíram colecalciferol (vitamina D3) no estudo Tromsø e no estudo D2d, e eldecalcitol (um análogo sintético do calcitriol) no estudo DPVD.

Embora a formulação ideal de vitamina D ainda não tenha sido determinada, o nível médio basal de 25-hidroxivitamina D entre os participantes foi de 63 nmol/l (25 ng/ml). Esses estudos mostraram que níveis sustentados mais altos de 25-hidroxivitamina D conferiram risco progressivamente menor de diabetes mellitus do que níveis endógenos mais baixos. Entretanto, um nível-alvo exato para redução ideal do risco de DM2 ainda não foi estabelecido. Outra revisão sistemática de 11 estudos, com níveis basais médios de 25-hidroxivitamina D variando de 12 a 28 ng/ml (30–70 nmol/l), também encontrou que a suplementação de vitamina D foi associada a menor risco de DM2 incidente, com risco relativo de 0,90 (IC 95% 0,81–1,00).

Dado seu baixo custo, perfil de segurança favorável e potencial para reduzir o risco de diabetes mellitus, a suplementação empírica de vitamina D pode ser uma consideração razoável para adultos com pré-diabetes.

Cirurgia metabólica

Atualmente, a cirurgia metabólica (bariátrica) é o tratamento mais eficaz para obesidade e costuma ser considerada para pessoas que não são elegíveis, recusam ou não respondem à farmacoterapia.

Indivíduos com pré-diabetes que se submetem à cirurgia metabólica têm alta probabilidade de retorno à normoglicemia, com risco reduzido de progressão para DM2, embora as taxas de sucesso variem de acordo com o tipo de cirurgia.

Em um estudo retrospectivo observacional de 4 anos, incluindo 669 indivíduos com obesidade e pré-diabetes (definido como HbA1c ≥5,7% e <6,5%) submetidos à cirurgia metabólica, as taxas de remissão do pré-diabetes — ou seja, retorno à normoglicemia — foram de 82%, 73%, 66% e 58% no primeiro, segundo, terceiro e quarto anos, respectivamente. 

Pacientes mais velhos (49–67 anos) tiveram menores chances de remissão do pré-diabetes a partir do terceiro ano de acompanhamento, em comparação com pacientes mais jovens (19–38 anos).

Em um estudo nos EUA que comparou os efeitos da cirurgia metabólica versus o cuidado usual na incidência de DM2 em indivíduos com obesidade de 21 a 65 anos, 3.060 preenchiam os critérios para pré-diabetes na linha de base. O grupo de cuidado usual teve risco relativo de progressão para DM2 de 33,7 em 1 ano (IC 95% 13,8–82,2) e de 138,8 em 3 anos (IC 95% 19,3–992,7) em comparação com o grupo cirúrgico.

Estudos de longo prazo também sustentam o custo-benefício da cirurgia metabólica em comparação com intervenções de estilo de vida e medicamentos. Isso se deve principalmente aos efeitos sustentados na perda de peso, evitando a escalada de tratamentos e custos de medicamentos. As taxas de progressão para DM2 foram menores 5 anos após a cirurgia em pacientes que perderam >25% do peso inicial do que naqueles que perderam <15% do peso durante o primeiro ano pós-operatório (4,7% versus 14,0%; P <0,001).

Essa progressão foi independente do peso inicial, idade e sexo.

Perspectivas

O pré-diabetes é uma condição heterogênea que aumenta o risco de DM2, bem como de doenças cardiovasculares (DCV) e outras complicações metabólicas. As discussões sobre os critérios diagnósticos e sobre a melhor ferramenta ou estratégia para identificar indivíduos com pré-diabetes continuam em andamento. 

Mais pesquisas são necessárias para identificar modalidades mais simples, como biomarcadores que não exijam jejum, para a detecção de pré-diabetes. As evidências atuais também sugerem que os dois fenótipos mais comuns de pré-diabetes — a glicemia de jejum alterada (IFG) e a tolerância à glicose diminuída (IGT) — têm bases fisiopatológicas diferentes e podem responder de forma distinta às intervenções. Em especial, são necessários esforços para entender por que a modificação do estilo de vida parece relativamente ineficaz na IFG e qual seria a estratégia de intervenção ideal para esses indivíduos.

Embora a mudança de estilo de vida permaneça a intervenção de escolha para a maioria das pessoas com pré-diabetes (especialmente IGT), o advento das terapias mais recentes para perda de peso (farmacológicas e cirurgia metabólica) oferece agora opções adicionais para alterar favoravelmente a história natural dessa condição. No entanto, essas terapias não podem ser recomendadas de forma universal, dado o tamanho do problema do pré-diabetes e suas implicações em termos de custo, segurança e aceitação pelo paciente. Além disso, muitos indivíduos não europeus apresentam pré-diabetes e DM2 sem obesidade, o que pode refletir outros mecanismos fisiopatológicos, como disfunção predominante das células β, que podem responder menos a estratégias centradas na redução de peso.

São necessárias mais pesquisas nesses grupos, que representam a maioria da população global com diabetes e pré-diabetes.

Os indivíduos que mais provavelmente se beneficiarão de qualquer forma de intervenção são aqueles com alto risco de progressão para DM2 e aqueles com indicações adicionais, como obesidade, DCV ou DRC. 

Dada a heterogeneidade em termos de fisiopatologia, história natural e respostas ao tratamento, mais pesquisas são necessárias para aumentar a precisão da previsão e da prevenção, estratificando os indivíduos com base no risco genético ou metabólico, para que as intervenções sejam direcionadas a quem mais possa se beneficiar. 

Sustentabilidade e preferências individuais também precisam ser consideradas, especialmente em contextos com recursos limitados, onde faltam dados sobre os benefícios das intervenções. Apesar desses desafios, enfrentar o problema global do pré-diabetes abre uma janela de oportunidade não apenas para prevenir o diabetes mellitus, mas também as comorbidades associadas, como as DCV.

Artigo: https://www.nature.com/articles/s41572-025-00639-w

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Estou tomando uma medicação para perda de peso à base de GLP-1 — o que devo saber? (JAMA, 2025)

 

Quais São Esses Medicamentos?

Os agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) (semaglutideo [Wegovy, Ozempic, Rybelsus]) e agonistas de incretina dupla (tirzepatida [Zepbound, Mounjaro]) são medicamentos que reduzem os desejos alimentares, aumentam a plenitude, retardam a digestão e podem ajudar a controlar a glicose no sangue. Eles são tratamentos populares para a obesidade.

O Que Devo Comer Enquanto Estou Tomando Medicamentos GLP-1?

Para mais benefícios e menos efeitos colaterais, siga nosso plano de REFEIÇÃO:

Manutenção muscular: Os medicamentos GLP-1 podem causar perda de músculos e gordura. Comece cada refeição com 20 a 30 g de proteína de alimentos como peixe, feijão, grão de bico ou tofu. Procure 1,0 a 1,5 g de proteína por kg de peso corporal diariamente, se moderadamente ativo. Se o seu apetite estiver muito baixo, use shakes de proteína com pelo menos 20 g de proteína por porção.

Equilíbrio energético: Como esses medicamentos reduzem o apetite, mantenha sua energia comendo refeições menores e lanches (frutas, punhado de nozes, iogurte sem açúcar). Escolha carboidratos digeridos lentamente, como batata-doce ou aveia, em vez de grãos refinados (pão branco, doces) ou bebidas açucaradas que podem causar oscilações de glicose no sangue. Para se sentir cheio por mais tempo, adicione gorduras saudáveis como azeite ou abacate às refeições.

Evite efeitos colaterais: os medicamentos GLP-1 podem causar efeitos colaterais digestivos. Para náuseas, evite alimentos ricos em gordura (itens fritos, carnes processadas) e coma torradas integrais ou cereais. Chá de gengibre ou frutas também podem ajudar. Para azia, coma porções menores e evite ficar deitado por 2 a 3 horas após as refeições. Escolha assar ou cozinhar no vapor em vez de fritar. Evite especiarias irritantes (pimenta preta, pimenta, alho). Para constipação, aumente a fibra solúvel (aveia, maçã) e a fibra insolúvel (peles de vegetais, nozes) com bastante água. Considere amaciantes ou laxantes de fezes de venda livre.

Ingestão de líquidos: medicamentos com GLP-1 podem causar desidratação. Beba de 2 a 3 litros (8-12 xícaras) de líquido diariamente, principalmente água. Inclua vegetais e frutas ricos em água (pepinos, melancia) e sopas. Minimize o álcool, a cafeína e as bebidas adoçadas.

Quais dietas devo evitar enquanto estiver tomando medicamentos GLP-1?

A restrição calórica extrema pode piorar a desidratação, a fadiga e os problemas renais, além de limitar os nutrientes essenciais. Combinar essas dietas restritivas com medicamentos GLP-1 também pode resultar em perda excessiva de peso. Dietas veganas rigorosas podem não ter vitamina B12, ferro e proteína.

Preciso de vitaminas ou outros suplementos?

Uma dieta bem equilibrada e rica em nutrientes geralmente é melhor do que os suplementos. Consulte seu médico sobre vitamina D, cálcio ou um multivitamínico se estiver em risco (por exemplo, baixo teor de laticínios, sol mínimo, dieta altamente restritiva, má absorção).

E Sobre Exercícios?

Para manter os músculos e a saúde geral, siga uma abordagem de 3 etapas para o exercício. Primeiro, aumente gradualmente a atividade moderada, como caminhada rápida, começando com 10 minutos por dia e aumentando para 150 minutos por semana. Em segundo lugar, adicione treinamento de força 2 a 3 vezes por semana por 30 minutos usando faixas, pesos ou exercícios de peso corporal (agachamentos, avanços). Terceiro, mantenha o progresso com 30 a 60 minutos de atividade diária enquanto continua as 2 a 3 sessões semanais de treinamento de força de 30 minutos.

Como posso evitar ganhar peso se eu parar de medicar?

A recuperação de peso varia, mas é menos comum com mudanças contínuas no estilo de vida. Para manter a perda de peso, continue a atividade física (aponte 60 minutos por dia) e o treinamento de resistência (2-3 vezes por semana). Mantenha hábitos alimentares saudáveis, especialmente a ingestão adequada de proteínas.

Como devo rastrear meu progresso?

Acompanhe o que você come usando um aplicativo de smartphone, diário em papel ou fotos. Compartilhe essas informações com sua equipe de saúde.

Artigo original: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2836527

Percepções Clínicas

Integrando Dieta e Atividade Física ao Prescrever GLP-1 — Fatores de Estilo de Vida Continuam Cruciais

Os agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e agonistas duais de receptor (GLP-1 RAs) frequentemente promovem perda de peso (PP) entre 15% e 21%; no entanto, os profissionais de saúde enfrentam desafios para ajudar os pacientes a manejar sintomas gastrointestinais, manter nutrição adequada e preservar a massa magra. Este artigo fornece estratégias práticas para o manejo dos sintomas e sugere intervenções para apoiar a preservação de massa muscular e de nutrientes durante o tratamento com GLP-1 RA.

* Monitoramento da PP e Manejo da PP Excessiva

Os profissionais devem monitorar mensalmente as respostas de PP, tanto baixas quanto excessivas, durante a escalonagem da dose e, depois, ao menos trimestralmente. Para respondedores baixos (<5% de PP em 12-16 semanas), deve-se considerar: (1) continuar a escalonagem padrão da dose e documentar o progresso, reconhecendo que o período padrão de titulação (mínimo de 17 semanas) pode não ser apropriado para todos os indivíduos; (2) avaliar doses esquecidas e ajustar a titulação para maximizar a adesão; e (3) trocar para outro GLP-1 RA se a dose máxima tolerada for ineficaz.

A PP excessiva deve ser avaliada individualmente, não apenas pela quantidade ou velocidade. Sinais de que a PP pode ser excessiva ou estar impactando negativamente a saúde geral incluem IMC inferior a 18,5 (calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado), anorexia (ingestão <800 calorias/dia) ou ingestão de proteína muito baixa. 

Quando identificada, deve-se: (1) excluir causas secundárias, como transtornos alimentares, endocrinopatias ou tumores malignos; (2) avaliar danos correlacionados, como deficiências nutricionais e desequilíbrios hormonais (por exemplo, amenorreia, baixa libido); (3) avaliar o funcionamento psicológico (por exemplo, Questionário de Saúde do Paciente–9, SF-36), com encaminhamento a especialistas, se necessário; e (4) considerar redução da dose ou interrupção temporária.

* Avaliação Dietética e Manejo Nutricional

Idealmente, deve-se realizar avaliação inicial com nutricionista, com retornos a cada 2 a 3 meses durante a escalonagem da dose. 

Quando o acesso ao nutricionista for limitado, o profissional pode aplicar o Rapid Eating Assessment for Participants–Shortened (REAP-S), uma ferramenta breve de avaliação nutricional. 

É importante enfatizar a qualidade dos nutrientes em vez de uma contagem rígida de calorias. Ainda assim, os pacientes podem se beneficiar de monitoramento periódico da alimentação e ingestão de líquidos por meio de (1) aplicativos de smartphone (por exemplo, MyFitnessPal, Lose It!); (2) registros manuais de alimentos; ou (3) documentação por fotos para melhor orientar ajustes na dieta. Para pacientes que se sentem confortáveis em contar calorias, as faixas de calorias devem ser individualizadas conforme objetivos de peso e nível de atividade.

Nossa figura e o mnemônico MEAL (muscle maintenance, energy balance, avoid side effects, liquid intake) podem guiar o manejo dietético com GLP-1 RA.

Manutenção muscular: para minimizar perda de massa magra, incentivar ingestão adequada de proteínas e atividade física estruturada;

Equilíbrio energético: incentivar refeições menores e densas em nutrientes em vez de restrição calórica rigorosa, recomendando grãos integrais para saciedade e energia sustentada, além de gorduras saudáveis para apoiar a absorção de vitaminas lipossolúveis e reduzir colestase;

Evitar efeitos colaterais: para constipação, aumentar a ingestão de fibras, hidratação (>2–3 L/dia) e usar laxantes de venda livre, se necessário; para náusea, evitar alimentos fritos e bebidas gaseificadas; para refluxo gastroesofágico, comer porções menores, não deitar por 2 a 3 horas após as refeições e limitar gorduras e temperos irritantes;

Ingestão de líquidos: devido ao risco aumentado de desidratação em pessoas com saciedade precoce significativa, recomenda-se consumir mais de 2–3 L de água/dia, além de alimentos ricos em água e eletrólitos.

Embora os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) não bloqueiem a digestão de gorduras nem aumentem o risco de deficiências de vitaminas lipossolúveis, seus efeitos sobre o esvaziamento gástrico, a secreção de ácidos biliares e a absorção de gorduras podem impactar a absorção de micronutrientes. Além disso, a supressão do apetite induzida pelos GLP-1 RAs pode agravar deficiências de micronutrientes já existentes. Os profissionais de saúde devem estar atentos a carências nutricionais comuns em pacientes com obesidade, incluindo vitaminas D (>50%), A (14%-24%), B12 (2%-18%), folato (até 54%) e minerais como ferro (até 45%), zinco (24%-28%), além de cálcio e magnésio (ambos >50% por ingestão inadequada). Nenhum estudo avaliou prospectivamente a suplementação vitamínica com GLP-1 RAs. Um multivitamínico pode ser considerado para pacientes com redução substancial do apetite, associado a uma dieta equilibrada.

Avaliações laboratoriais para identificar deficiências comuns (vitamina D, ferro, vitamina B12) devem ser realizadas quando clinicamente indicado ou quando a perda de peso for extrema.

* Recomendações de Atividade Física

Todas as intervenções para perda de peso resultam em perda de massa magra (15%-25% com mudanças no estilo de vida, 31% com cirurgia bariátrica, 25%-40% com GLP-1 RA), mas esses efeitos podem ser atenuados com modificação da atividade física. Estudos sobre restrição calórica mostram que o treinamento de força pode reduzir a perda de massa magra em 50% a 95% e preservar a densidade óssea. Embora as evidências para GLP-1 RAs ainda sejam limitadas, a combinação de treinamento de força e aeróbico melhorou a força muscular em indivíduos com obesidade tratados com tirzepatida. Os profissionais devem considerar a inclusão de avaliações de força e função muscular, como teste de preensão manual ou teste de caminhada de 6 minutos. Para todos os pacientes, recomenda-se uma abordagem em 3 etapas para atividade física: primeiro, introduzir movimento regular de forma gradual. Como os pacientes podem apresentar fadiga com GLP-1 RAs, começar com metas modestas e evoluir até 150 minutos/semana de atividade moderada ou 75 minutos/semana de atividade vigorosa. Em segundo lugar, incorporar o treinamento de força, visando 60 a 90 minutos/semana. Métodos acessíveis incluem aulas comunitárias ou exercícios em casa com faixas de resistência ou pesos. Por fim, manter de 30 a 60 minutos/dia de exercício aeróbico combinado com treino de força 2 a 3 vezes/semana para resultados ideais de peso e metabolismo no longo prazo. Treinamentos de equilíbrio e mobilidade são especialmente úteis para idosos e para aqueles em risco de sarcopenia.

* Manutenção da Perda de Peso e Interrupção da Medicação

O reganho de peso após a interrupção dos GLP-1 RAs é comum e deve ser discutido com os pacientes já no início do tratamento. Em ensaios clínicos randomizados, observou-se um reganho de peso de aproximadamente 7% a 12% um ano após a descontinuação do tratamento, mas a frequência das visitas de acompanhamento e o aconselhamento sobre estilo de vida variaram entre os estudos, dificultando a generalização para a prática clínica. Embora todos os pacientes cheguem a um platô de perda de peso, ainda não existem protocolos estabelecidos para manutenção da perda de peso com GLP-1 RAs. Os profissionais devem basear as decisões terapêuticas na premissa de que a obesidade é uma condição crônica que normalmente requer manejo de longo prazo, assim como a hipertensão.

Quando se decide fazer a redução gradual, as opções incluem reduzir a dose ou a frequência das injeções ou interromper totalmente o tratamento, com monitoramento progressivamente menor (semanal, depois quinzenal, mensal e, por fim, trimestral) por pelo menos 20 semanas. Deve-se continuar avaliando peso, saúde metabólica, dieta e níveis de atividade, apetite, padrões de sono, alterações de humor e força muscular. A retomada ou aumento da dose deve ser considerada se o reganho de peso exceder 5%.

Embora os GLP-1 RAs representem um avanço importante no manejo da obesidade, o sucesso duradouro do tratamento requer integração da medicação com intervenções individualizadas de nutrição e atividade física. Essa abordagem abrangente otimiza a manutenção da perda de peso, minimiza efeitos colaterais, preserva massa muscular e limita deficiências nutricionais.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Uma revisão sobre Osteoporose - JAMA 2025

Resumo

Importância : A osteoporose é caracterizada por baixa massa óssea, maior fragilidade óssea e aumento da suscetibilidade a fraturas, o que está associado a considerável morbidade, mortalidade e custos econômicos. Mundialmente, 1 em cada 3 mulheres e 1 em cada 5 homens com mais de 50 anos de idade sofrem fraturas osteoporóticas ao longo da vida.

Observações : Os fatores de risco para osteoporose incluem idade avançada, sexo feminino, fraturas prévias, quedas anteriores, baixo peso corporal, histórico de fratura de quadril em um dos pais, uso de glicocorticoides, tabagismo, consumo excessivo de álcool, algumas comorbidades (por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide e doenças hepáticas e renais crônicas) e baixo nível de densidade mineral óssea (DMO; medida por densitometria por dupla energia de raios X). O algoritmo de avaliação de risco de fratura combina esses fatores de risco clínicos e a medição da DMO para estimar o risco absoluto de fratura em 10 anos para quadril, coluna, ombro e antebraço. Para pacientes com alto risco de fratura, como aqueles com escore T de –2,5 ou menos (equivalente a uma massa óssea ≥2,5 DP abaixo da de adultos jovens) para DMO, histórico de fratura vertebral ou de quadril, fraturas múltiplas ou alto risco absoluto de fratura em 10 anos (por exemplo, ≥20%), são recomendados agentes antirreabsortivos (bifosfonatos ou, se contraindicados, denosumabe) para reduzir fraturas vertebrais (diferença de risco, −52 [IC 95%, −95 a −18 por 1000 pessoas-ano]) e fraturas de quadril (diferença de risco, −6 [IC 95%, −11 a −1 por 1000 pessoas-ano]). Medicamentos anabólicos (teriparatida, abaloparatida e romosozumabe) devem ser considerados em indivíduos de risco muito elevado (por exemplo, fraturas vertebrais recentes, fratura de quadril com escore T de ≤−2,5 para DMO), seguidos por um agente antirreabsortivo. O uso de serviços de coordenação de fraturas (programa abrangente de manejo hospitalar ou ambulatorial para pacientes após uma fratura) demonstrou aumentar o início e a adesão ao tratamento medicamentoso em 38% em comparação a 17% para pacientes que não receberam esses serviços (diferença de risco, 20% [IC 95%, 16% a 25%]) e esses benefícios podem reduzir as taxas de fraturas subsequentes. Recomenda-se que os pacientes sigam orientações adequadas de ingestão de cálcio (1000 a 1200 mg) e vitamina D (600 a 800 UI) e realizem exercícios de resistência muscular (por exemplo, agachamentos, flexões) e exercícios de equilíbrio (por exemplo, elevação dos calcanhares, ficar em um pé só).

Conclusões e Relevância : A osteoporose é uma condição comum entre idosos que leva a maior suscetibilidade a fraturas, as quais estão associadas a considerável morbidade e mortalidade. Agentes antirreabsortivos como bifosfonatos ou denosumabe são recomendados para pacientes com alto risco de fratura. O tratamento anabólico com análogos do hormônio da paratireoide (como teriparatida e abaloparatida) e inibidores de esclerostina (como romosozumabe) pode ser considerado para indivíduos de risco muito elevado.

Introdução

A Organização Mundial da Saúde define a osteoporose como uma doença caracterizada por baixa massa óssea e deterioração microarquitetural do tecido ósseo, levando a maior fragilidade óssea e suscetibilidade a fraturas. O manejo da osteoporose foca na prevenção de fraturas, em vez de tratar apenas a baixa densidade mineral óssea (DMO), que é medida por densitometria por dupla energia de raios X (DXA).

Importantes fatores de risco clínicos associados a novas fraturas, como fraturas e quedas prévias, foram incorporados em ferramentas de avaliação de risco de fratura que ajudam a identificar pacientes com alto risco de fratura que podem se beneficiar de tratamentos que reduzem esse risco.

As fraturas são uma causa comum de anos vividos com incapacidade e estão associadas a fraturas subsequentes, perda de autonomia e aumento da morbidade e mortalidade.

Embora a osteoporose seja frequentemente considerada uma doença de mulheres idosas, um terço de todas as fraturas ocorre em homens mais velhos.⁸ Em 2019, 8,14 milhões de mulheres e 6,11 milhões de homens com 50 anos ou mais em todo o mundo sofreram fratura de quadril, que é a consequência mais grave da osteoporose.⁹ Fraturas de quadril estão associadas a uma taxa de mortalidade de 24% no ano seguinte à fratura e levam à redução da mobilidade.¹⁰

Esta revisão resume a epidemiologia, o diagnóstico e o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e homens com 50 anos ou mais.

Discussão

Fisiopatologia

O desenvolvimento esquelético na infância e adolescência requer a formação óssea de novo e o modelamento (modelagem). 

Em contraste, o principal processo para preservação da massa óssea após a maturidade esquelética envolve a reabsorção de osso danificado e mais antigo, seguida pela formação de osso novo (remodelação). 

Osteoblastos são células que formam osso e osteoclastos são células que reabsorvem osso. Osteoblastos e osteoclastos são regulados pelo sistema Wnt de proteínas receptoras relacionadas à lipoproteína de baixa densidade 4 e 5/6 (sclerostina) e pelo sistema osteoprotegerina—receptor ativador do fator nuclear κB (RANK) e seu ligante (RANKL).

Osteócitos, que são osteoblastos totalmente diferenciados, são o tipo celular mais abundante no osso. Osteócitos são interconectados por redes canaliculares (microcanais preenchidos por fluido) que detectam tensões biomecânicas e microdanos ósseos e iniciam a remodelação óssea direcionada para adequar a massa óssea às exigências de carga esquelética durante atividades cotidianas (como caminhar, subir escadas, pular). Os ossos contêm proporções variadas de osso trabecular (mais abundante nas vértebras) e osso cortical (encontrado em ossos longos, como o fêmur), que contribuem para a resistência óssea. A perda trabecular e o aumento da porosidade cortical (quantidade de espaço vazio dentro do córtex) aumentam com a idade, levando à redução da resistência óssea.

Fatores de Risco para Osteoporose

Força óssea inadequada reflete uma falha em atingir o pico de massa óssea ideal na fase adulta jovem, perda óssea excessiva em idades mais avançadas ou ambos. O pico de massa óssea ocorre tipicamente no início da fase adulta, ao final das duas primeiras décadas de vida. O pico de massa óssea e a taxa subsequente de perda óssea são influenciados por múltiplos genes. Estudos de associação genômica ampla identificaram loci associados à DMO, força óssea e fatores de risco de fratura. Nutrição (como ingestão adequada de cálcio), atividade física e níveis de estrogênio, progesterona, testosterona, hormônio do crescimento e outros hormônios também são reguladores importantes do pico de massa óssea.

Menopausa precoce (antes dos 40 anos), hipogonadismo, deficiências nutricionais (por exemplo, vitamina D ou cálcio), índice de massa corporal (IMC; calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado) inferior a 20, perda de peso, imobilidade, presença de algumas comorbidades (por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, doença hepática ou renal crônica) e uso de certos medicamentos (por exemplo, glicocorticoide, inibidores de aromatase como anastrozol e letrozol, agentes de privação androgênica como leuprorrelina e bicalutamida) contribuem para a perda óssea acelerada.

O tabagismo atual e o consumo excessivo de álcool (≥3 doses diárias) também são fatores de risco para perda óssea.

Apresentação Clínica

A osteoporose pode ser assintomática ou se manifestar como uma fratura dolorosa ou como fraturas vertebrais identificadas em exames de imagem da coluna. Aproximadamente dois terços das fraturas vertebrais não são identificados devido à ausência de sintomas ou porque os sintomas são atribuídos a condições crônicas da coluna (como osteoartrite). Essas fraturas vertebrais são frequentemente identificadas incidentalmente em exames realizados para outros fins.

Anteriormente, fraturas atribuídas à osteoporose eram restritas a fraturas de “fragilidade” ou de “baixo trauma”, definidas como quedas da própria altura ou queda minimamente traumática similar. No entanto, fraturas ocorridas em situações de trauma elevado, como cair de uma escada, têm a mesma associação com DMO reduzida que as fraturas de baixo trauma, predizem fraturas futuras de baixo trauma e podem ser prevenidas pelos mesmos medicamentos usados para reduzir fraturas osteoporóticas. Portanto, apenas fraturas associadas a trauma extremo (por exemplo, queda de um telhado) ou patologia local (por exemplo, neoplasia) devem ser desconsideradas ao considerar fraturas prévias como fator de risco para fraturas futuras.

Os locais de fratura mais associados à osteoporose incluem quadril, coluna, ombro, antebraço e pelve. Em contraste, fraturas das mãos, pés e ossos craniofaciais não são consideradas relacionadas à osteoporose.

Sinais clínicos que sugerem a presença de fratura vertebral não diagnosticada incluem perda de estatura, aumento da distância horizontal (medida com o paciente em pé, com calcanhares e nádegas encostados na parede) entre o occipital do crânio e a parede devido à cifose, e redução do espaço entre as costelas inferiores e a pelve devido à perda de altura vertebral.

Avaliação e Diagnóstico

A maioria das diretrizes de prática clínica recomenda o rastreamento de fatores de risco clínicos para osteoporose em mulheres na pós-menopausa e homens com mais de 50 anos.

Um histórico de fratura ou a ocorrência de uma ou mais quedas no ano anterior aumenta substancialmente o risco de fratura (razão de risco [HR], 1,88 [IC 95%, 1,72-2,07] para fratura prévia; HR, 1,42 [IC 95%, 1,33-1,51] para quedas prévias em mulheres; e HR, 1,53 [IC 95%, 1,41-1,67] para quedas prévias em homens) (taxas absolutas não fornecidas).

Um diagnóstico clínico de osteoporose pode ser feito em pacientes com fratura de quadril, fratura vertebral ou múltiplos eventos de fratura relacionados a queda, na ausência de outra explicação (como câncer ósseo primário ou metástase óssea) ou doença óssea metabólica, como osteomalácia.

A utilidade clínica do rastreamento da DMO é para previsão de risco de fratura; um nível baixo de DMO está fortemente associado ao risco de fratura em ambos os sexos.

Pacientes com escore T de −2,5 ou menos para DMO (equivalente a uma massa óssea ≥2,5 DP abaixo da de adultos jovens) são classificados como portadores de osteoporose.

Aproximadamente 70% das fraturas osteoporóticas ocorrem em mulheres e homens que não apresentam osteoporose com base no nível de DMO(Box). 

Fatores de risco clínicos importantes foram incorporados a ferramentas de avaliação de risco de fratura para melhorar a estimativa de risco em pacientes individuais.

A ferramenta de avaliação de risco mais amplamente utilizada é o Fracture Risk Assessment Tool (FRAX); essa ferramenta estima a probabilidade de fratura em 10 anos para quadril, coluna, ombro e antebraço usando a DMO do colo femoral (opcional) e os seguintes fatores de risco: idade, sexo, IMC, fratura prévia (excluindo mãos, pés e ossos craniofaciais), histórico parental de fratura de quadril, tabagismo atual, consumo de álcool (≥3 doses/dia), osteoporose secundária (como hiperparatireoidismo), uso de glicocorticoide (≥5 mg/dia de prednisona ou equivalente por >3 meses) e artrite reumatoide.

Outras ferramentas de cálculo de risco de fratura incluem a Garvan Fracture Risk Calculator e o QFracture.

A realização de imagem da coluna é necessária para diagnosticar fraturas vertebrais. Fraturas vertebrais graves podem aparecer como colapso vertebral ou em forma de cunha, mas deformidades mais leves do corpo vertebral podem ser difíceis de identificar em uma radiografia simples ou com a avaliação de fratura vertebral baseada em DXA (imagem lateral da coluna).

Técnicas de imagem como tomografia computadorizada e ressonância magnética podem ajudar a confirmar ou excluir uma fratura vertebral em caso de incerteza diagnóstica. A presença de depressão da placa terminal vertebral superior ou inferior, em conjunto com perda de altura do corpo vertebral, é compatível com fratura(Figura 1). 

O escore de osso trabecular (derivado das variações locais na intensidade da imagem de DXA da coluna) mede informações independentes da DMO sobre a estrutura óssea e o risco de fratura. 

Quando disponível, o escore de osso trabecular pode ser usado junto com o FRAX para melhorar a predição de fraturas (Tabela 1).

Perguntas Frequentes Sobre o Manejo da Osteoporose

Os bisfosfonatos são geralmente descontinuados após 3 a 5 anos. Quando um bisfosfonato deve ser reiniciado, e por quanto tempo, após uma pausa no tratamento?

Normalmente, após 3 a 5 anos de tratamento, os bisfosfonatos são interrompidos por aproximadamente 2 a 3 anos. 

Os bisfosfonatos podem ser reiniciados se ocorrerem novas fraturas ou fatores de risco. A ferramenta de avaliação de risco de fratura (Fracture Risk Assessment Tool) pode ser usada para calcular o risco absoluto de fratura após uma pausa no tratamento. Ao reiniciar os bisfosfonatos, a duração do tratamento é semelhante às recomendações iniciais.

Deve-se realizar monitoramento com densitometria óssea por dupla energia de raios X (DXA) em pessoas que tiveram escore T menor que −2,5?

As diretrizes recomendam a repetição da medição da densidade mineral óssea (DMO) em pacientes que iniciam terapia com bisfosfonatos, mesmo que o escore T inicial seja menor que −2,5. Dados de ensaios com terapias antirreabsortivas e anabólicas mostram uma relação inversa entre o nível de DMO atingido com o tratamento e o risco de fratura subsequente. Uma redução clinicamente significativa do risco de fratura é esperada quando o aumento no nível de DMO excede o erro de medição relatado pela instalação de DXA onde o exame foi realizado.

Pacientes com nível de DMO na faixa para osteopenia (ou seja, escore T de −1,0 a −2,5) ou dentro da faixa normal (ou seja, escore T >−1,0) devem ser tratados com medicamentos para osteoporose?

Pacientes com fraturas de quadril, fraturas vertebrais ou fraturas múltiplas relacionadas a quedas apresentam alto risco de fratura subsequente, mesmo que seu escore T não esteja na faixa de osteopenia. O uso de medicamentos para osteoporose está associado a reduções significativas no risco de fratura, mesmo quando o escore T do paciente é maior que −2,5 (alta certeza de evidência).

A idade a partir da qual o rastreamento universal da DMO é recomendado varia entre diferentes diretrizes. 

Algumas diretrizes recomendam o rastreamento de populações específicas com risco aumentado, enquanto outras recomendam a avaliação do risco de fratura em todos os indivíduos com mais de 50 anos para identificar aqueles com risco elevado. Por exemplo, a Bone Health and Osteoporosis Foundation, nos EUA, recomenda o rastreamento da DMO em mulheres na pós-menopausa de 50 a 64 anos e homens de 50 a 69 anos com fatores de risco clínicos, como fratura prévia e quedas frequentes, e em todas as mulheres com 65 anos ou mais e homens com 70 anos ou mais. A declaração do US Preventive Services Task Force de 202534 recomenda o rastreamento da DMO para mulheres com 65 anos ou mais e mulheres na pós-menopausa com menos de 65 anos que apresentem risco aumentado de osteoporose (determinado por uma ferramenta de avaliação de risco de fratura, como o FRAX). O US Preventive Services Task Force concluiu que as evidências atuais são insuficientes para avaliar o balanço entre benefícios e danos do rastreamento da DMO em homens para osteoporose.

Tratamento

Medidas de Estilo de Vida

Medidas gerais de estilo de vida devem ser incentivadas em todos os adultos para prevenir fraturas, incluindo manter um IMC acima de 20. 

Deve-se evitar o tabagismo e a ingestão diária de álcool. Reduzir o risco de quedas por meio de exercícios (treinamento de equilíbrio, força e resistência; exercícios de flexibilidade; e treinamento de resistência) e intervenções multifatoriais (incluindo avaliação inicial de fatores de risco modificáveis para quedas e intervenções personalizadas subsequentes) deve ser considerado em idosos.

Exercício

Em uma revisão sistemática e meta-análise de 5 ECRs incluindo 521 pessoas com risco aumentado de fratura, o treinamento progressivo de resistência (por exemplo, agachamentos, avanços e flexões) com duração mínima de 8 meses esteve associado a melhora da DMO no colo femoral (diferença média, 0,02 g/cm² [IC 95%, 0,01-0,03 g/cm²]; taxas absolutas não relatadas). Em uma revisão sistemática e meta-análise de 13 ensaios clínicos com 911 participantes, um programa de treinamento progressivo de resistência esteve associado à melhora da capacidade de realizar tarefas diárias (diferença média no teste Timed Up and Go, −0,89 segundos [IC 95%, −1,01 a −0,78 segundos]; taxas absolutas não relatadas).

Em uma revisão sistemática, exercícios de equilíbrio e funcionais foram associados a uma redução de 24% na taxa de quedas em adultos que vivem na comunidade em comparação com o controle (razão de taxa, 0,76 [IC 95%, 0,70 a 0,81]) (39 ECRs incluindo 7920 participantes; 646 por 1000 pessoas-ano vs 850 por 1000 pessoas-ano) e uma redução de 13% no número de pessoas que sofreram uma ou mais quedas em comparação com o controle (risco relativo, 0,87 [IC 95%, 0,82 a 0,91]) (37 ECRs incluindo 8288 participantes; taxas absolutas não relatadas).

Aspectos nutricionais sobre a Osteoporose

Cálcio e vitamina D provenientes de fontes alimentares e suplementos são nutrientes importantes para a saúde óssea. Alimentos ricos em cálcio incluem laticínios e bebidas fortificadas (leite vegetal de soja, leite de aveia ou suco de laranja) e salmão enlatado (com ossos). Leite fortificado e bebidas vegetais (como leite de soja ou aveia), ovos e peixes gordurosos são fontes ricas de vitamina D. 

As Ingestões Dietéticas de Referência recomendadas pela Health and Medicine Division das National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (anteriormente National Academy of Medicine) para cálcio consistem em:

• 1000 mg/dia para homens de 19 a 70 anos, 
• 1000 mg/dia para mulheres de 19 a 50 anos, 
• 1200 mg/dia para mulheres com mais de 51 anos e 
• 1200 mg/dia para homens com mais de 71 anos; 

Para vitamina D, são 600 UI/dia até os 70 anos de idade e 800 UI/dia para pessoas com mais de 70 anos.

Uma revisão sistemática e meta-análise incluindo 33 ECRs e 51 145 participantes que vivem na comunidade (que não foram selecionados pela presença de osteoporose ou ingestão dietética insuficiente) encontrou que não houve associação significativa com risco de fratura de quadril entre aqueles que tomaram suplementos de cálcio (20 por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo (10 por 1000 pessoas-ano) (diferença de risco [DR], 10 [IC 95%, 0 a 10]) nem entre aqueles que tomaram suplementos de vitamina D (10 por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo (17 por 1000 pessoas-ano) (DR, 0 [IC 95%, −0 a 10]).

Os resultados foram semelhantes para a suplementação combinada de cálcio e vitamina D para fratura de quadril e outros locais de fratura (20 por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo (10 por 1000 pessoas-ano) (DR, 0 [IC 95%, −0 a 0]).

Outras meta-análises recentes que estudaram a suplementação de vitamina D em pessoas sem osteoporose estabelecida não relataram associação significativa da vitamina D com melhora da DMO ou risco de fratura em adultos.

A suplementação de cálcio acima das recomendações tem sido associada a eventos adversos, como cálculos renais e possivelmente aumento do risco de eventos cardiovasculares. Embora um grande ECR avaliando suplementos de cálcio com vitamina D em 36 282 mulheres na pós-menopausa não tenha mostrado evidência de aumento do risco de eventos cardiovasculares, uma meta-análise com 9 ECRs e 28 072 participantes relatou que a suplementação de cálcio esteve associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares em comparação com placebo (HR, 1,15 [IC 95%, 1,03-1,27]; taxas absolutas não relatadas).

A Endocrine Society não recomenda a testagem rotineira dos níveis de vitamina D em indivíduos saudáveis.

A Bone Health and Osteoporosis Foundation e outras sociedades recomendam que os níveis de vitamina D sejam medidos em indivíduos com risco de deficiência de vitamina D, incluindo adultos com doença renal ou hepática crônica, má absorção, pouca exposição solar ou após cirurgia bariátrica, e em pessoas com doenças ósseas como osteomalácia ou osteoporose e fraturas.

Uma ingestão dietética e suplementar de 800 a 1000 UI de vitamina D é adequada para a maioria dos adultos com osteoporose, mas deve ser individualizada de acordo com a ingestão dietética e o nível de vitamina D em casos de deficiência vitamínica.

Farmacoterapia

As terapias farmacológicas para osteoporose são classificadas como antirreabsortivas (diminuem a reabsorção óssea), anabólicas (estimulam a formação óssea) ou ambas (Tabela 2). Todos os agentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA reduzem a incidência de fraturas vertebrais e alguns também reduzem fraturas não vertebrais e de quadril (Figura 2). Embora a maioria dos estudos tenha sido realizada em mulheres na pós-menopausa, evidências de ensaios clínicos em homens com osteoporose primária mostraram eficácia e segurança semelhantes às observadas em mulheres.

Bisfosfonatos

Os bisfosfonatos orais, especificamente alendronato e risedronato, são medicamentos antirreabsortivos de primeira linha devido à sua eficácia, tolerabilidade e relação custo-benefício. Com base em múltiplos estudos com seguimento de 3 a 4 anos, os bisfosfonatos reduziram a incidência de fraturas vertebrais em comparação com placebo (45 por 1000 pessoas-ano vs 100 por 1000 pessoas-ano; DR, −56 [IC 95%, −95 a −18]) e fraturas de quadril (13 por 1000 pessoas-ano vs 19 por 1000 pessoas-ano; DR, −6 [IC 95%, −11 a −1]) com certeza de evidência moderada a alta. Formulações orais e intravenosas de ibandronato também reduzem o risco de fraturas vertebrais em comparação com placebo, mas não há evidência consistente de que o ibandronato reduza o risco de fraturas não vertebrais.

Em meta-análises, o ácido zoledrônico intravenoso reduziu o risco de fraturas vertebrais (DR, −71 [IC 95%, −80 a −54] por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo, reduziu o risco de fraturas de quadril (DR, −9 [IC 95%, −15 a −3] por 1000 pessoas-ano) e reduziu o risco de qualquer fratura clínica (DR, −24 [IC 95%, −42 a −7] por 1000 pessoas-ano), sendo fraturas clínicas definidas como fraturas em qualquer local do esqueleto que requerem atenção médica (dados adicionais na Figura 2).

Os bisfosfonatos são contraindicados em pacientes com taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 a 35 mL/min. Entre os indivíduos que usam bisfosfonatos orais, 20% a 30% apresentam sintomas gastrointestinais superiores, como dispepsia. Mialgia, artralgia, cefaleia e sintomas transitórios semelhantes aos da gripe também podem ocorrer em até 30% dos pacientes, especialmente com o ácido zoledrônico intravenoso. A incidência de eventos adversos graves, como osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur (fraturas que ocorrem no corpo do fêmur sob cargas fisiológicas normais), não é maior do que com placebo durante o uso de bisfosfonatos por até 2 anos.

No entanto, os bisfosfonatos estão associados a um risco aumentado de osteonecrose da mandíbula se usados por mais de 2 anos (variação de 0,2 a 10 por 10 000 pessoas-ano) em comparação com placebo e a um risco aumentado de fratura atípica do fêmur se usados por 3 anos ou mais (2,5 por 10 000 pessoas-ano com 3-5 anos de uso de bisfosfonato e 13 por 10 000 pessoas-ano com >8 anos de uso).

O risco de fratura atípica do fêmur é maior em mulheres que se autodeclaram de raça ou etnia asiática. A descontinuação dos bisfosfonatos leva a uma redução do risco de fratura atípica do fêmur em 50% no primeiro ano e em 80% três anos após a interrupção do medicamento.

Denosumabe

O denosumabe é um anticorpo monoclonal que se liga e inibe o RANKL (um ativador da osteoclastogênese e da atividade dos osteoclastos).

O denosumabe reduz o risco de fraturas vertebrais em comparação com placebo (23 por 1000 pessoas-ano vs 71 por 1000 pessoas-ano; DR, −48 [IC 95%, −58 a −39]), fraturas de quadril (7 por 1000 pessoas-ano vs 11 por 1000 pessoas-ano; DR, −4 [IC 95%, −8 a 0]) e qualquer fratura clínica (61 por 1000 pessoas-ano vs 75 por 1000 pessoas-ano; DR, −14 [IC 95%, −25 a −3]) com certeza de evidência moderada a alta.

Embora estudos de seguimento tenham sugerido eficácia contínua na redução de fraturas por até 10 anos, a certeza da evidência é baixa.

Hipocalcemia pode ocorrer após a injeção de denosumabe em contexto de deficiência de vitamina D ou disfunção renal avançada.

Osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur foram relatadas com o uso de denosumabe, mas sua incidência pode ser menor do que com os bisfosfonatos.

Perda óssea rápida e aumento do risco de fraturas vertebrais foram observados após a descontinuação do denosumabe ou após atraso na dose superior a 1 mês.

Em uma análise pós-hoc de 1001 participantes que interromperam o denosumabe como parte de um ECR, a taxa de fratura vertebral aumentou de 1,2 por 100 pessoas-ano durante o período de tratamento para 7,1 por 100 pessoas-ano após a interrupção, taxa semelhante ao aumento observado em participantes que receberam e depois descontinuaram placebo (n = 470; 8,5 por 100 pessoas-ano).

Diretrizes recomendam que o denosumabe, uma vez iniciado, seja mantido indefinidamente ou que bisfosfonatos, como alendronato ou ácido zoledrônico intravenoso, sejam prescritos para reduzir o risco de fraturas vertebrais se o denosumabe for descontinuado.

O risco de fraturas vertebrais após a interrupção do denosumabe é maior em pessoas com fraturas vertebrais pré-existentes e com maior tempo de uso.

Agonistas do Receptor de Estrogênio

O raloxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio, atua como agonista do receptor de estrogênio no osso e como antagonista do receptor de estrogênio no tecido mamário e uterino. Em mulheres na pós-menopausa, o raloxifeno inibe modestamente a reabsorção óssea. Em uma revisão sistemática e meta-análise em rede que incluiu 34 ECRs e 36 estudos observacionais com pacientes com baixa massa óssea ou osteoporose, o raloxifeno foi associado a menor incidência de fraturas vertebrais em comparação com placebo (49 por 1000 pessoas-ano vs 74 por 1000 pessoas-ano; DR, −28 [IC 95%, −57 a −1]) com baixa certeza de evidência, mas não reduziu o risco de fraturas não vertebrais. Em comparação com placebo, o raloxifeno está associado a um risco aproximadamente 3 vezes maior de tromboembolismo e pode também aumentar o risco de acidente vascular cerebral fatal.

Fogachos, cãibras nas pernas e edema periférico ocorrem em aproximadamente 5% a 15% dos indivíduos que utilizam raloxifeno.

Teriparatida e Abaloparatida

A teriparatida e a abaloparatida são análogos do hormônio paratireoide humano e do peptídeo relacionado ao hormônio paratireoide humano, que estimulam a remodelação óssea por meio de suas ações em osteoblastos e osteoclastos.

A teriparatida reduz as taxas de fraturas vertebrais em comparação com placebo (13 por 1000 pessoas-ano vs 81 por 1000 pessoas-ano; DR, −69 [IC 95%, −112 a −28]) e o risco de qualquer fratura clínica (27 por 1000 pessoas-ano vs 54 por 1000 pessoas-ano; DR, −27 [IC 95%, −56 a −7]) com certeza de evidência baixa a moderada.

A teriparatida reduz o risco de fratura vertebral em comparação com bisfosfonatos (54 por 1000 pessoas-ano vs 120 por 1000 pessoas-ano; DR, −66 [IC 95%, −100 a −32]) e qualquer fratura clínica (44 por 1000 pessoas-ano vs 90 por 1000 pessoas-ano; DR, −45 [IC 95%, −72 a −19]).

A teriparatida e a abaloparatida são contraindicadas em pacientes com hiperparatireoidismo, pois podem agravar a hipercalcemia, e em indivíduos com malignidade óssea ou condições que aumentam o risco de osteossarcoma, como radioterapia prévia do esqueleto ou doença de Paget óssea. No entanto, estudos de farmacovigilância pós-comercialização não mostraram risco excessivo de osteossarcoma em pessoas que utilizam esses medicamentos e, por isso, esse risco não aparece mais como alerta de “caixa preta”.

Hipotensão transitória pode ocorrer, embora raramente, com a primeira dose de teriparatida ou abaloparatida. 

Outros eventos adversos potenciais incluem náuseas, tonturas, palpitações, cefaleia, mialgia e hipercalcemia. 

Ocorre perda de massa óssea após a descontinuação, por isso recomenda-se o uso de terapia antirreabsortiva, como bisfosfonatos ou denosumabe, após a interrupção da teriparatida e abaloparatida.

Romosozumabe

O romosozumabe é um anticorpo monoclonal que se liga e inibe a esclerostina, um inibidor da via de sinalização Wnt secretado pelos osteócitos, aumentando acentuadamente a formação óssea e reduzindo moderadamente a reabsorção óssea.

Em uma revisão sistemática e meta-análise em rede, o uso de romosozumabe foi associado a taxas mais baixas de fraturas vertebrais em comparação com placebo (5 por 1000 pessoas-ano vs 18 por 1000 pessoas-ano; DR, −13 [IC 95%, −18 a −8]) e a taxas mais baixas de qualquer fratura clínica (16 por 1000 pessoas-ano vs 25 por 1000 pessoas-ano; DR, −9 [IC 95%, −15 a −2]) com certeza de evidência moderada. Em uma meta-análise em rede que incluiu 34 ECRs e 36 estudos observacionais, o romosozumabe seguido por 12 meses de alendronato reduziu o número de fraturas vertebrais em comparação com monoterapia com alendronato (41 por 1000 pessoas-ano vs 80 por 1000 pessoas-ano; DR, −40 [IC 95%, −55 a −24]) e reduziu a ocorrência de qualquer fratura clínica (97 por 1000 pessoas-ano vs 130 por 1000 pessoas-ano; DR, −33 [IC 95%, −53 a −14]). Após 12 meses de tratamento com romosozumabe, uma terapia antirreabsortiva, como bisfosfonatos ou denosumabe, deve ser prescrita. Após a descontinuação do romosozumabe, geralmente ocorre novo aumento da massa óssea com denosumabe e manutenção da massa óssea com alendronato.

Os efeitos adversos do romosozumabe incluem reações no local da injeção (como dor ou alteração da coloração da pele) e casos raros de osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur. Um ensaio clínico envolvendo 4093 participantes relatou aumento de eventos cardiovasculares graves em pessoas tratadas com romosozumabe em comparação com alendronato durante um período de 12 meses (2,5% para romosozumabe vs 1,9% para alendronato). Em um ensaio clínico maior com 7180 participantes, não houve aumento na taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com osteoporose randomizados para romosozumabe em comparação com placebo. O rótulo do romosozumabe aprovado pela FDA inclui um alerta de “caixa preta” para risco aumentado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular. O romosozumabe não deve ser iniciado em pacientes que tiveram infarto do miocárdio ou AVC no último ano.

Estratégias Terapêuticas Recomendadas

A maioria das diretrizes de prática clínica para manejo da osteoporose e prevenção de fraturas recomenda farmacoterapia para mulheres na pós-menopausa e homens com 50 anos ou mais com osteoporose com base nos resultados de triagem de DMO ou para aqueles com alto risco de fratura ou histórico de fraturas de quadril, coluna ou múltiplas (mesmo que o nível de DMO esteja na faixa de osteopenia ou normal). (Figura 3).

Para indivíduos com alto risco de fratura, bisfosfonatos orais ou intravenosos são tratamentos primários apropriados. Para pessoas que têm contraindicações ou intolerância aos bisfosfonatos, recomenda-se o uso de denosumabe. O raloxifeno é uma opção razoável para mulheres na pós-menopausa que não apresentam risco aumentado de tromboembolismo e que preferem não iniciar tratamento com bisfosfonato ou que tenham contraindicações ao uso de bisfosfonatos. A terapia anabólica com análogos do hormônio paratireoide ou romosozumabe deve ser considerada como agente de primeira linha naqueles com risco muito alto de fratura. A diretriz da Endocrine Society recomenda o uso de medicamentos anabólicos, como análogos do hormônio paratireoide ou romosozumabe, para mulheres na pós-menopausa com escore T de −2,5 ou menos para DMO e fraturas prévias, ou naquelas com múltiplas fraturas vertebrais.

Duração e Sequenciamento da Terapia

Devido a preocupações com os efeitos adversos do uso prolongado, deve-se considerar a interrupção da terapia com bisfosfonatos após 3 anos de uso intravenoso ou 5 anos de uso oral. Os benefícios na redução de fraturas ao continuar a terapia com bisfosfonatos além de 5 anos permanecem incertos. Um ECR envolvendo 1099 participantes relatou que, após 5 anos de terapia com alendronato, os pacientes que continuaram tomando alendronato apresentaram taxas mais baixas de fraturas vertebrais clinicamente reconhecidas em comparação com aqueles que interromperam a terapia (24 por 1000 pessoas-ano vs 53 por 1000 pessoas-ano, respectivamente; RD, −29 [IC 95%, −53 a −5]), embora as taxas de fraturas vertebrais confirmadas radiologicamente não tenham diferido (98 por 1000 pessoas-ano vs 113 por 1000 pessoas-ano; RD, −15 [IC 95%, −52 a 22]).

Outro estudo clínico com 1233 pacientes com osteoporose relatou que aqueles que continuaram o ácido zoledrônico intravenoso por mais de 3 anos tiveram uma taxa significativamente menor de fraturas vertebrais confirmadas radiologicamente em comparação com aqueles que interromperam o ácido zoledrônico após 3 anos (30 por 1000 pessoas-ano vs 62 por 1000 pessoas-ano, respectivamente; RD, −32 [IC 95%, −55 a −9]), mas não houve redução na taxa de fraturas vertebrais clínicas (razão de risco, 1,81 [IC 95%, 0,53 a 6,20] para continuar com zoledrônico IV vs placebo; diferença absoluta não fornecida).

Para indivíduos com risco moderado ou baixo de fratura que não sofreram fraturas durante o uso do bisfosfonato, a interrupção da terapia (ou seja, “férias de medicação”) é apropriada, embora a duração ideal dessa interrupção seja incerta. As taxas de fratura não parecem aumentar nos primeiros 1 a 2 anos após a descontinuação do bisfosfonato, mas podem aumentar entre 2 e 5 anos depois.

Para aqueles que permanecem em alto risco de fratura após 3 a 5 anos de tratamento (por exemplo, aqueles que sofreram fratura durante a terapia com bisfosfonato), a continuação do bisfosfonato intravenoso por mais 3 anos ou do bisfosfonato oral por mais 5 anos, ou a troca para denosumabe, pode ser considerada. O uso de teriparatida, abaloparatida ou romosozumabe pode ser considerado se o paciente permanecer em alto risco após 3 a 5 anos de terapia com bisfosfonato. No entanto, os ganhos em DMO e força óssea após terapia anabólica são menores quando essa terapia é usada após agentes antirreabsortivos, em comparação com indivíduos que não foram previamente tratados com bisfosfonatos.

A transição de denosumabe para teriparatida ou abaloparatida está associada à perda óssea transitória e deve ser evitada.

Com base em dados limitados, mudar de denosumabe para romosozumabe pode prevenir a perda óssea transitória.

Estudos adicionais são necessários sobre os benefícios versus riscos de ciclos repetidos de terapia anabólica e sobre o uso combinado de um agente anabólico e um antirreabsortivo. Essa combinação é mais cara do que terapias individuais, pode causar mais efeitos adversos e geralmente é reservada para pacientes selecionados com risco muito alto de fratura.

Não há indicações para combinar dois agentes antirreabsortivos.

Monitoramento

Uma avaliação clínica regular deve ser realizada para identificar perda de peso e altura, fraturas, quedas, eventos adversos e para avaliar a adesão aos planos de manejo.

A repetição da medição da DMO pode ser feita após 2 a 3 anos de farmacoterapia para monitorar a resposta ao tratamento, mesmo que o escore T inicial da DMO tenha sido inferior a −2,5. Dados de estudos com terapias antirreabsortivas e anabólicas mostram uma relação inversa entre o nível de DMO alcançado e o risco subsequente de fratura. Estudos observacionais relataram que o risco de fratura subsequente é menor entre os pacientes cuja DMO aumentou após o início da terapia, em comparação com aqueles cuja DMO permaneceu estável ou diminuiu.

Uma redução clinicamente significativa do risco de fratura é esperada quando o aumento da DMO excede o erro de medição definido pela avaliação de precisão do serviço de DXA onde a medição foi realizada (as avaliações de precisão são realizadas pelos serviços de DXA e essas informações geralmente constam no laudo da DMO).

Na ausência de tratamento, a reavaliação do risco de fratura usando o FRAX deve ser realizada após 3 a 10 anos, com base no risco inicial de fratura.

Considerações Práticas

A maioria das pessoas nos EUA com osteoporose que sofreram fratura ou que apresentam alto risco de fratura não recebe o tratamento recomendado pelas diretrizes.

Os serviços de coordenação de fraturas (“fracture liaison services”) são programas baseados em evidências compostos por uma equipe multidisciplinar de profissionais de saúde que implementam protocolos diagnósticos e terapêuticos baseados em evidências após fraturas. Uma revisão sistemática e meta-análise de 16 ECRs e 58 estudos observacionais envolvendo 8399 participantes relatou que, em comparação com pacientes com fraturas relacionadas à osteoporose sem acompanhamento por um serviço de coordenação de fraturas, os pacientes que receberam esse cuidado apresentaram maiores taxas de início de tratamento (17% vs 38%, respectivamente; RD, 20% [IC 95%, 16%-25%]) e de adesão medicamentosa (34% vs 57%; RD, 22% [IC 95%, 13%-31%]). Após uma fratura, os pacientes devem receber controle de dor, reabilitação e suporte por meio de uma abordagem multidisciplinar.

Existem diretrizes clínicas para orientar os profissionais na identificação e manejo de adultos com osteoporose e risco aumentado de fratura (Tabela 3 e Figura 3). 

Estratégias multifacetadas para implementar as recomendações, como integração nos prontuários eletrônicos ou desenvolvimento de ferramentas de auxílio à decisão, têm aumentado a conscientização sobre a osteoporose e seu manejo.

Recomenda-se um modelo de decisão compartilhada para o tratamento.

Encaminhamento a um especialista com experiência em osteoporose deve ser considerado para pacientes quando houver incerteza sobre o risco de fratura ou tratamento, para avaliação de causas secundárias de osteoporose, para comorbidades que compliquem o tratamento da osteoporose ou para eventos adversos graves associados aos medicamentos usados para tratar a osteoporose.

Limitações

Esta revisão apresenta algumas limitações. Primeiro, algumas publicações relevantes podem não ter sido incluídas. Segundo, a qualidade das evidências não foi avaliada formalmente. Terceiro, algumas causas secundárias de osteoporose (ou seja, induzida por glicocorticoides, doença renal crônica) e a osteoporose em indivíduos jovens não foram discutidas.

Conclusões

A osteoporose é uma condição comum entre adultos mais velhos que leva a maior suscetibilidade a fraturas, as quais estão associadas a considerável morbidade e mortalidade. 

Agentes antirreabsortivos, como bisfosfonatos ou denosumabe, são recomendados para pacientes com alto risco de fratura. O tratamento anabólico com análogos do hormônio paratireoide (como teriparatida e abaloparatida) e inibidores de esclerostina (como romosozumabe) pode ser considerado para indivíduos com risco muito alto de fratura.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc