OBJETIVO
A diabetes em indivíduos com baixo IMC (<19 kg/m²) é reconhecida há mais de 60 anos como uma condição prevalente em países de baixa e média renda (PBMR), tendo sido formalmente classificada como “diabetes mellitus relacionado à desnutrição” pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1985. Desde que a OMS retirou essa categoria em 1999, nosso objetivo foi definir as características metabólicas desses indivíduos para estabelecer que se trata de uma forma distinta de diabetes.
DESENHO DO ESTUDO E MÉTODOS
Estudos metabólicos de ponta foram utilizados para caracterizar indivíduos indianos com “diabetes de baixo IMC” (LD), nos quais todas as formas conhecidas de diabetes foram excluídas por meio de análise imunogenética. Eles foram comparados com grupos demograficamente pareados: um grupo com diabetes tipo 1 (DM1), um grupo com diabetes tipo 2 (DM2) e um grupo sem diabetes. A secreção de insulina foi avaliada por desconvolução do peptídeo C. A sensibilidade hepática e periférica à insulina foi analisada com estudos de clamp hiperglicêmico-euglicêmico pancreático em etapas. O conteúdo de lipídios hepáticos e miocelulares foi avaliado por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (¹H-RMN).
RESULTADOS
A resposta secretória total de insulina foi menor no grupo LD em comparação com o grupo magro sem diabetes e com o grupo DM2. A produção endógena de glicose foi significativamente menor no grupo LD em relação ao grupo DM2 (média ± erro padrão da média: 0,50 ± 0,1 vs. 0,84 ± 0,1 mg/kg·min; P < 0,05). A captação de glicose foi significativamente maior no grupo LD em comparação com o grupo DM2 (10,1 ± 0,7 vs. 4,2 ± 0,5 mg/kg·min; P < 0,001). O tecido adiposo visceral e os lipídios hepatocelulares foram significativamente menores no grupo LD do que no grupo DM2.
CONCLUSÕES
Este é o primeiro estudo a demonstrar que indivíduos com LD em PBMR apresentam um perfil metabólico único, sugerindo que se trata de uma entidade distinta que merece investigação adicional.
Introdução
A diabetes e suas complicações atingiram proporções epidêmicas em todo o mundo. A estimativa é que a carga global de diabetes em adultos aumente de 537 milhões de casos em 2021 para 783 milhões até 2045, com cerca de 80% dos afetados vivendo em países de baixa e média renda (PBMR). A existência de uma forma única de diabetes em indivíduos com baixo IMC foi relatada pela primeira vez por Hugh-Jones em 1955, ao encontrar um grupo de pacientes na Jamaica que não se encaixavam nas descrições clássicas de diabetes tipo 1 (DM1) ou tipo 2 (DM2). Desde então, casos de indivíduos com baixo IMC e diabetes (LD) foram documentados em diversos outros PBMR, incluindo Bangladesh, Nigéria, Índia, Etiópia, Coreia, Tailândia e Uganda, com relatos iniciais da Índia sugerindo uma prevalência de aproximadamente 23%. Essa entidade foi formalmente reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1985 como uma forma distinta de diabetes, denominada “diabetes mellitus relacionado à desnutrição” (MRDM, na sigla em inglês).
Relatos iniciais dessa forma de diabetes documentaram uma série de características comuns, incluindo histórico de desnutrição na infância ou durante a gestação, com persistência de IMC baixo (tipicamente <19 kg/m²) na vida adulta; início precoce da diabetes (idade <30 anos); predominância masculina (~85%); ausência de cetonúria ou cetose, apesar de hiperglicemia descontrolada (glicemia de jejum >200 mg/dL); altas necessidades de insulina (>60 UI/dia ou 2,0 UI/kg/dia); e aumento do risco de complicações relacionadas à diabetes. Embora as elevadas necessidades de insulina nesses indivíduos muito magros sugiram resistência à insulina, isso nunca foi estudado de forma rigorosa.
O relatório da OMS de 1999 recomendou a exclusão do MRDM da classificação oficial da diabetes, por falta de evidência robusta de que a desnutrição ou a deficiência proteica, por si só, causem diabetes. No entanto, dados epidemiológicos subsequentes continuaram a apoiar essa entidade como uma forma única e relativamente prevalente da doença. As estimativas de MRDM entre pacientes com diabetes na Índia e no Irã variam entre ~6% e 21%, após exclusão de casos com patologias pancreáticas visíveis . Maiti et al. relataram recentemente que indivíduos com baixo peso (IMC <18,5 kg/m²) e diabetes em áreas rurais da Índia apresentavam o dobro de chances de glicemia >270 mg/dL em comparação com aqueles com IMC normal ou elevado. Entre mais de 4.700 indivíduos com diabetes insulino-dependente em áreas rurais da Etiópia, o IMC médio foi de 16,7 kg/m² para homens e 16,5 kg/m² para mulheres, com uma predominância masculina de 2 para 1, e quase todos os pacientes eram resistentes à cetose. Os investigadores sugeriram que a maioria dos indivíduos estudados na Etiópia provavelmente tinha uma forma não autoimune de diabetes, proposta como MRDM.
Em uma revisão sistemática recente sobre formas atípicas de diabetes, os autores observaram que a prevalência de DM1 pode estar sendo superestimada entre indivíduos com baixo peso em PBMR, cujas características clínicas seriam consistentes com a definição original de MRDM. Isso sugere que muitos desses indivíduos podem estar sendo tratados de forma inadequada e destaca a necessidade de mais estudos para caracterizar melhor a diabetes em contextos com poucos recursos.
Pacientes com LD oriundos de PBMR frequentemente têm acesso limitado a testes apropriados, podendo ser erroneamente classificados como portadores de DM1. Isso tem implicações terapêuticas relevantes, considerando que o tratamento para DM1 é complexo, requer múltiplas aplicações diárias de insulina e manejo intenso de diversos parâmetros clínicos. Isso é especialmente relevante diante de dificuldades comuns nesses países, como o custo, o acesso e o armazenamento adequado da insulina. Além disso, a insulinoterapia pode levar à hipoglicemia, principalmente em pacientes com insegurança alimentar. Assim, uma avaliação correta dos defeitos metabólicos desses pacientes permitiria aos profissionais de saúde personalizar o tratamento de forma mais apropriada e, possivelmente, evitar o uso desnecessário de insulina.
Neste estudo, portanto, utilizamos metodologias de ponta para definir as características metabólicas dessa entidade ainda pouco compreendida, o MRDM, realizando uma caracterização fenotípica rigorosa de um grupo de indivíduos (LD) que atendem aos critérios da OMS para essa condição. Esse estudo foi viabilizado de forma única no Christian Medical College, em Vellore, na Índia, onde tais avaliações sofisticadas puderam ser realizadas em pacientes com suspeita de MRDM. Pesquisas como essa são essenciais para o desenvolvimento futuro de estratégias terapêuticas adequadas para essa condição ainda pouco compreendida.
Conclusões
Este é o primeiro estudo a utilizar técnicas de ponta para caracterizar de forma abrangente a secreção de insulina, a sensibilidade hepática e periférica à insulina, a composição corporal total, o volume de tecido adiposo abdominal e os teores lipídicos hepáticos e intramiocelulares em indivíduos com LD. Também comparamos indivíduos com LD com sujeitos com DM1, DM2 e controles sem diabetes com IMC semelhante.
Antes do procedimento, o controle glicêmico nos grupos LD e DM2 era semelhante, conforme indicado pelos níveis de frutosamina, sugerindo ausência de glucotoxicidade aguda. No entanto, a capacidade secretória de insulina foi substancialmente menor no grupo LD em comparação aos indivíduos com DM2 e aos controles sem diabetes, embora ainda maior do que nos sujeitos com DM1. É relevante destacar que o grupo LD apresentou valores médios significativamente mais baixos do índice de Matsuda, do índice insulinogênico e dos índices de disposição em comparação com o grupo magro sem DM. Consistente com relatos anteriores, os indivíduos com DM2 demonstraram perda da secreção de insulina de primeira fase e retorno lento aos níveis basais. Os valores médios do ISI e do índice de Matsuda foram maiores no grupo LD do que no grupo DM2, o que pode ser atribuído a um defeito predominante na secreção de insulina e à provável ausência de resistência endógena à insulina no grupo LD. Notavelmente, no grupo com DM2, a característica predominante é a resistência à insulina, levando a valores médios significativamente mais baixos de ISI e índice de Matsuda e a valores mais altos no HOMA-IR.
No procedimento de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico, foi observada uma correlação positiva significativa entre o tecido adiposo subcutâneo (SAT) e a produção endógena de glicose (EGP) na fase de baixa insulina, fornecendo evidências sobre o possível papel do SAT na redução da sensibilidade à insulina no grupo LD. Notavelmente, a sensibilidade periférica à insulina (valor de Rd) no grupo LD não diferiu da observada no grupo DM1 nem nos controles magros, sugerindo que o grupo LD era mais sensível à insulina do que o grupo com DM2.
Dada a escassez de estudos que tenham seguido rigorosamente a definição de MRDM, a taxa de prevalência, a fisiopatologia e o perfil metabólico dessa condição permanecem mal compreendidos . Observações clínicas anteriores caracterizavam pacientes magros com diabetes como resistentes à insulina, com base na necessidade de altas doses de insulina, apesar do baixo IMC. Uma característica marcante descrita nesses estudos é a completa ausência de cetose ou cetonúria, atribuída à mobilização tardia de ácidos graxos livres (AGLs) do tecido adiposo e à supressão do glucagon pós-prandial, independentemente da deficiência periférica de insulina.
Outros estudos sugeriram um defeito na secreção de insulina, com valores reduzidos de insulina e peptídeo C em jejum, e resposta comprometida após sobrecarga oral de glicose ou após administração intravenosa de tolbutamida, embora as metodologias rigorosas aplicadas sejam exclusivas deste estudo. Em um estudo recente conduzido em uma coorte sueca, voltado à identificação de subgrupos de diabetes de início na idade adulta, pesquisadores relataram um novo agrupamento de pacientes com diabetes severamente deficiente em insulina (SIDD), caracterizado por títulos negativos de anticorpos anti-GAD-65, IMC relativamente baixo (~28,9 kg/m²), baixa secreção de insulina, início mais precoce da doença e controle metabólico ruim.
Esses pacientes necessitavam de insulinoterapia, além de medicamentos orais para controle glicêmico, e a maioria era resistente à cetose.
No entanto, nesse estudo, não foram avaliados os padrões de resistência à insulina com técnicas fisiológicas específicas, nem os perfis de composição corporal, e os mecanismos etiológicos do SIDD ainda precisam ser esclarecidos.
Embora nossos sujeitos com LD também apresentassem defeitos predominantes na secreção de insulina, foram caracterizados por IMC muito baixo (média de 18,3 kg/m²) e pertenciam à etnia indo-asiática. Os resultados de nossas avaliações rigorosas da ação da insulina e da composição corporal total, incluindo lipídios hepáticos e volumes de tecido adiposo abdominal, revelaram um fenótipo metabólico único, distintamente diferente do DM2. Esse fenótipo de LD provavelmente também difere do que foi recentemente chamado de SIDD em uma coorte de indianos asiáticos, que apresentava um IMC bem mais alto (24,9 kg/m²). No entanto, tanto as observações de Ahlqvist et al. quanto os resultados atuais reforçam a necessidade de revisitar a classificação do diabetes e identificar novos subgrupos da doença.
As metodologias de ponta utilizadas neste estudo avançam em relação a relatos anteriores que sugeriam uma capacidade secretória de insulina reduzida e resistência à cetose em indivíduos com LD. Os sujeitos com LD neste estudo apresentaram níveis basais e pós-carga glicêmica médios mais altos de insulina e peptídeo C, além da ausência de cetose, quando comparados aos indivíduos com DM1. Isso sugere que a secreção de insulina nesses indivíduos era suficiente para inibir a cetogênese, mas insuficiente para evitar excursões glicêmicas pós-prandiais.
Especula-se que esse defeito na capacidade secretória de insulina possa estar relacionado à redução da massa de células β, uma vez que padrões epidemiológicos mostram que o LD predomina entre populações de baixa renda e áreas rurais de países em desenvolvimento, onde dietas pobres em proteína são comuns. Em nosso estudo, os participantes eram índios asiáticos recrutados de áreas rurais, onde a dieta básica é à base de arroz e trigo, sendo que o grupo LD apresentou uma ingestão proteica significativamente menor em comparação com o grupo magro sem DM.
A desnutrição proteica materna já foi estudada em roedores, com relatos de que os filhotes dessas mães apresentam menor massa de células β e reduzida capacidade de regeneração dessas células. Notavelmente, embora a desnutrição ou inanição nos primeiros anos de vida possa predispor ao DM2 na idade adulta, o que distingue o LD do DM2 é que os indivíduos com LD permanecem com baixo peso ao longo do desenvolvimento. Em humanos, recém-nascidos pequenos para a idade gestacional tendem a ter menor fração de células das ilhotas pancreáticas e menos vascularização pancreática.
Embora alguns relatos clínicos tenham sugerido que pacientes com LD são resistentes à insulina, há escassez de estudos dinâmicos e sofisticados avaliando essa sensibilidade nesse grupo. Garg et al. (52) realizaram previamente clamps hiperinsulinêmico-euglicêmicos em indivíduos com LD no norte da Índia, mas sem corrigir a glucotoxicidade ou utilizar traçadores de glicose para medir a sensibilidade hepática e periférica à insulina. Como há fortes evidências em animais e humanos de que a correção da hiperglicemia melhora a secreção e a resistência à insulina, corrigimos a hiperglicemia para eliminar o efeito da toxicidade da glicose. Os resultados indicam que a sensibilidade hepática e periférica à insulina no grupo LD foi semelhante à dos grupos com DM1 e não diabéticos magros, enquanto os sujeitos com DM2 eram mais resistentes à insulina.
A análise da composição corporal revelou que a massa magra total e a massa magra troncular foram significativamente menores no grupo LD em comparação com o grupo magro sem DM, motivo pelo qual corrigimos a captação de glicose com base na massa magra. Os triglicerídeos séricos e a razão VAT/SAT foram mais altos no grupo LD do que no grupo magro sem DM, e o volume de gordura visceral (VAT) foi mais alto do que no grupo com DM1. Além disso, o conteúdo de lipídios hepáticos no grupo LD foi variável, mas significativamente menor que no grupo DM2, sendo semelhante ao dos grupos DM1 e não DM. Também observamos considerável variabilidade nas medidas de composição corporal no grupo LD, embora o estudo não tenha sido dimensionado para investigar correlações entre essas medidas e a sensibilidade à insulina no próprio grupo LD.
Em um estudo com indivíduos normoglicêmicos e baixo IMC (média de 21,8 kg/m²) que haviam sofrido desnutrição no primeiro ano de vida, esses sujeitos apresentaram menor sensibilidade à insulina e maior volume de gordura abdominal. Estimou-se que a gordura abdominal explicava 65% da variância na sensibilidade à insulina desses indivíduos. Hipotetiza-se que a desnutrição fetal leve a um acúmulo de gordura visceral em indivíduos magros, promovendo maior reserva de glicose nesse tecido e em outros tecidos sensíveis à insulina. No entanto, são necessários estudos funcionais com biópsias de gordura visceral para determinar se os volumes aumentados de VAT contribuem para a menor sensibilidade periférica à insulina em alguns indivíduos com LD.
Embora a associação entre VAT e disfunção de células β e resistência à insulina seja bem documentada em sujeitos com DM2 com sobrepeso ou obesidade, seu papel potencial no LD deve ser explorado em estudos futuros, incluindo avaliação de adipocinas, citocinas inflamatórias e biópsias de gordura.
Este estudo fornece insights importantes e únicos sobre as características metabólicas da pouco compreendida entidade MRDM, por meio de uma rigorosa “fenotipagem” com metodologias de ponta, em indivíduos que atendem à classificação da OMS para essa condição. Foi realizado no CMC, o único centro na Índia com capacidade para executar esses estudos sofisticados. A complexidade dos estudos metabólicos limitou o tamanho da amostra e impediu a realização simultânea de estudos genéticos de grande escala. Análises futuras com amostras maiores podem ajudar a explorar a base genética dessa condição. Também são necessários estudos adicionais para caracterizar melhor esse fenótipo único e formular estratégias terapêuticas baseadas em evidências. Considerando os desafios de custo e acesso à insulina, especialmente em países de baixa e média renda, minimizar ou evitar o uso de insulina quando clinicamente apropriado seria benéfico. Dada a deficiência secretória de insulina, ainda é incerto se, e em que medida, os secretagogos de insulina seriam eficazes no controle glicêmico desses indivíduos.
Apesar dos pontos fortes, este estudo apresenta várias limitações. As observações foram transversais, não permitindo estabelecer relações de causa e efeito. Além disso, a amostra incluiu apenas participantes do sexo masculino, o que impede avaliar o perfil metabólico de mulheres com LD. Estudar os hormônios incretínicos e os níveis de glucagon nesse grupo provavelmente também traria mais insights sobre a etiologia metabólica do fenótipo. A comparação entre os pesos ao nascimento dos grupos do estudo não foi possível, já que a maioria dos sujeitos era de áreas rurais da Índia e nascidos em casa ou em centros de saúde primários há mais de três décadas, sem documentação oficial do peso ao nascer. Ainda assim, este é o primeiro estudo a oferecer uma avaliação abrangente das características metabólicas únicas de pacientes com LD.
Em resumo, este estudo é o primeiro a avaliar de forma abrangente o perfil metabólico de indivíduos com LD, negativo para autoanticorpos, resistentes à cetose e sem complicações microvasculares ou macrovasculares significativas, em comparação com indivíduos com DM1 e DM2 bem definidos na Índia. Após a correção da toxicidade glicêmica, esse grupo único apresentou um fenótipo fundamentalmente distinto de DM1 ou DM2. Especificamente, os resultados demonstram que a principal característica fisiológica do LD é um defeito na capacidade secretória de insulina — e não resistência à insulina, como sugerido anteriormente. Além disso, o DM2 é caracterizado por aumento da produção hepática de glicose e redução da captação periférica, o que não é observado no LD, reforçando que o LD provavelmente não é um subtipo de DM2. Ainda há muito a ser aprendido sobre essa entidade metabólica distinta — incluindo sua epidemiologia, fisiopatologia, história natural e estratégias terapêuticas ideais — especialmente em contextos clínicos de poucos recursos nos países de baixa e média renda.
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EndoNews: Lifelong Learning
Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde
By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc
Artigo original: https://diabetesjournals.org/care/article/45/6/1428/146920/An-Atypical-Form-of-Diabetes-Among-Individuals
