domingo, 5 de dezembro de 2021

Terapia de reposição de ilhotas à base de células-tronco no diabetes: Uma viagem que chegou à clínica

Cem anos após a descoberta da insulina, Kieffer e colegas (Ramzy et al., 2021) e Foyt e colegas (Shapiro et al., 2021) relatam resultados provisórios de um ensaio clínico multicêntrico mostrando a secreção de insulina de células-tronco pluripotentes enxertadas derivadas  células progenitoras endócrinas em pacientes com diabetes tipo 1.

Texto principal

Estes são tempos emocionantes para o campo da terapia de substituição de ilhotas. Após o transplante de pâncreas de doador na década de 1960 (Kelly et al., 1967) e transplante de ilhotas de doadores e ilhotas autólogas na década de 1970 (Najarian et al., 1977, Najarian et al., 1979), um estudo clínico de substituição de ilhotas com base em células-tronco pluripotentes é relatado por dois grupos (Ramzy et al., 2021; Shapiro et al., 2021) (Figura 1).

Por que essa é uma etapa tão relevante para pessoas que vivem com diabetes tipo 1 (T1D)?

O T1D é caracterizado pela destruição das células β produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans do pâncreas, levando à hiperglicemia.

O tratamento com insulina exógena reduz as concentrações de glicose, mas não as normaliza completamente.  

Apesar dos avanços no suporte tecnológico (por exemplo, sensores de glicose, bombas de insulina e sistemas de circuito fechado [híbrido]), alcançar um bom controle glicêmico no contexto das atividades da vida diária requer um conhecimento considerável e habilidades de autogestão.

Essa carga de doenças 24 horas por dia, 7 dias por semana, é aumentada pelo medo de hipoglicemia e complicações de longo prazo devido à hiperglicemia crônica.

Portanto, o tratamento com insulina está longe de ser uma cura.

A terapia de substituição de ilhotas, restaurando a dinâmica secretora de insulina endógena, pode alcançar este desejo final dos pacientes com DM1.  

O transplante de pâncreas de doador inteiro ou de ilhotas isoladas são as duas opções de transplante alogênico.

Mas a disponibilidade limitada de órgãos de doadores implica que este tratamento nunca se tornará realidade para a maioria dos pacientes com DM1.

Um segundo grande obstáculo é a necessidade de terapia imunossupressora sistêmica por toda a vida devido à natureza alogênica dos enxertos de doadores.

Essas drogas têm grandes efeitos colaterais potenciais, como infecções e câncer, exigindo uma avaliação cuidadosa do risco / benefício.  

Portanto, essas opções de transplante são limitadas a poucos pacientes, geralmente caracterizados por complicações graves relacionadas ao diabetes (insuficiência renal) e / ou graves problemas de controle glicêmico.

Em 2006, cientistas da Novocell (agora Viacyte) relataram um protocolo de múltiplos estágios direcionando a diferenciação de células-tronco embrionárias humanas (hESCs) em células endodermas pancreáticas (D’Amour et al., 2006).  

Este protocolo passo a passo que manipula as principais vias de sinalização foi baseado no desenvolvimento embrionário do pâncreas.

Estudos de acompanhamento mostraram que essas células da endoderme pancreática foram capazes de amadurecer ainda mais e se tornarem totalmente funcionais quando implantadas in vivo em modelos animais (Kroon et al., 2008).

Com base nesses resultados, os ensaios clínicos foram iniciados usando essas células endodermas pancreáticas, derivadas da linha CyT49 hESC.

Em um ensaio anterior, as células foram colocadas em um dispositivo de macroencapsulação imunoprotetor ("fechado") (clinictrials.
NCT02239354) e implantadas por via subcutânea em pacientes T1D.  

Nenhum resultado deste ensaio foi publicado em um jornal revisado por pares até o momento.

Agora, os resultados provisórios são relatados em um ensaio clínico de fase I / II no qual as células da endoderme pancreática foram colocadas em dispositivos de macroencapsulação de politetrafluoroetileno não imunoprotetores ("abertos") (clinictrials NCT03163511).

Neste estudo multicêntrico, a segurança, tolerabilidade e eficácia deste produto combinado (VC-02 ™) foram estudados em um total de 26 pacientes T1D.

Cada participante recebeu 250–500 milhões de células, carregadas em até 10 dispositivos “sentinela” maiores (30 × 90 × 1 mm) e menores (15 × 10 × 1 mm) que foram implantados por via subcutânea.

Os indivíduos usaram um regime de tratamento imunossupressor que é comumente usado em procedimentos de transplante de ilhotas de doadores.

Nesta edição da Cell Stem Cell, Kieffer e colegas fornecem evidências convincentes de células secretoras de insulina funcionais após a implantação (Ramzy et al., 2021).

O peptídeo C e a insulina são secretados em uma razão molar de 1: 1 pelas células β.

Usando um ensaio muito sensível, aumentos induzidos por refeição nas concentrações de peptídeo C foram encontrados em 26 e 52 semanas após a implantação, indicando sobrevivência e maturação funcional de células enxertadas.

No entanto, as concentrações de peptídeo C estimuladas por refeição foram baixas e variaram consideravelmente com valores de 20–40 pM em 5 pacientes, mas <10 pM em todos os outros pacientes.  

Não houve efeito clinicamente relevante no controle glicêmico ou no uso de insulina.

Para um contexto adicional, mostramos recentemente que a independência da insulina após o transplante de ilhotas de um doador está associada a concentrações de peptídeo C estimuladas por refeição de aproximadamente> 1.000 pM (Uitbeijerse et al., 2021).

No entanto, em pacientes com DM1, mesmo concentrações de peptídeo C tão baixas quanto 5 pM estão associadas a um número reduzido de eventos hipoglicêmicos, e valores ≥200 pM estão associados à melhora no controle glicêmico (Jeyam et al., 2021).

Estudos adicionais precisam determinar a dose de células endodermas pancreáticas necessária para alcançar benefícios clinicamente relevantes para os pacientes.

Em um documento que acompanha este estudo na Cell Reports Medicine, Foyt e colegas também relatam enxerto detectável entre 3 a 12 meses após o implante na maioria dos pacientes.

Dentro dos dispositivos de macroencapsulação, a maioria das células eram de origem hospedeira (principalmente fibroblastos) e havia uma grande heterogeneidade nas regiões celulares e acelulares.

Além disso, suas análises histológicas não quantitativas do enxerto revelaram boa vascularização, apenas escassa infiltração de células imunes CD3 + e uma fina cápsula fibrosa ao redor do dispositivo de macroencapsulação (Shapiro et al., 2021).

A dinâmica e o papel desse tecido fibroso ao redor e dentro do dispositivo na função do enxerto de longo prazo não são claras.

O peptídeo C é realmente derivado das células endodermas pancreáticas enxertadas e maduras?

As análises histológicas em ambos os relatórios mostram que os enxertos são vascularizados e que as células no dispositivo de macroencapsulação podem sobreviver até 1 ano após a implantação, apesar de uma alta heterogeneidade de enxerto a enxerto.

É importante ressaltar que a evidência da maturação das células enxertadas é mostrada, de acordo com estudos anteriores em animais.

Houve um aumento da proporção de células endócrinas em comparação com a pré-implantação, e um ganho dos marcadores de maturidade das células β MAFA e IAPP.

Além disso, os enxertos explantados de indivíduos com concentrações mais altas de peptídeo C continham um número aumentado de células positivas para insulina.

Outras evidências indicam a perda de secreção de peptídeo C estimulada por refeição após a remoção dos dispositivos em 2 indivíduos.

O que poderia explicar a baixa secreção de peptídeo C observada na maioria dos participantes do ensaio?  

As análises dos enxertos revelaram que os principais tipos de células das ilhotas (células α, células β e células γ) estão presentes.

No entanto, a proporção de diferentes tipos de células endócrinas é atípica em comparação com as ilhotas pancreáticas maduras, com uma mudança em direção às células positivas para glucagon.

E a porcentagem total de células positivas para insulina no dispositivo era relativamente baixa.

Outros fatores que podem afetar negativamente a sobrevivência das células β e / ou função secretora incluem, potencialmente, a sobrevivência das células no dispositivo de macroencapsulação durante o carregamento, transporte, procedimento de implantação e o período isquêmico após a implantação.

Além disso, a maturidade celular subótima, o local subcutâneo, a reação do tecido ao dispositivo de macroencapsulação e outros fatores que também estão presentes no transplante de ilhotas de doador, como rejeição (crônica) e toxicidade do medicamento podem desempenhar um papel.

Em relação à segurança, a maioria dos eventos adversos (graves) foram associados ao uso de imunossupressores, o que não é inesperado e é semelhante ao transplante alogênico de órgãos sólidos.

Ele enfatiza ainda o uso ao longo da vida de agentes imunossupressores sistêmicos como um grande obstáculo para uma implementação mais ampla de terapias de substituição de células alogênicas.

O design "aberto", permeável às células do dispositivo de macroencapsulação teoricamente também permite o escape de células malignas putativas.

No entanto, nenhuma formação de teratoma foi identificada e as taxas de proliferação nos enxertos examinados após o explante não foram diferentes daquelas do pâncreas de controle humano.

Apesar da ausência de efeitos clínicos relevantes, este estudo permanecerá um marco importante para o campo das terapias de substituição de células derivadas de células-tronco pluripotentes humanas (PSC), uma vez que é um dos primeiros a relatar a sobrevivência e funcionalidade celular até 1 ano após o transplante.

Em um campo onde os principais participantes são encontrados tanto na academia quanto na indústria, a transparência em relação aos protocolos de diferenciação e caracterização dos produtos celulares será crítica para permitir o desenvolvimento mais rápido de produtos de terapia celular segura para pacientes com doenças tão diversas como diabetes mellitus, doenças cardíacas, doenças neurodegenerativas, lesão da medula espinhal e doenças oculares.

Muitas perguntas ainda precisam ser respondidas.

Em que estágio de diferenciação as células são mais ideais para o transplante e qual é o melhor local para o transplante?  

Outros desenvolveram protocolos de diferenciação que geram células semelhantes a β mais diferenciadas (Pagliuca et al., 2014).

Essas células em um estágio posterior de diferenciação são usadas em outro ensaio clínico em andamento com o produto celular sendo infundido na veia porta do fígado, semelhante aos procedimentos de transplante de ilhotas de doador (clinictrials NCT04786262).

A responsividade à glicose das ilhotas derivadas de células-tronco é boa o suficiente para garantir (quase) normoglicemia e a funcionalidade pode ser mantida ao longo do tempo?  Qual é o perfil de segurança de longo prazo?  Como prevenir a alo e autorejeção sem o uso de imunossupressores sistêmicos?

O caminho clínico para a ampla implementação da terapia de substituição de ilhotas derivadas de células-tronco para T1D é provavelmente longo e tortuoso.

Até lá, o pâncreas doador e o transplante de ilhotas continuarão sendo opções terapêuticas importantes para um pequeno grupo de pacientes. Mas um marco foi estabelecido. A possibilidade de um suprimento ilimitado de células produtoras de insulina dá esperança às pessoas que vivem com DM1. 

Uma era de aplicação clínica de terapia de substituição de ilhotas derivada de células-tronco inovadoras para o tratamento de diabetes finalmente começou.

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Ganho de peso após transplante fecal

Resumo

O transplante de microbiota fecal (FMT) é um tratamento promissor para a infecção recorrente por Clostridium difficile. Relatamos o caso de uma mulher tratada com sucesso com FMT que desenvolveu um novo início de obesidade após receber fezes de um doador saudável, mas com sobrepeso. Este caso pode estimular novos estudos sobre os mecanismos do eixo nutricional-neural-microbiota e relatos de desfechos em pacientes que usaram doadores não ideais para FMT.

A infecção por Clostridium difficile (CDI) é caracterizada por uma alta taxa de recorrência após o tratamento. O transplante microbiano fecal (FMT) é uma abordagem promissora para CDI recorrente que está sendo cada vez mais usada clinicamente, embora os dados permaneçam limitados em todo o espectro de possíveis efeitos adversos. Relatamos um caso de ganho de peso significativo em uma mulher após FMT de um doador de fezes com excesso de peso.

RELATO DE CASO

Uma mulher de 32 anos com CDI recorrente foi submetida à FMT em nosso centro. Ela havia se apresentado inicialmente vários meses antes com uma história de diarreia e dor abdominal de 2 a 3 semanas após tratamento com antibióticos para vaginose bacteriana e exposição a um membro da família que tinha CDI.  Ela foi tratada empiricamente para CDI por seu médico de cuidados primários com um curso de 10 dias de metronidazol oral com melhora apenas parcial. A diarreia e a dor abdominal aumentaram após a conclusão do tratamento com metronidazol, e as fezes deram resultado positivo para reação em cadeia da polimerase da toxina do Clostridium difficile (PCR).  Ela foi tratada com um curso de vancomicina oral de 14 dias. Os testes feitos na mesma época mostraram infecção por Helicobacter pylori (antígeno fecal positivo). A náusea e a dor abdominal persistiram após o tratamento do CDI, então o H. pylori foi tratado com um curso de terapia tripla (amoxicilina, claritromicina e inibidor da bomba de prótons). Sua dor abdominal e diarreia aumentaram novamente algumas semanas depois, e suas fezes testaram positivo para PCR para toxina C. difficile. Ela foi tratada com um curso de redução gradual de 12 semanas de vancomicina oral com melhora, mas os sintomas de diarreia retornaram novamente dentro de 2 semanas após a conclusão do curso, e ela foi prescrita um curso de rifaximina com Saccharomyces boulardii. Nessa época, ela foi submetida a esofagogastroduodenoscopia, que mostrou persistência da infecção por H. pylori. Ela não tinha histórico médico significativo e sempre teve peso normal. A revisão dos sistemas deu positivo para diarreia e havia frustração com os sintomas de diarreia em curso. Seu peso antes da FMT era estável em 62 kg (índice de massa corporal de [IMC] 26). O exame físico era normal.

Após extensa discussão, a paciente optou por se submeter ao transplante fecal. A pedido da paciente, sua filha de 16 anos foi escolhida como doadora de fezes. Na época do FMT, o peso da filha era de ∼64 kg (IMC de 26,4), mas aumentou posteriormente para 77 kg.  Sua filha não tinha outros problemas de saúde e a triagem para vírus da imunodeficiência humana 1 e 2, sífilis e hepatite viral A, B e C, C. difficile, Giardia lamblia e cultura de fezes de rotina para patógenos entéricos foram negativos. A paciente foi retratada para H. pylori com terapia quádrupla (metronidazol, tetraciclina, bismuto e inibidor da bomba de prótons), e o FMT foi realizado 2 semanas depois por colonoscopia.  Um total de 600 cc da suspensão de fezes de doador em água estéril foi infundido através do colonoscópio começando no íleo terminal. O cólon e o íleo terminal pareciam normais no momento do procedimento. Ela melhorou e não sofreu nova recorrência de CDI após FMT.

A paciente apresentou-se novamente 16 meses após a FMT e relatou um ganho de peso não intencional de 15 kg.

Ela pesava 77 quilos e havia se tornado obesa (IMC de 33). Ela não perdeu peso durante os meses em que estava sendo tratada para CDI.  Ela não conseguira perder peso, apesar de uma dieta de proteína líquida supervisionada por um médico e de um programa de exercícios. O cortisol sérico e o painel da tireoide estavam normais. Ela continuou a ganhar peso, apesar dos esforços para fazer dieta e exercícios, e aos 36 meses pós-FMT seu peso era de 80 kg (IMC de 34,5). Ela também desenvolveu prisão de ventre e sintomas dispépticos inexplicáveis.

DISCUSSÃO

Nossa paciente relatou ganho de peso rápido não intencional após FMT.  Existem várias contribuições possíveis para o ganho de peso, incluindo a resolução do CDI (com aumento subsequente do apetite) e o tratamento concomitante de H. pylori.  

Existe uma associação conhecida entre o tratamento do H. pylori e o ganho de peso, especialmente em crianças, provavelmente devido à restauração dos níveis de grelina após a erradicação da bactéria.

No entanto, é notável que ela nunca foi obesa antes da FMT, e que o doador de fezes também experimentou um ganho de peso significativo, levantando a possibilidade de que a obesidade fosse, pelo menos em parte, uma consequência da FMT.

A hipótese do FMT desencadear ou contribuir para a obesidade é apoiada por modelos animais que demonstram que uma microbiota obesa pode ser transmitida.

Uma limitação importante em nosso caso é que o sequenciamento do microbioma comparando o paciente e o doador não é conhecido.

Com a ocorrência de ganho de peso após FMT, neste caso, agora é nossa política usar doadores não obesos para FMT. As consequências adversas do uso de doadores não ideais para FMT são importantes, porque os pacientes podem preferir usar um membro da família em vez de um doador de fezes não relacionado ou desconhecido devido à percepção de que essas fontes são mais seguras.  No entanto, estudos demonstraram que a FMT usando um inóculo congelado de doadores não aparentados é eficaz no tratamento de CDI recidivante.

Além disso, a maioria dos doadores de fezes “profissionais” para FMT são selecionados com base em boa saúde, incluindo um IMC normal.

Este caso serve como uma nota de cautela ao considerar o uso de doadores não ideais para FMT, e recomendamos selecionar doadores sem excesso de peso para FMT.

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sábado, 4 de dezembro de 2021

Eliminando o “Gancho” da Fome

Manter um peso corporal saudável é importante para a saúde geral e pode prevenir ou reduzir o risco de doenças cardíacas, diabetes e até câncer.  

Embora existam sistemas neurais para garantir a ingestão adequada de alimentos e evitar comer demais, o agravamento da crise de obesidade destaca os desafios de manter esse equilíbrio.

Para muitas pessoas, o delicado equilíbrio necessário para manter um peso corporal adaptável é superado por alimentos saborosos e ambientes que promovem a alimentação em excesso.

Infelizmente, nenhuma estratégia única resulta de forma confiável na perda de peso sustentada.

Embora exercícios físicos, mudanças na dieta e medicamentos anti-obesidade possam alterar o peso corporal, os melhores resultados para a perda de peso geralmente ocorrem no nexo dessas abordagens.

Mas fazer dieta é um desafio, principalmente porque os sinais fisiológicos de fome são enviados sempre que o estômago está vazio, independentemente da massa corporal.

Felizmente, os estudos começaram a delinear a maneira pela qual os sinais de fome mudam as características fisiológicas, a motivação e o humor.  

Um desses estudos, em camundongos, foi recentemente relatado por Berrios et al.

À medida que o estômago se esvazia, os sinais hormonais são liberados do intestino e uma “rede de fome” no cérebro é ativada.

Um conjunto-chave de neurônios nessa rede - neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo que expressa a proteína relacionada agouti (AgRP) - torna-se ativo.

Esses neurônios são elementos críticos na resposta à fome. Sua atividade é necessária para a ingestão de alimentos, e transmitem um sinal de ensino de valência negativa que impulsiona a busca de alimentos.

Em outras palavras, eles deixam as pessoas “hangry” (com fome), o que é uma sensação desagradável de fome associada à necessidade de obter alimentos. 

Esses neurônios são ativos por períodos mais longos em pessoas que seguem dietas com restrição calórica.  

Para perder peso, a pessoa precisa “nadar contra a corrente” contra as correntes da neurobiologia, o que é consistente com a alta taxa de fracasso dos esforços para perder peso.

Berrios et al. identificaram neurônios no hipotálamo dorsomedial que reduzem seletivamente os aspectos desagradáveis ​​e aversivos da fome (Figura 1).

Como os cães de Pavlov, esses neurônios são ativados por pistas sensoriais que predizem os nutrientes. Uma vez ativados, os neurônios inibem rapidamente a atividade neuronal AgRP e aliviam os aspectos aversivos da fome. Mas como os neurônios nas profundezas do hipotálamo são ativados pela visão e pelo cheiro dos alimentos? Com a utilização de técnicas anatômicas e fisiológicas, Berrios et al.  descobriram que a principal fonte de estímulo excitatório vem do hipotálamo lateral. O monitoramento da atividade da população de neurônios hipotalâmicos laterais a montante revelou que essa área também é ativada imediata e temporariamente pela visão e pelo cheiro dos alimentos.

Cada população de neurônios ao longo deste eixo hipotalâmico de detecção de alimentos "aprende" a contingência entre pistas sensoriais arbitrárias e ingestão de nutrientes, muitas vezes com pouco treinamento.

Berrios et al. realizaram experimentos de perda de função em camundongos para investigar melhor o circuito hipotálamo lateral-hipotálamo dorsomedial-AgRP. 

A atividade nos neurônios hipotalâmicos laterais é necessária para ativar os neurônios hipotalâmicos dorsomediais, que por sua vez inibem os neurônios AgRP.

O bloqueio da transmissão sináptica em qualquer estágio impediu a propagação do sinal do sinal alimentar através do hipotálamo.

Como a rápida transmissão de informações sobre dicas alimentares influenciou o comportamento?  

Notavelmente, os animais famintos escolherão passar um tempo em locais onde recebem a ativação desses neurônios hipotalâmicos laterais, o que sugere que, quando esses neurônios são ativados, eles rapidamente desligam os aspectos desagradáveis ​​da fome. Esta experiência pode ser semelhante ao alívio de ver um garçom emergir da cozinha com uma bandeja cheia de comida após uma longa espera em um restaurante movimentado, e eu suponho que o circuito hipotálamo lateral-hipotálamo dorsomedial-AgRP codifica essa sensação de alívio em  humanos. Curiosamente, a ativação desse circuito em camundongos ocorreu rapidamente, antes de consumirem alimentos, e mudanças rápidas na atividade neuronal são frequentemente necessárias para o aprendizado, incluindo o aprendizado sobre a comida. A implicação é que os ratos aprendem tarefas de aquisição de comida porque as quedas rápidas na atividade neuronal AgRP aversiva servem como um sinal de ensino que aumenta a saliência dessas pistas.

Essas descobertas poderiam ser utilizadas para tratar a obesidade?  

Berrios et al. pavimentaram um caminho para mapear esse circuito neural relevante, mas questões difíceis permanecem. Será importante descobrir como as pistas sensoriais, como a visão e o cheiro dos alimentos, ativam o hipotálamo lateral.  Por meio de análise sistemática, as respostas neuronais observadas no hipotálamo podem e devem ser mapeadas de volta aos órgãos sensoriais. Este mapa revelará a maneira pela qual as informações dos órgãos sensoriais são rapidamente retransmitidas para os neurônios hipotalâmicos nas profundezas do cérebro que influenciam nossos níveis de fome e emoções. Além disso, compreender a maneira como esses circuitos são integrados às redes de saciedade canônica que se originam no cérebro posterior poderia potencialmente revelar sobreposição entre os sistemas que detectam a visão e o cheiro dos alimentos e os sistemas que detectam nutrientes (que informam a saciedade). Então, talvez, possamos tentar manipular essas vias com terapias farmacológicas ou comportamentais que reconfigurariam nossa resposta aos alimentos e aos estímulos alimentares de modo a reduzir o estado de fome desagradável e aversivo que motiva a busca por alimentos. A manipulação dessas vias pode nos ajudar a reaprender nossa resposta aos estímulos alimentares que nos levam a comer demais ou a evitar comer alimentos não saudáveis ​​durante a dieta? O estudo de Berrios et al.  sugere que reconectar nossa resposta aos alimentos não é impossível.

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terça-feira, 30 de novembro de 2021

Drogas para pressão arterial podem impedir que milhões de pessoas em todo o mundo desenvolvam diabetes tipo 2, sugere um grande estudo.

Reduzir a pressão alta é uma maneira eficaz de reduzir o risco da doença no futuro, de acordo com a pesquisa publicada na Lancet.

Os médicos já prescrevem medicamentos baratos para pressão arterial para reduzir as chances de um ataque cardíaco ou derrame com risco de vida. No entanto, até agora, a questão de saber se essas drogas também poderiam ajudar a afastar a ameaça do diabetes tipo 2 não tinha sido respondida.

Agora, os pesquisadores descobriram que os efeitos protetores das drogas são muito mais amplos do que se pensava anteriormente. O estudo mostra que eles podem reduzir diretamente o risco de diabetes tipo 2 de alguém, uma condição que cerca de 13,6 milhões de pessoas no Reino Unido correm alto risco de desenvolver.

No maior estudo desse tipo, pesquisadores das universidades de Oxford e Bristol acompanharam mais de 145 mil pessoas de 19 ensaios clínicos randomizados globais por uma média de cerca de cinco anos.

Eles descobriram que uma redução de 5 mmHg na pressão arterial sistólica - fácil de alcançar através de drogas para pressão arterial ou mudanças no estilo de vida - reduziu o risco de diabetes tipo 2 em 11%.

Os pesquisadores também investigaram os efeitos de cinco tipos principais de medicamentos para pressão arterial de 22 ensaios clínicos em comparação com um placebo. 

Eles descobriram que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) tiveram o efeito protetor mais forte, ambos reduzindo o risco relativo de alguém desenvolver diabetes em 16%.

Outros tipos de medicamentos para baixar a pressão arterial não foram protetores. Os bloqueadores dos canais de cálcio não tiveram efeito no risco de diabetes tipo 2, enquanto os betabloqueadores e os diuréticos tiazídicos realmente aumentaram o risco, apesar de seus efeitos benéficos conhecidos na prevenção de ataques cardíacos e derrames.

Atualmente, especialistas em saúde dizem que ser um peso saudável e adotar um estilo de vida saudável é a melhor maneira de reduzir o risco de diabetes tipo 2. Pesquisadores dizem que os medicamentos existentes - particularmente inibidores da ECA e BRAs - agora devem ser considerados para alguns pacientes que estão em maior risco da doença.

O Prof. Kazem Rahimi, pesquisador principal do estudo da Universidade de Oxford e cardiologista consultor, disse: “Nossa pesquisa fornece evidências claras de que dar inibidores da ECA ou BRAs, que são amplamente disponíveis e acessíveis em todo o mundo, a pacientes de alto risco poderia reduzir a crescente carga do diabetes tipo 2.”

A pesquisa foi financiada pela British Heart Foundation (BHF), pelo National Institute forHealth Research (NIHR) Oxford Biomedical Research Centre e pela Oxford Martin School.

O Prof. Sir Nilesh Samani, diretor médico da BHF, disse: “Diabetes e pressão alta são dois problemas importantes e crescentes que aumentam a chance de uma pessoa desenvolver uma série de outras complicações graves de saúde, incluindo ataques cardíacos e derrames. Esta pesquisa mostra que os dois estão interconectados e que a redução da pressão arterial pode ser uma maneira poderosa de reduzir o risco de desenvolver diabetes.

“Isso também mostra que diferentes medicamentos comumente usados para baixar a pressão arterial têm efeitos muito diferentes no risco de diabetes. Os médicos devem, portanto, considerar o risco do paciente de desenvolver diabetes quando estiverem escolhendo um medicamento anti-hipertensivo para baixar a pressão arterial.”

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Sociedades médicas se mobilizam para coibir o uso do chip da beleza

Os produtos contêm uma mistura explosiva de hormônios e oferecem graves riscos à saúde 

A obsessão do ser humano pelo ideal de beleza é tão antiga quanto os problemas decorrentes dos exageros cometidos nessa busca. Não é preciso ir muito longe para lembrar alguns exemplos. Na década de 80, a colocação no rosto de materiais tóxicos e não biodegradáveis deformou faces para sempre. Na onda de seios fartos, muitas mulheres acabaram com mamas disformes. 

O mais recente despropósito é a febre do chamado chip da beleza, que de chip não tem nada e muito menos de beleza. O produto é uma bomba de hormônios em forma de bastonetes colocados sob a camada superficial da pele das nádegas com a promessa de aumentar músculos, a disposição e a libido. Anúncios de clínicas médicas oferecendo o novo milagre e as redes sociais popularizaram o engodo de forma irresponsável, como sempre, e não mencionam, claro, que o tal chip é um sério risco à saúde. 

As consequências estão começando a aparecer. Em muitos consultórios, pacientes chegam manifestando queixas como mudança da textura da pele e acne, aumento de pelos, alteração da voz e crescimento do clitóris. Porém os prejuízos são mais extensos e incluem sobrecarga do fígado, onde os medicamentos são metabolizados, e arritmias. 

O tamanho dos bastonetes não passa de 3 centímetros. Mas, como se vê, é o suficiente para danos que podem ser irreversíveis. A razão está no fato de que, dentro deles, há substâncias que sozinhas ou misturadas a outras têm efeito explosivo. Testosterona, hormônio responsável pelas características masculinas, e gestrinona, hormônio sintético que inibe a produção de estrogênio, esteroide sexual feminino, são as principais. 

O objetivo é promover no organismo alterações próprias da testosterona — ganho muscular, especialmente. A questão é que, em primeiro lugar, qualquer intervenção hormonal deve ser conduzida por médicos especialistas, realizada sob estrito acompanhamento e ser transparente quanto aos medicamentos e doses utilizados, o que não ocorre nesses implantes. 

Além disso, há décadas a gestrinona é página virada na medicina. Nos anos 1970, a molécula chegou a ser experimentada como opção contra a endometriose, doença caracterizada pelo alojamento de células do endométrio (tecido que reveste a parede interna do útero) sobre os ovários ou na cavidade abdominal. Mas logo foi substituída por alternativas bem mais eficientes e menos danosas. 

Nos anos 1980 e 1990, ela figurou como uma entre outras possibilidades de terapias hormonais para atenuar efeitos do envelhecimento. Também acabou descartada.

A preocupação é que o composto não é proibido no Brasil e tampouco está na categoria de anabolizante, como é classificado pela World Anti-Doping Agency e, portanto, listado pela entidade como molécula banida. Recentemente, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) divulgou apenas uma nota técnica na qual afirma que não estão permitidas a manipulação, comercialização ou outras atividades envolvendo a gestrinona para uso sob a forma de implante ou finalidade estética. 

A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), a Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica e a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia movimentam-se para acabar com esse vácuo perigoso, uma vez que a nota não tem valor legal. “Nosso objetivo é que a Anvisa atue na fiscalização e coíba o uso da substância”, diz o endocrinologista Alexandre Hohl, da SBEM. 

A sociedade pede ainda que a gestrinona seja incluída no bulário eletrônico e na lista da agência em que estão 28 fármacos de efeito anabolizante. O intuito é fazer com que a informação seja mais um recurso contra o implante bomba. 

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segunda-feira, 29 de novembro de 2021

Dietas sustentáveis ajudam o planeta e seu corpo agradece

Estudo da Faculdade de Saúde Pública mostra que quanto maior a aderência da população a dietas com menor impacto ambiental, menores são as taxas de sobrepeso e obesidade

Os exercícios de alta intensidade afetam nossos corações? Minds? Expectativa de vida? Cintura?

O que você precisa saber sobre o treinamento intervalado de alta intensidade, ou HIIT.

Nos últimos cinco anos ou mais, o treinamento intervalado de alta intensidade, ou HIIT, tem sido uma das formas de exercício mais populares e controversas.  

Consistindo em breves jorros de exercício intenso intercalado com descanso, várias versões de HIIT foram testadas, experimentadas, comentadas e às vezes ridicularizadas por incontáveis ​​pesquisadores, treinadores, jornalistas, influenciadores e quase qualquer pessoa interessada em fitness.  

Franquias de ginástica e aulas online se especializam em HIIT. Dezenas de estudos científicos a cada mês exploram seus benefícios e desvantagens. Por quase qualquer medida, HIIT é quente.

Mas muitas perguntas permanecem sobre o HIIT. É particularmente bom para nossos corações?  Minds?  Expectativa de vida?  Cintura?  É melhor para nós, a longo prazo, do que dar um passeio rápido diariamente?  E o que significa exercício “intenso”?

Com as resoluções de exercícios de Ano Novo quase chegando, agora parece o momento certo para se concentrar no HIIT e como e por que experimentá-lo. Também é útil explorar a melhor maneira de fazer HIIT, bem como se precisamos de um monitor de frequência cardíaca caro, inscrição em uma academia, personal trainer e habilidades matemáticas avançadas para começar ou, se tênis, uma colina acessível e uma árvore distante podem ser equipamento suficiente.

O que é HIIT?

Com o HIIT, você vigorosamente pedala, corre, nadar, pular, triturar ou de outra forma se esforçar aerobicamente por alguns minutos ou mesmo segundos, diminuir ou parar para descansar por mais alguns minutos e repetir essa sequência três ou quatro vezes ou mais.O objetivo é “desafiar” seu sistema cardiovascular e músculos durante cada intervalo, sem cair em uma exaustão ou lesão, disse Martin Gibala, professor da Universidade McMaster em Hamilton, Ontário, e proeminente pesquisador do HIIT. Curiosamente, os treinos HIIT podem ser bastante breves, muitas vezes levando menos de 10 minutos no total para serem concluídos.

Essa abordagem de exercício não é nova, é claro. Atletas em busca de melhorias de desempenho incorporaram sessões de intervalo em seus treinamentos mais amplos desde tempos imemoriais. Mas o HIIT de hoje é frequentemente promovido como o único exercício que você tem que fazer - e não um complemento para outras sessões mais longas e moderadas.

O HIIT funciona?

“Para a maioria das pessoas, não há dúvida de que o HIIT leva a aumentos maiores no VO2max” - ou consumo máximo de oxigênio, uma medida de nossa aptidão aeróbia e resistência - “do que exercícios de natureza mais moderada”, disse Ulrik Wisloff, professor e  chefe do grupo de pesquisa de exercícios cardíacos da Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia em Trondheim, que estuda HIIT há mais de 20 anos. Um VO2máx mais alto está fortemente associado a uma maior longevidade, acrescentou ele, sugerindo que os intervalos provavelmente têm uma influência mais potente em nossa longevidade do que, por exemplo, caminhadas suaves.

O HIIT também pode ajudar a reduzir os estoques de gordura ao redor da cintura de forma tão eficaz quanto exercícios mais longos e fáceis, e parece ser benéfico para o nosso cérebro. “O HIIT melhora a memória em adultos jovens e mais velhos,” de uma forma que o exercício moderado padrão não pode, disse Jennifer Heisz, professora da Universidade McMaster e autora do próximo livro “Move the Body, Heal the Mind”, que será publicado  em março. Apenas exercícios extenuantes fazem os músculos produzirem um jorro do lactato químico, disse ela, que então viaja pelo sangue até o cérebro, onde é conhecido por promover a criação de novas células e vasos sanguíneos, melhorando a saúde do cérebro e diminuindo nosso risco para demência.

Mais atraentes, os treinos HIIT podem ser excepcionalmente breves. Em um famoso estudo de 2006 do laboratório do Dr. Gibala, por duas semanas, um grupo de estudantes universitários pedalou bicicletas ergométricas moderadamente por 90 a 120 minutos, três vezes por semana, enquanto outro grupo gemeu por quatro a seis sessões de 30 segundos de total ciclismo seguido de quatro minutos de recuperação. Os praticantes de exercícios moderados, que atingiram o máximo de 12 horas de exercício no total, mostraram melhores medidas de condicionamento físico e remodelaram de forma saudável o funcionamento interno de suas células musculares. Mas os pilotos HIIT, que completaram 12 minutos no total de exercícios intensos, ficaram em forma ou ainda mais em forma e mostraram ainda mais alterações moleculares dentro de seus músculos.

Onde o HIIT fica aquém.

“Não é prático nem aconselhável fazer HIIT diariamente”, disse Jamie Burr, professor da Universidade de Guelph em Ontário, que estudou os efeitos fisiológicos de muitos tipos de atividade física. As diretrizes de saúde geralmente desaconselham esse tipo de exercício mais de três vezes por semana, disse ele, para evitar esgotamento ou lesões.

Mas, nesse caso, não estamos nos exercitando por pelo menos quatro dias da semana, o que pode ser problemático. “Há uma série de benefícios para a saúde”, a maioria deles relacionados a melhores níveis de açúcar no sangue e pressão arterial, disse ele, que ocorrem apenas nos dias em que fazemos exercícios. Quando deixamos de malhar, mesmo que tenhamos feito HIIT no dia anterior, nosso açúcar no sangue e o controle da pressão arterial podem cair, prejudicando os ganhos metabólicos de longo prazo desses intervalos anteriores.  Portanto, se você decidir fazer HIIT, planeje programar outros tipos de exercícios, disse ele, como caminhada moderada, ciclismo, natação, corrida ou ginástica na maioria dos outros dias da semana.

IT em vez de HIIT?

Talvez o maior obstáculo ao HIIT para muitas pessoas, no entanto, seja esse nome.

“Gostaria de começar a usar o termo mais abrangente‘ treinamento intervalado ’”, em vez de HIIT, disse o Dr. Gibala. “Tantas pessoas ficam intimidadas, porque pensam que o HIIT tem que ser esse treino completo, duro-como-você-pode-ir, de destruir o estômago.” Não importa, disse ele. Em um espectro verde-amarelo-vermelho de esforço físico, disse ele, é "amarelo".

“Você deve ser capaz de ter conversas curtas com outra pessoa” durante um intervalo típico, disse o Dr. Wisloff. “Mas se essa pessoa pedir para você cantar, você não deveria ser capaz de fazê-lo.”

Na prática, esse nível de esforço pode significar subir uma colina em vez de em terreno plano, disse o Dr. Wisloff.  A caminhada intervalada, de fato, pode ser uma introdução ideal a esse tipo de exercício. Em um experimento em grande escala há alguns anos no Japão, quase 700 adultos de meia-idade e mais velhos caminharam por 30 minutos, alguns em seu ritmo normal, enquanto outros alternavam três minutos de caminhada acelerada com três minutos de caminhada. Ao final de cinco meses, os caminhantes intervalados estavam consideravelmente mais em forma e mais fortes do que os outros. E quando os pesquisadores voltaram com os voluntários dois anos depois, 70 por cento dos caminhantes intervalados estavam voluntariamente continuando com seu programa de intervalo.

Mantenha simples.  Considere fartleks.

Interessado em experimentar o HIIT agora? Ótimo, disse o Dr. Wisloff.  “Eu diria que todos deveriam ter como objetivo pelo menos uma sessão de HIIT por semana, por uma questão de saúde”, disse ele.

Escolha a variedade de HIIT que mais lhe agrada. Você pode tentar um minuto ligado, um minuto desligado, o que significa que você se esforça por 60 segundos, descanse por 60 e repita, ou os exercícios de intervalo de quatro minutos empregados frequentemente na pesquisa do Dr. Wisloff, com quatro minutos de esforço extenuante seguido por quatro  minutos de descanso. Outros pesquisadores usam intervalos de quatro segundos, e eu tentei e gostei da abordagem 10-20-30, que foi iniciada por cientistas em Copenhagen, durante a qual você corre ou se exercita suavemente por 30 segundos, aumenta o esforço por 20 segundos e  em seguida, corra por 10 segundos, antes de retornar à corrida fácil de meio minuto.

Mas ultimamente, tenho me acomodado em fartleks frequentes.  Sueco para jogo de velocidade, os treinos de fartlek envolvem escolher um objetivo, como uma árvore ou poste de luz à frente, e acelerar até alcançá-lo. Não há necessidade de verificar sua frequência cardíaca ou monitorar a duração de cada intervalo, em tempo ou distância, disse o Dr. Wisloff, que também treina com fartlek. Use os contornos naturais da paisagem para moldar seu exercício.  “Isso é perfeito para fazer fora da academia”, disse ele, com pouca despesa ou experiência necessária.  Basta correr em direção à árvore até que ela se afaste atrás de você, escolha outro marco à frente e você estará "HIITing" objetivos de saúde e fitness.

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Osteoporose: quais exercícios físicos devo indicar aos portadores da doença?

 A osteoporose é uma doença degenerativa que fragiliza a estrutura óssea, causando quedas e fraturas. Não é necessário ser idoso para desenvolver a patologia, já que indivíduos com carência de substâncias reguladoras do metabolismo do cálcio (calcitonina, paratormônio e vitamina D) podem se tornar portadores.

Ainda que o diagnóstico precoce seja a melhor forma de evitar complicações do quadro, a prática de exercícios físicos pode auxiliar no controle dos sintomas e até estimular o ganho de massa óssea.

O tratamento da osteoporose é multifatorial, adotando medicamentos para suplementação e absorção de cálcio, vitamina D e terapia hormonal aliada à atividade física regular.

O profissional de atividades físicas que orienta treinos de pacientes nessa condição deve observar a existência de agravantes antes de formular um programa de treinamento. Entre as principais estão menopausa, hereditariedade e uso de corticoides.

Estruturando o treinamento osteogênico

A formação óssea só ocorre quando o estímulo do exercício é mais intenso do que o corpo está acostumado. Assim, o ideal é que o treinamento físico de quem sofre de osteoporose inicie de maneira leve e lenta, respeitando a adaptação neural e musculoesquelética. Após alcançar um nível básico de condicionamento físico, deve-se priorizar um trabalho de potência muscular, explorando força e velocidade.

Estudos da Universidade Federal do Amazonas (UFAM) apontam que, para levar ao maior potencial osteogênico, os treinos precisam incluir exercícios específicos para músculos que cruzem as articulações do local onde se pretende ganhar massa óssea. Exercícios com suporte de peso do próprio corpo, como extensão isométrica do tronco (diminuição do risco de fraturas vertebrais), exercícios em cadeia cinética aberta (diminuição do risco de fraturas no colo femoral) e aeróbicos com baixo impacto costumam ser os mais indicados. As séries devem ser de alta intensidade e curta duração.

No foco do profissional de atividades físicas estão fatores como aumento de força muscular, promoção do equilíbrio, melhora da coordenação e da postura e redução das dores causadas pela doença.

Quais são as atividades contraindicadas?

Exercícios de flexão e rotação de coluna (como abdominais) não devem ser realizados a indivíduos com a doença. A pesquisadora Mehrsheed Sinaki, especialista em osteoporose, acompanhou pacientes por dois anos e identificou que 90% daqueles que fizeram flexões de coluna tiveram novas fraturas vertebrais. No entanto, entre os que realizaram apenas extensões, o percentual caiu para 16%.

Atividades de alto impacto, como saltos e esportes de contato, também devem ser evitadas.

Nova possibilidade de tratamento da osteoporose

Após duas décadas sem novas abordagens, o tratamento da osteoporose ganhou uma alternativa: o romosozumab, primeiro medicamento com dupla ação. Ele atua na formação óssea e reduzindo a reabsorção. O fármaco foi desenvolvido com base em uma mutação genética presente em pessoas com ossos muito mais densos do que o habitual.

Por conta de seus efeitos colaterais e do alto custo, a droga é indicada apenas para casos mais severos. Em 2019, o remédio teve aprovação para uso médico nos Estados Unidos. A previsão é de que a substância chegue ao Brasil no segundo semestre de 2020, de acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Contudo, ainda que o profissional de atividades físicas não possa prescrever o uso de medicamentos, é essencial que ele se mantenha atualizado, a fim de conhecer os efeitos dos fármacos disponíveis. Além, é claro, de priorizar uma abordagem multidisciplinar. 

Apesar de não ser exclusiva aos idosos, a osteoporose tem grande incidência nessa faixa etária – sendo, inclusive, uma das maiores causadoras de morbidade e mortalidade. 

Elevação da temperatura da Terra pode ameaçar a saúde humana

Os riscos à saúde como consequência do aumento da temperatura média do planeta acima dos 1.5°C sobre as temperaturas pré-industriais já são claramente reconhecidos pela comunidade científica (Atwoli et al. 2021).
Os cientistas da saúde, das ciências ambientais e das ciências de produção reconhecem que a destruição generalizada da natureza, incluindo habitats e espécies, está corroendo a segurança hídrica e alimentar e aumentando a chance de pandemias (Duncan 2007; Marazziti et al. 2021; Ying and Weiping 2021; IPCC, 2021 Items C.2.1, D.2.2).

Um editorial assinado por 19 editores-chefes das mais renomadas revistas científicas ligadas à saúde foi publicado por mais de 200 revistas em setembro deste ano reconhecendo que somente mudanças fundamentais na sociedade reverterão nossa trajetória atual (Atwoli et al. 2021).

Desde a revolução industrial quando, como sociedade, estabelecemos um novo modelo de desenvolvimento econômico, a temperatura média da Terra tem aumentado significativamente (IPCC, 2021 Item A.1). Substituímos a tração animal pela potência gerada nas máquinas a vapor, construímos grandes fábricas movidas a um combustível que estava enterrado a milênios e rapidamente alteramos o balanço de gases na atmosfera.

Todos os seres vivos especializados em fotossíntese não são mais capazes de remover o gás carbônico emitido pelo padrão de comportamento humano dos dois últimos séculos. O aumento da concentração de CO2 na atmosfera passou de 0,29 ppm/ano na década de 60 para 2,39 ppm/ano na última década (Canadell et al, 21021)

Desde 1750, aumentamos em 47% a concentração de CO2, 156% em CH4 23% em N2O na atmosfera (IPCC, 2021 Item A.2.1). Os cientistas do clima descobriram que o acúmulo desses gases (CO2, CH4, N2O) prejudica a troca de calor entre a atmosfera e o espaço, isto é, a radiação térmica para o espaço foi reduzida – o que é chamado de efeito-estufa, que tem aumentado a temperatura do planeta. A temperatura da superfície terrestre era 1.09°C mais alta em 2020 do que em 1900 (IPCC, 2021 Item A.1.2).

Esse aumento de temperatura, por sua vez, causa um desequilíbrio ecológico catastrófico em todo o planeta, incluindo, dentre muitos outros, o derretimento das calotas polares, aumento do nível dos mares, extinção de milhares de espécies vegetais e animais, eventos climáticos extremos (secas e inundações), redução da produtividade das lavouras, aumento de pragas e doenças (IPCC, 2021 Item B.2).

A queima de combustíveis fósseis não é a única fonte de emissão de gases do efeito estufa, mas é a maior delas pois contribui com 74% do total de emissões (Ritchie and Roser 2020). Concluímos, portanto, que o fator que sustentou o grande avanço tecnológico e um consequente aumento extraordinário da qualidade de vida no planeta é também o responsável pelo desequilíbrio ecológico que observamos hoje.

A dependência econômica global do uso de combustíveis fósseis torna as ações de mitigação das mudanças climáticas difíceis e exigem a atuação forte e urgente dos líderes mundiais como urge a sociedade médica mundial em seu recente editorial (Atwoli et al. 2021).

Susana Puga Ribeiro é doutora em Biologia Celular e Estrutural, mestre em Biologia Animal, graduada em Zootecnia, todas pela Universidade Federal de Viçosa (MG). É professora no curso de Medicina da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná (FEMPAR) e desenvolve pesquisa na área de Fisiologia e Morfologia, nos temas: Ontogênese de Ilhotas Pancreáticas e Rins em Desmodus rotundus; Morcego Vampiro: adaptações morfofisiológicas em respostas às diferentes dietas durante diferentes estágios de vida (fetos, lactentes e adultos).

domingo, 28 de novembro de 2021

300 minutos por semana de exercícios moderados podem ajudar a afastar o câncer

Mais de 46.000 cânceres na América a cada ano, ou cerca de 3 por cento dos casos, poderiam ser evitados com o cumprimento das diretrizes de atividade física.

Mais de 46.000 casos de câncer nos Estados Unidos podem ser evitados a cada ano se quase todos nós caminharmos por cerca de 45 minutos por dia, de acordo com um novo estudo revelador sobre inatividade, exercícios e doenças malignas. O estudo, que analisou a incidência de câncer e os hábitos de atividade física de quase 600.000 homens e mulheres americanos em todos os estados e no Distrito de Columbia, descobriu que cerca de 3% dos cânceres comuns nos Estados Unidos estão fortemente ligados à inatividade. Algo tão simples como se levantar e se mover, sugerem as descobertas, pode ajudar dezenas de milhares de nós a evitar o desenvolvimento de câncer nos próximos anos.

Já temos muitas evidências de que os exercícios afetam o risco de câncer.  Em experimentos anteriores, a atividade física mudou o sistema imunológico de maneiras que amplificam a capacidade do corpo de lutar contra o crescimento do tumor.  

O exercício pode, por exemplo, aumentar a atividade de certas células do sistema imunológico que têm como alvo as células cancerosas. O exercício também foi associado a uma sobrevida mais longa em pessoas com certas formas de câncer, possivelmente aumentando os níveis de substâncias inflamatórias que inibem o crescimento das células cancerosas. Uma revisão de 2016 no JAMA Internal Medicine concluiu que nossos riscos para pelo menos 13 tipos de câncer, incluindo câncer de mama, bexiga, sangue e reto, caem substancialmente se formos fisicamente ativos, e um relatório separado de 2019 calculou que essas reduções poderiam ser tão altas  como 69 por cento.

Ao mesmo tempo, muitos estudos mostram que ser inativo aumenta nossos riscos de vários tipos de câncer. Mas os cientistas sabem surpreendentemente pouco sobre como esses riscos se traduzem em casos reais ou, mais concretamente, quantas pessoas a cada ano têm probabilidade de desenvolver câncer intimamente ligado a se mover muito pouco.

Portanto, para o novo estudo, que foi publicado em outubro na Medicine & Science in Sports & Exercise, os pesquisadores da American Cancer Society e da Emory University em Atlanta usaram um tipo sofisticado de análise estatística chamada P.A.F.  para medir as ligações entre câncer e inatividade. P.A.F.  significa fração atribuível à população e é uma forma matemática de os cientistas estimarem quantas ocorrências de uma doença - ou respostas a medicamentos ou outras reações biológicas - em uma população maior parecem ser o resultado de um comportamento específico ou outro fator. Pode nos dizer, em essência, quantos casos anuais de, digamos, câncer de cólon - dentre todas as ocorrências conhecidas da doença a cada ano - podem ser razoavelmente atribuídos ao fumo, ao álcool, a alimentos gordurosos ou excessos.

Para começar a calcular o P.A.F.  de câncer resultante de inatividade, os cientistas da American Cancer Society primeiro extraíram dados anônimos do banco de dados de Estatísticas do Câncer dos EUA sobre casos, nacionalmente e por estado, para todos os americanos com 20 anos ou mais entre 2013 e 2016. A equipe se concentrou tanto no total de casos de câncer quanto em sete tipos de câncer que, em estudos anteriores, estavam intimamente ligados em parte à atividade (ou inatividade), que são tumores de estômago, rim, esôfago, cólon, bexiga, mama e endometrial.

Em seguida, eles verificaram quanto os adultos americanos afirmam se mover, com base em mais de meio milhão de respostas a duas grandes pesquisas federais. Ambos perguntam às pessoas de que forma e com que frequência elas se exercitam. Os pesquisadores extraíram respostas de adultos em todos os estados e as agruparam, com base no fato de as pessoas atenderem ou não às recomendações da American Cancer Society para atividade física. Essas diretrizes requerem, idealmente, 300 minutos, ou cinco horas, de exercícios moderados, como uma caminhada rápida, todas as semanas para reduzir o risco de câncer.

Finalmente, os pesquisadores ajustaram essas estatísticas para a massa corporal e outros fatores, reuniram dados adicionais sobre os riscos de câncer e conectaram todos os números em uma equação, que então cuspiu o P.A.F.  para cânceres ligados à inatividade. Esse número acabou sendo 46.356, ou cerca de 3 por cento de todos os cânceres anualmente (excluindo os cânceres de pele não melanoma).

Quando eles examinaram os tipos individuais de câncer, o câncer de estômago estava mais ligado à inatividade, com cerca de 17 por cento de todos os casos anuais atribuíveis ao não movimento, contra 4 por cento dos cânceres de bexiga.  

Da mesma forma, os números variaram por estado, aumentando para quase 4% dos cânceres em muitos estados do sul, onde os residentes tendem a relatar fazer relativamente pouco exercício, mas cerca de 2% em grande parte do Mountain West, que tem populações relativamente ativas.

A boa notícia, porém, é que esses números são maleáveis. Temos a capacidade de diminuí-los. O exercício pode "prevenir potencialmente muitos tipos de câncer nos Estados Unidos", disse Adair K. Minihan, cientista associado da American Cancer Society, que liderou o novo estudo. Se todos os americanos que podem se exercitar começarem a andar por uma hora durante a semana, ela disse, teoricamente os 46.356 casos ligados à inatividade deverão desaparecer.

Claro, o câncer é uma doença assustadoramente complexa que tem muitas causas interligadas e sobrepostas, com a inatividade desempenhando apenas um pequeno papel potencial. Além disso, os riscos estatísticos nunca caem a zero.  Muitas das pessoas mais ativas podem desenvolver e desenvolvem câncer, apontou a Sra. Minihan.

Este estudo, ela enfatizou, não tem o objetivo de "envergonhar as pessoas por não se exercitarem" ou sugerir que o tumor de alguém é culpa dela por faltar à academia às vezes. “Existem tantos obstáculos” aos exercícios, disse ela, e tantos fatores que influenciam quem, em última análise, desenvolve o câncer. Mas os resultados sugerem que, se cada um de nós pudesse encontrar uma maneira de acomodar cerca de 45 minutos por dia de exercícios simples, como caminhar, poderíamos remodelar nossas chances de desenvolver muitos tipos de doenças malignas.

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sábado, 27 de novembro de 2021

Consulta por Telemedicina

Muitos leitores de fora de Goiás me enviam mensagem perguntando se faço consulta por Telemedicina. Sim, trabalho com telemedicina. Mas de acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina que autoriza a Telemedicina, o atendimento deve ser feito apenas para pacientes que residem onde o médico está registrado.

Ou seja, se estou registrado no CRM-GO, só posso atender por telemedicina os pacientes que residem em Goiás. 

Pacientes de outros estados, somente atendimento presencial.


[conteúdo exclusivo para médicos] Vitória na perda de peso para injeções semanais de novo agente de amilina no teste inicial

 Vitória na perda de peso para injeções semanais de novo agente de amilina no teste inicial
— Cagrilintida pelo menos a par com liraglutida após 26 semanas

O análogo investigativo de amilina de longa ação cagrilintida (AM833) ajudou pessoas com sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes, a perder quilos em um ensaio de fase II.

No ensaio randomizado, todas as doses do novo tratamento injetável uma vez por semana produziram perda de peso significativamente maior do que o placebo, relatou David C.W. Lau, MD, da Faculdade de Medicina da Universidade de Calgary Cumming, no Canadá, e colegas da The Lancet.

A redução média estimada do peso corporal desde o início até a semana 26 foi a seguinte:

• Cagrilintida 0,3 mg: 6,0%

• Cagrilintida 0,6 mg: 6,8%

• Cagrilintida 1,2 mg: 9,1%

• Cagrilintida 2,4 mg: 9,7%

• Cagrilintida 4,5 mg: 10,8%

• Placebo: 3,0%

A dose mais alta de cagrilintida também produziu perda de peso significativamente maior do que 3,0 mg de liraglutida (Saxenda). Isso equivaleu a uma perda média de peso de 11,5 kg no braço de cagrilintida de 4,5 mg versus 9,6 kg no braço de liraglutida de 3,0 mg.

Os pesquisadores também apontaram que o declínio no peso corporal observado com a cagrilintida ainda nem havia atingido um platô na semana 26.

"Este é o primeiro estudo a investigar o efeito de doses ascendentes de cagrilintida para o controle de peso", apontou o grupo de Lau. "Antes deste estudo, a cagrilintida mostrou promover a perda de peso de maneira dose-dependente em estudos pré-clínicos e um ensaio clínico."

Como um análogo de amilina acilada de ação prolongada, a cagrilintida atua como um sinal de saciedade no cérebro; também retarda o esvaziamento gástrico e suprime a resposta pós-prandial do glucagon às refeições.

"Dado seu novo mecanismo de ação e a conhecida heterogeneidade de resposta às farmacoterapias atualmente aprovadas, a cagrilintida apresenta uma oportunidade de expandir a gama de farmacoterapias existentes para controle de peso", escreveram os pesquisadores.

Esse agente também pode ser investigado em combinação com outros agentes com outros mecanismos de ação, acrescentaram. Já foi testado em um ensaio de fase I em combinação com 2,4 mg de semaglutida (Wegovy) por 20 semanas, o que produziu uma perda de peso de mais de 17%.

Um comentário de acompanhamento de Kishore M. Gadde, MD, do Pennington Biomedical Research Center em Baton Rouge, Louisiana, e David B. Allison, PhD, da Indiana University School of Public Health-Bloomington, comparou o novo agente com outros agentes.

Em estudos pós-aprovação, o análogo de amilina de ação curta pramlintida (SymlinPen), com doses mais altas injetadas três vezes ao dia, produziu uma perda de peso cerca de 2,8% maior do que o placebo durante um período de 16 semanas.

"A perda de peso alcançada com cagrilintida no estudo de Lau e colegas é clinicamente significativa, maior do que a alcançada com a pramlintida, e merece exame adicional em ensaios de maior duração", escreveram Gadde e Allison.

Além disso, eles observaram, "a perda de peso de 26 semanas subtraída por placebo com cagrilintida, assumindo que é durável por mais tempo, parece ser maior do que a observada com orlistate e naltrexona-bupropiona, aproximadamente a mesma que com liraglutida, e menor do que com fentermina-topiramato e

Além da redução de peso corporal, a cagrilintida não pareceu ter nenhum efeito significativo na hemoglobina A1c (HbA1c) ou na glicose em jejum. No entanto, houve uma queda nas concentrações de insulina em jejum em todos os grupos de tratamento até a semana 26.

As quedas nos triglicérides e colesterol de densidade muito baixa foram significativamente maiores com as duas doses mais altas de cagrilintida versus placebo, mas foram semelhantes às da liraglutida.

Todos os grupos de tratamento também viram maiores melhorias nos escores revisados do Questionário de Alimentação de 18 itens revisados da versão 2, marcados por maior restrição cognitiva com alimentação, alimentação emocional e alimentação não controlada.

Os eventos adversos foram mais comuns com cagrilintida do que placebo, mas semelhantes ao da liraglutida. No geral, 4% dos participantes desistiram do ensaio. Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados ao GI -- náuseas, constipação e diarréia -- juntamente com reações no local da administração.

Realizado em 57 locais internacionais, o estudo de determinação de dose de fase II envolveu um total de 706 participantes com pelo menos 18 anos de idade. As mulheres não poderiam ter potencial para engravidar (pós-menopausa ou pré-menopausa com histerectomia documentada, etc.). Todos tinham obesidade, definida como um IMC de pelo menos 30, ou sobrepeso com um IMC de pelo menos 27 mais hipertensão ou dislipidemia. Diabetes, definido como uma HbA1c de 6,5% ou mais, foi motivo de exclusão. Além disso, quaisquer pacientes com tratamento prévio ou planejado para obesidade com cirurgia ou um dispositivo de perda de peso foram excluídos.

Os pacientes randomizados 6:1 para qualquer dose de cagrilintida foram iniciados com 0,3 mg (para uma dose final de 0,3 mg) ou 0,6 mg (para todas as outras doses) por semana na randomização, que foi aumentada incrementalmente a cada 2 semanas até atingir a dose final.

Todos os participantes também receberam aconselhamento sobre dieta e atividade física.

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Descoberta de medicamentos anti-obesidade: avanços e desafios

Resumo

Um enorme progresso foi feito na última metade do século no controle de doenças intimamente integradas ao excesso de peso corporal, como hipertensão, diabetes na idade adulta e colesterol elevado.

No entanto, o tratamento da obesidade em si tem se mostrado amplamente resistente à terapia, com medicamentos anti-obesidade (OMA), muitas vezes apresentando eficácia insuficiente e segurança duvidosa.  

Aqui, fornecemos uma visão geral da história do desenvolvimento da AOM, com foco nas lições aprendidas e nos obstáculos contínuos.

Avanços recentes, incluindo uma maior compreensão da comunicação molecular intestino-cérebro, estão inspirando a busca por OMAs de próxima geração que parecem capazes de alcançar com segurança uma perda de peso corporal considerável e sustentada.

Introdução

O controle do excesso de gordura corporal é um dos maiores desafios da saúde da atualidade.

A prevalência global de obesidade quase triplicou desde 1975 e, nos Estados Unidos, o excesso de peso corporal atinge mais de dois terços da população, com mais de um terço dos adultos e 20% dos adolescentes apresentando obesidade (ver links relacionados).

A obesidade promove a incidência de doenças como diabetes tipo 2 (T2D)  e doenças cardiovasculares (DCV), e aumenta o risco de morte devido a câncer de esôfago, cólon e reto, fígado, vesícula biliar, pâncreas e rins.

Isso complica o manejo de várias doenças, aumentando a perspectiva de resultados desfavoráveis, conforme observado com destaque na atual pandemia de COVID-198.

Em comparação com o peso normal, os indivíduos com um índice de massa corporal (IMC) de 30–34,9 kg m – 2 carregam uma taxa de risco para a mortalidade geral que é elevada em mais de 40% e com um IMC> 40 kg m – 2 a taxa relativa  aumenta para 100% 

Estima-se que 4–9% de todos os diagnósticos de câncer são atribuíveis ao excesso de gordura corporal e que a obesidade se correlaciona com pior prognóstico para múltiplas doenças malignas.

A obesidade está associada à diminuição da expectativa de vida de 5 a 20 anos, dependendo de sua duração, da magnitude do excesso de peso e do surgimento de comorbidades associadas.

Desde cedo, a obesidade aumenta a prevalência de doenças psicológicas, neurológicas, pulmonares, gastrointestinais, renais, musculoesqueléticas e endócrinas (fig. 1).

As estimativas dos encargos financeiros da obesidade sobre os sistemas de saúde modernos são consideráveis, com mais de US $ 190 bilhões gastos anualmente apenas nos Estados Unidos para doenças relacionadas à obesidade.

Os fatores ambientais comumente reconhecidos responsáveis ​​pelo aumento acentuado da obesidade global são o maior acesso a alimentos com alto teor de energia, juntamente com a redução da atividade física.

A privação do sono, a dessincronização circadiana, o estresse crônico e o uso de antiepilépticos e psicotrópicos podem impulsionar ainda mais o ganho de peso.

Fatores genéticos e ambientais contribuem de forma apreciável para a variação do IMC.

Com uma herdabilidade estimada de ∼40-70%, a contribuição dos fatores genéticos para o IMC é comparável à relatada para a síndrome de Tourette (58-77%), psoríase (66%), doença cardíaca (34-53%) ou câncer de mama (25–56%).

O aumento do reconhecimento da obesidade como uma doença degenerativa crônica serve para desestigmatizar a crença comum de que a obesidade resulta de autodisciplina insuficiente (ver links relacionados).

Isso fornece ainda a estrutura para os provedores de saúde e seguradoras estabelecerem programas de controle da obesidade, promover financiamento para pesquisas básicas e clínicas e encorajar as empresas farmacêuticas a desenvolver estratégias para o controle do peso corporal.

O argumento central que define a obesidade como doença crônica e não como fator de risco é a distinta fisiopatologia que leva ao acúmulo de excesso de gordura e serve para defendê-la, aliada a mecanismos homeostáticos que dificultam a perda de peso e promovem maior ganho de peso.

Esses mecanismos biológicos alterados podem explicar por que as intervenções comportamentais de curto prazo são freqüentemente insuficientes para a perda de peso de longo prazo.

Como o estilo de vida e as intervenções comportamentais fornecem eficácia moderada, as estratégias de tratamento da obesidade devem ser escalonadas com a adição de intervenções farmacológicas e / ou cirúrgicas.

A cirurgia bariátrica representa a abordagem mais eficaz para perda de peso, levando à redução da mortalidade por DCV ou câncer em 30% e 23%, respectivamente.

Com a melhora constante dos procedimentos laparoscópicos, o tempo de hospitalização diminui e a cirurgia bariátrica aumenta a expectativa de vida geral em até 3 anos, com melhorias notáveis ​​e sustentáveis ​​na pressão arterial, glicose e metabolismo lipídico.

No entanto, as intervenções cirúrgicas são incapazes de atender à magnitude global das necessidades médicas.

A busca por medicamentos anti-obesidade (OMAs) tem sido tremendamente desafiadora por razões técnicas e sociais.

Somente nas últimas duas décadas a definição dos mecanismos moleculares que controlam o apetite (Quadro 1; Fig. 2) avançou a um ponto em que a descoberta de medicamentos pode ser perseguida de forma racional.

Historicamente, houve uma coleção de falhas de AOM que ocorreram após a aprovação regulatória.

A maioria deles diz respeito a efeitos cardiovasculares adversos (sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, pílulas arco-íris), aumento do risco de suicídio (rimonabanto) ou aumento da probabilidade de dependência e abuso de drogas (metanfetamina) (Tabela 1).




Dessa forma, determinados medicamentos são recomendados apenas para uso em curto prazo, devido ao potencial aditivo ou surgimento de taquifilaxia (fentermina, anfepramona, cloridrato de catina).

No entanto, a fentermina não mostrou resultados cardiovasculares adversos em estudos da vida real e continua sendo uma OMA de longo prazo comumente prescrita.

Até recentemente, a farmacoterapia a longo prazo para alcançar a normalização do peso corporal, juntamente com tolerabilidade e segurança adequadas, continuava sendo um desafio insuperável.

No entanto, ensaios clínicos recentes com candidatos terapêuticos avançados, incluindo agonismo do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1R), estão promovendo a crença de que o manejo inovador e baseado em drogas da obesidade pode ser possível. 

Em 4 de junho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou semaglutida 2,4 mg para controle de peso crônico em adultos com obesidade ou excesso de peso com pelo menos uma condição relacionada ao peso (como pressão alta ou colesterol, ou DT2), para uso além de uma dieta calórica reduzida e aumento da atividade física (consulte Links relacionados). 

Isso agora constitui o segundo agonista do GLP1R registrado para controle de peso corporal, já que a liraglutida 3 mg foi aprovado pelo FDA em 2014 para o tratamento da obesidade adulta e em 2020 para obesidade em adolescentes de 12 a 17 anos (veja Links relacionados).

Com exceção da semaglutida 2,4 mg (refs35,36,37,38), a porcentagem média de redução de peso corporal para tratamentos medicamentosos atualmente registrados varia na faixa de um dígito, com apenas uma pequena fração de indivíduos capazes de atingir e manter >10% de perda em doses toleráveis(Fig. 3). 

Embora essa perda de peso seja clinicamente significativa e sirva para melhorar a gravidade das comorbidades é insignificante quando vista contra a eficácia da cirurgia bariátrica.

Uma OMA ideal deve corrigir de forma considerável e sustentável o excesso de peso, reduzindo o risco de DCV e outras comorbidades, desprovidas do potencial de abuso, taquifilaxia e outros efeitos adversos que historicamente atormentaram esse campo.

É um objetivo elevado e, às vezes, ainda desafiado pela questão de saber se a própria obesidade constitui uma doença digna da terapia medicamentosa crônica.

Este artigo analisa a história da terapia medicamentosa para obesidade e discute os desafios contínuos e os recentes avanços no desenvolvimento de OMAs. 

Embora a compreensão mecanicista da homeostase energética tenha progredido drasticamente desde a descoberta da leptina há pouco mais de 25 anos, a tradução para terapias direcionadas tem sido amplamente empírica, com modelos de roedores permanecendo de importância seminal, mas de valor variável para a seleção de candidatos a medicamentos. 

Isso é testemunhado com destaque no debate em andamento sobre o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) do hormônio intestinal, onde, com base em estudos de farmacologia de roedores, tanto o agonismo ou o antagonismo GIPR podem fornecer farmacologia suplementar ao agonismo GLP1.

O manejo farmacológico ao longo da vida de doenças crônicas, como a hipertensão, pode oferecer referências relevantes para estratégias de tratamento da obesidade.

Nessas doenças, é prática comum direcionar múltiplos mecanismos para alcançar o gerenciamento ideal da doença. 

Parece inevitável, e com bons precedentes, que tal abordagem conceitual para reduzir o peso corporal acabe prevalecendo.

Caixa 1 Controle endócrino da ingestão de alimentos

Fome e saciedade são controladas por um sistema neuroendócrino complexo que depende da integração constante do sinal e do crosstalk bidirecional entre os principais centros de alimentação do cérebro e da periferia (Fig. 2). 

Vários hormônios reguladores da ingestão de alimentos são secretados pelo trato gastrointestinal, fígado, pâncreas ou tecido adiposo e atuam em conjunto no cérebro, em particular no hipotálamo e/ou no cérebro posterior, para modular o apetite e a saciedade. 

Os hormônios intestinais relacionados à ingestão alimentar podem ser classificados como reguladores de curto prazo da ingestão alimentar, que são secretados em antecipação à (grelina), resposta a (colecistocinina (CCK), peptídeo tirosina tirosina (PYY), peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1), polipeptídeo insulin Além da regulação homeostática da ingestão de alimentos, a fome e a saciedade são influenciadas por fatores ambientais, como palatabilidade e odor alimentar. As áreas cerebrais implicadas no comportamento alimentar hedônico incluem aquelas próximas ao hipotálamo e ao tronco cerebral, e também centros de recompensa cerebral dopaminérgicos na região do cérebro mesolímbico, bem como no hipocampo e córtex.

A comunicação entre a periferia e o cérebro é mediada através de fibras aferentes do nervo vago que se projetam, por exemplo, para o núcleo do trato solitário (NTS) do cérebro posterior, ou através da circulação, que atinge o cérebro através da eminência mediana do hipotálamo ou da área pós-trema (AP) do tronco cerebral (Fig. 2). 

O sistema melanocortinérgico hipotalâmico representa um centro-chave no controle da ingestão de alimentos homeostáticos que compreende neurônios orexígenos que co-expressam neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo relacionado à cutia (AgRP) e neurônios anorexigênicos que co-expressam pró- A ativação dos neurônios NPY/AgRP leva à secreção de AgRP, que estimula a ingestão de alimentos através do bloqueio do receptor de melanocortina 4 (MC4R), enquanto a ativação dos neurônios Pomc/Cart leva à secreção do hormônio estimulante de α-melanócitos (α-MSH), que ativa o MC4R para inibir a ingestão de alimentos (Fig. 2).

O hormônio peptídico derivado do estômago grelina atinge o hipotálamo através da eminência mediana e estimula a ingestão de alimentos homeostáticos através da ativação dos neurônios NPY/AgRP, enquanto estimula a alimentação hedônica através da ativação de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral.

Para ativar seu receptor, a grelina requer N-octanoilação (acilação) em seu resíduo de serina 3 e, como os lipídios dietéticos são usados para a acilação da grelina, isso sugere que a grelina também pode atuar como um sensor de nutrientes que informa o cérebro sobre os nutrientes recebidos.

Embora mais conhecido por sua capacidade de baixar a glicose no sangue, a insulina foi o primeiro hormônio demonstrado a aumentar proporcionalmente à gordura corporal e diminuir a ingestão de alimentos por meio dos mecanismos do sistema nervoso central (SNC).

A amilina é co-secretada com insulina das células β pancreáticas e diminui a ingestão de alimentos homeostáticos via sinalização através da AP.

A amilina também afeta o comportamento alimentar hedônico via sinalização através do sistema dopaminérgico mesolímbico na área tegmental ventral e no núcleo accumbens (NAcc).

O FGF21 é secretado principalmente do fígado sob condições de jejum e diminui o peso corporal aumentando o gasto energético por meio de mecanismos centrais e periféricos.

A CCK é secretada das células I intestinais em resposta à ingestão de nutrientes (especialmente gordura). 

Liga-se ao receptor CCK1 (CCK1R) para diminuir a ingestão de alimentos através de uma redução no tamanho das refeições.

O CCK1R é amplamente expresso em aferentes vagais, NTS e AP sugerindo que CCK transmite o sinal de saciedade através do vago para o tronco cerebral, a partir do qual o sinal de saciedade é projetado para o hipotálamo.

A PYY é co-secretada com GLP1 de células L do intestino distal. Sua principal forma circulante (PYY3–36) tem sido sugerida para reduzir a ingestão de alimentos através da inibição mediada pelo receptor Y2 dos neurônios NPY/AgRP e, consequentemente, ativação dos neurônios POMC.

O GLP1 diminui a ingestão de alimentos via mecanismos do SNC que parecem envolver a ativação direta dos neurônios POMC/CART, mas também a ativação dos neurônios no AP e NTS.

Os agonistas do GLP1R também modulam a ingestão hedônica de alimentos, atuando no sistema de recompensa cerebral dopaminérgica na área tegmental ventral, NAcc e septo lateral.

Dependendo da molécula e da via de administração, os agonistas GLP1R atingem o cérebro posterior através da circulação ou através de aferentes vagais.

O OXM exerce sua ação anorexígena principalmente através da ligação ao receptor GLP1 (GLP1R) e, com menor afinidade, também se liga ao receptor glucagon (GCGR).

O glucagon diminui o peso corporal através de múltiplos mecanismos que incluem estimulação da lipólise e do gasto energético e inibição da ingestão de alimentos.

A supressão do glucagon da ingestão de alimentos parece ser mediada pelo eixo fígado-vago-hipotálamo, pois desconectar o ramo hepático do vago abdominal é suficiente para bloquear o efeito anorético do glucagon.

A regulação GIP do metabolismo energético permanece enigmática, pois a ativação e o bloqueio do receptor GIPR mostraram diminuir o peso corporal.

Estudos recentes sugerem que o GIP diminui a ingestão de alimentos via mecanismos do SNC e que o GIP não afeta a ingestão de alimentos em camundongos com perda de Gipr no SNC.

• Regulação do peso corporal

Ao longo da evolução humana, a pressão ambiental pela sobrevivência provavelmente incluiu um esforço para preservar a gordura corporal. Com o aumento da industrialização e o pronto acesso a alimentos ricos em gordura, esse benefício adquirido surgiu como um passivo. 

Fisiologicamente, defendemos o peso corporal por mecanismos periféricos e centrais dentro de uma faixa surpreendentemente pequena, para proteger contra uma ampla gama de condições que incluem superalimentação crônica em um extremo e fome no outro. 

Mesmo os resultados menos bem controlados a longo prazo estão associados a uma mudança de peso corporal raramente superior a 20%, em qualquer direção. 

O cérebro controla a fome e o metabolismo energético sistêmico (Quadro 1; Fig. 2) e abriga a maioria dos produtos e vias gênicas que foram associados à obesidade em centenas de estudos genéticos.

No entanto, a modulação direta com vias de sinalização do sistema nervoso central (SNC) requer direcionamento seletivo dos circuitos celulares, o que continua sendo um trecho tecnológico, como tentativas históricas mostraram mais de uma vez. 

Para uma eficácia ideal da perda de peso, parece evidente que a terapia medicamentosa teria que direcionar tanto a ingestão quanto o gasto de energia. 

No entanto, a intervenção em mecanismos centrais de "sobrevivência" é um esforço delicado que levou à retirada de muitas OMAs (Tabela 1). 


Encontrar um equilíbrio na busca por eficácia que promova a saúde metabólica e seja psicologicamente significativa para um paciente, mas de tolerabilidade e segurança crônicas adequadas, constitui o desafio medicinal. 

A maioria dos medicamentos atualmente registrados cumpre apenas uma mera fração do desempenho desejado, mas há motivos para otimismo, já que os candidatos a medicamentos em estágio avançado são muito mais promissores.

Uma questão recorrente é se a farmacologia pode ser tão eficaz na redução da gordura corporal em doses toleráveis quanto a cirurgia bariátrica ou, alternativamente, pode, com o tempo, ser superior.

Sem dúvida, os avanços na compreensão dos elementos moleculares que controlam o apetite e a utilização de energia forneceram um roteiro para o desenvolvimento mais informado da OMA (Quadro 1; Fig. 2). 

A redução considerável e rápida do peso corporal alcançada pela cirurgia bariátrica que resulta em mortalidade a longo prazo muito melhor forneceu ainda mais uma visão do que pode ser farmacologicamente possível. 

De fato, imitar os efeitos da cirurgia bariátrica tornou-se uma visão para a descoberta de futuras OMAs.

• Perspectivas e direções futuras

A busca de OMAs tem sido um esforço de longa data impulsionado nos últimos anos por vários desenvolvimentos simultâneos. 

Estes incluem o aumento dramático na prevalência global de obesidade, os avanços significativos na compreensão molecular da homeostase do apetite, juntamente com a identificação de vários novos alvos de drogas, bem como o sucesso no desenvolvimento de incretinas como drogas para DT2 que proporcionou eficácia sem precedentes no controle do peso corporal. 

Parece plausível que uma redução de 20% ou mais no peso corporal ainda possa ser possível com base em relatórios clínicos tardios. 

Se sim, é interessante ponderar se pacientes com peso corporal inicial muito maior podem achar a próxima redução de 20% mais fácil ou mais difícil de alcançar em um sentido relativo, pois esses são os sujeitos individuais de maior necessidade.

O agonismo GLP1R está estabelecendo uma base elevada para medir o desempenho com outras entidades, e a profundidade total de sua eficácia e a capacidade de sustentar cronicamente a perda de peso em várias populações, muitas distintas daquelas em que ocorreu o registro inicial de medicamentos, ainda precisam ser determinadas. 

Como em qualquer campo em rápido avanço, há mais perguntas do que respostas. 

De interesse primário é por que o agonismo GLP1R funciona tão bem e como o GIP pode sinergizar com o GLP1 para aumentar a perda de peso. 

Sem os resultados alcançados in vivo, mais notavelmente os estudos clínicos de 6 meses e 1 ano que parecem indicar benefícios adicionais significativos da semaglutida quando comparado à liraglutida, é difícil atribuir uma base molecular para essa diferença. 

Esses dois agentes são agonistas GLP1R altamente potentes e seletivos, igualmente acilados gordurosos, que fornecem concentrações plasmáticas sustentadas de drogas quando usados conforme prescrito. 

A diferença não é simplesmente uma questão de ação prolongada, pois mesmo um agonista Fc de ação prolongada, como a dulaglutida, não corresponde à redução do peso corporal da semaglutida.

Estudo inicial sugere aumento da atividade em locais centrais de importância para o controle de peso.

No entanto, isso é apenas um começo e uma compreensão molecular mais profunda pode levar a melhorias ainda maiores nos agonistas GLP1R, ou outros agentes que possam atuar por um mecanismo independente em locais anatômicos semelhantes.

Sem dúvida, os resultados clínicos com tirzepatide capturaram grande atenção e alimentaram o interesse em agonistas duplos baseados em GIP e outras abordagens combinatórias.

No entanto, esse interesse é justificado por esses resultados clínicos? A situação parece exemplificar que, apesar do enorme avanço em nossa compreensão molecular da obesidade, permanecemos relativamente primitivos na atribuição de eficácia in vivo ao mecanismo. 

Resta demonstrar em detalhes mecanicistas como o agonismo GIPR serve como base para a maior eficácia da tirzepatida em relação à dulaglutida. 

Muito recentemente, foi demonstrado que a perda de GIPR no SNC torna camundongos resistentes à perda de peso corporal induzida pela GIP, indicando que o GIP regula o metabolismo energético via sinalização GIPR do SNC. 

Fundamentando a relevância desse achado, vale ressaltar que o efeito superior de redução de peso do MAR em relação a uma monoterapia GLP1 de estrutura e farmacocinética combinadas desapareceu em camundongos knockout para o SNC Gipr.

Os mecanismos centrais e regiões-alvo para a sinergia GIP com GLP1 ainda precisam ser determinados e, notavelmente, existem resultados pré-clínicos conflitantes que promovem o antagonismo GIPR como opção terapêutica para o tratamento da obesidade.

Com o tempo, essas perguntas e incertezas acabarão sendo respondidas.

As descobertas de próxima geração são fortemente influenciadas pelo desempenho clínico atual e pelas limitações em nossa capacidade de traduzir com sucesso a farmacologia in vitro e animal para experimentos humanos. 

Semaglutida e tirzepatida em altas doses estão relatando redução sustentada no peso corporal de aproximadamente 0,5 kg por semana. 

Este é um desempenho inovador em relação às OMAs registradas que levanta a questão de qual é a próxima prioridade mais alta e se temos as habilidades necessárias para alcançá-la adequadamente. 

Claramente, mecanismos de ação adicionais que possam corresponder ao desempenho desses dois medicamentos seriam bem-vindos, mas documentar isso requer estudos sensivelmente longos. 

Estudos mal-potentes de 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas e, até 12 semanas sem medicamentos registrados adequados como controles falharam em grande parte documentar a eficácia relativa.

Estudos de eficácia lutam com a questão de quanta redução de peso adicional é aconselhável em um período finito e a duração necessária para documentá-la com confiança. 

Dada a eficácia que está sendo alcançada e a natureza crônica da obesidade, é discutível que manter a taxa de perda de peso para indivíduos com excesso de peso contínuo é o objetivo principal. 

Esses estudos são demorados e raramente realizados até que haja grande confiança para o sucesso. 

Encurtar os estudos com o objetivo de acelerar a taxa relativa de redução de peso pode não ser aconselhável para o paciente e pode levar a efeitos adversos que eliminam abordagens que de outra forma se mostrariam viáveis, se aplicadas de forma menos agressiva. 

Este é um ponto de particular importância na avaliação de triagonistas baseados em glucagon que visam superar os co-agonistas GLP1-GIPR, já que o glucagon é provavelmente um agonista de índice terapêutico reduzido em relação às duas incretinas.

De maneira relacionada, os candidatos a medicamentos que falham em monoterapia podem ser bem-sucedidos quando adicionados às melhores incretinas da categoria no início da terapia ou após uma perda de peso considerável? 

O sucesso clínico do GLP1 com GIP levanta a questão de saber se a terapia adjuvante da semaglutida com outro agente redutor de peso, como amilina, PYY ou FGF21, pode reduzir com segurança o peso corporal além do que é possível com qualquer um dos medicamentos isoladamente. 

A esse respeito, deve-se notar que a terapia com leptina provou ser bem-sucedida na redução do peso corporal quando usada após uma perda de peso considerável em camundongos obesos.

O mesmo pode ser verdade em pacientes selecionados com obesidade, agora que reduções percentuais comparáveis no peso corporal com o que provou ser bem-sucedido pré-clínica estão sendo alcançadas com semaglutida e tirzepatida?

Finalmente, há a questão do que é mais necessário para acelerar a realização do próximo salto em frente na normalização segura do peso corporal. 

A multiômica de próxima geração forneceu alguns novos alvos, mas, em geral, as tecnologias facilitadoras em rápida evolução têm sido mais úteis na caracterização do mecanismo de ação pré-clínico do que na descoberta de candidatos a medicamentos clinicamente bem-sucedidos. 

O teste iterativo de roedores em grande parte usando camundongos e ratos obesos induzidos pela dieta tem sido a principal tela para avaliar a redução do peso corporal. 

Modelos genéticos e, ainda mais, camundongos projetados onde receptores específicos foram excluídos, e cada vez mais de maneira específica do alvo, provaram ser de valor indispensável para a investigação do mecanismo de ação.

A situação clínica é mais desafiadora, onde há acesso pouco frequente a indivíduos homozigotos-deficientes em um mecanismo biológico específico. 

Nesses raros casos, a natureza da obesidade e a resposta à terapia diferem da população em geral. 

Além disso, antagonistas seletivos adequados para uso farmacológico raramente estão disponíveis para silenciar seletivamente um único mecanismo de ação para explorar sua relação com o controle endógeno do peso corporal, ou para bloquear a ação de uma droga específica ou de um único elemento em um peptídeo multi-ação, como os co-agonistas da incretina. 

Por fim, a comparação simultânea de peptídeos combinados em estrutura e farmacocinética, mas desprovidos de uma única atividade biológica, constitui um investimento proibitivo quando a duração do estudo é medida em meses.

Consequentemente, o que mais precisamos para acelerar a descoberta e otimização de medicamentos são meios de diagnóstico correlativos para complementar uma balança de peso corporal.

Se pudéssemos prever sorologicamente ou não invasivamente com maior confiança os pacientes e mecanismos que provavelmente terão sucesso a longo prazo, isso promoveria melhores resultados e aumentaria a pesquisa clínica exploratória para identificar entidades moleculares e combinações que mais justificam a avaliação em estudos de longo prazo. 

Em analogia, é prontamente reconhecido o que a monitoração da glicose plasmática e a HbA1c significaram para o cuidado com o diabetes e a descoberta de medicamentos em relação ao teste de urina ou monitoramento de resultados microvasculares a longo prazo. 

Se um correlato preditivo entre o perfil metabólico e a propensão à perda de peso puder ser estabelecido, isso pode ter uma profunda influência no futuro da saúde na obesidade.

• Resumo

O manejo farmacológico da obesidade tem uma longa história povoada por múltiplas decepções proeminentes. 

A base da falha tem sido multifatorial e diz respeito ao valor translacional limitado dos modelos animais para prever a segurança cardiovascular, juntamente com uma heterogeneidade considerável do paciente. 

Pacientes com obesidade geralmente têm alto risco de doenças vasculares e sofrem de comorbidades que dificultam a avaliação da segurança dos medicamentos. 

Ensaios clínicos de longo prazo e em larga escala em pacientes heterogêneos com obesidade são caros de conduzir e difíceis de justificar quando o sucesso tem sido tão indescritível e as falhas tão proeminentes.

Os recentes resultados precedentes com semaglutida e tirzepatida, nos quais cada um relatou perda média de peso bem superior a 10%, empregando um mecanismo GLP1 que provou melhorar separadamente os resultados cardiovasculares em estudos de DT2, inspira confiança para o futuro. 

A aplicação clínica continuará e se concentrará na eficácia e segurança relativas, que são difíceis de atribuir quando os melhores candidatos da categoria estão avançando rapidamente simultaneamente e não são imediatamente acessíveis para estudo clínico comparativo direto. 

Independentemente, setmelanotida e leptina provaram ser bem-sucedidas no manejo da obesidade de indivíduos com deficiência congênita em genes da via leptinérgico-melanocortinérgica. 

Esses sucessos iluminam os caminhos para pesquisas futuras direcionadas a outras formas monogenéticas da doença e a possibilidade de farmacologia aditiva em populações mais amplas de pacientes com obesidade. 

Uma caracterização mais completa dos pacientes deve servir para aumentar a probabilidade de sucesso a curto prazo e fornecer instruções informadas para o avanço da próxima geração de OMAs. 

Estudos clínicos em andamento determinarão se drogas mais eficazes do que semaglutida e tirzepatida podem alcançar eficácia comparável à cirurgia bariátrica. 

As muitas perspectivas atualmente consideradas sugerem que uma ou mais podem atingir esse objetivo elevado.

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