Alimentos com potencial de prevenir o diabetes mellitus – baseado em evidências

Vivemos uma verdadeira epidemia de diabetes! Hoje no Brasil são mais de 12 milhões de pessoas convivendo com a doença. Segundo o Centers for Disease Control and Prevention dos Estados Unidos, 2 em cada 5 americanos vai desenvolver diabetes no decorrer de suas vidas. Como compartilhamos cada vez mais diversos aspectos culturais com aquela população, é esperado que tenhamos cada vez mais pessoas diabéticas aqui no Brasil também.

Entre as recomendações formais para a prevenção do diabetes estão redução do peso e atividades físicas regulares. Contudo, acumulam-se evidências de que o consumo regular de certos alimentos também possam ajudar a prevenir a doença. Vamos conhecê-los?

1- Mirtilos e uvas
Um estudo publicado na revista BMJ em 2013 compilou dados de 3 coortes totalizando mais de 187 mil pessoas que foram seguidas por até 24 anos. Neste estudo o consumo de 3 porções de mirtilo por semana reduziu o risco de diabetes em 26 por cento. Já o consumo de uvas reduziu o risco em 12 por cento. Outras frutas que também se mostraram protetoras foram maçãs e bananas. Detalhe: o efeito protetor vale apenas para o consumo das frutas inteiras. O consumo de suco teve efeito contrário! Isto é, aumentou o risco de diabetes.

2- Oleaginosas
Castanhas, nozes, amêndoas, macadâmias, avelãs e pistaches são ricos em gorduras insaturadas, proteínas de alto valor biológico, fibras, vitaminas e minerais (potássio, cálcio, magnésio e selênio), além de fitoquímicos (flavonoides, carotenoides e fitosteróis). Estes nutrientes têm efeitos protetores do coração, antioxidantes, anticancerígenos e anti-inflamatórios, explicando por que são capazes de reduzir mortalidade. O consumo regular de oleaginosas também tem efeitos metabólicos importantes como melhora do controle da glicemia (açúcar no sangue), redução do LDL (colesterol ruim) e triglicerídeos, aumento do HDL (colesterol bom), redução da pressão arterial e auxílio em manter o peso ideal, reduzindo o risco de obesidade. Além disso, quem consome oleaginosas acaba deixando de consumir carboidratos, o que é benéfico até mesmo para quem já convive com o diabetes.

3- Café
Apesar dos dados ainda não serem definitivos, diversos estudos associam o consumo do café preto a menor risco de diabetes. Um desses estudos calculou que aumentar o consumo em 1 xícara e meia por dia já é capaz de oferecer redução no risco de diabetes de 11 por cento em 4 anos.

4- Chocolate amargo
Chocolates com altas concentrações de cacau são ricos em polifenóis. Estas substâncias antioxidantes são responsáveis por benefícios como redução no risco de doenças cardiovasculares, além de ter efeitos metabólicos semelhantes aos das oleaginosas. No entanto, as versões ao leite e branco, por terem alto teor de açúcar e gordura adicionada, não são recomendadas e podem ser até deletérias.

5- Iogurte desnatado
Ao contrário do que alguns blogueiros propagam, derivados lácteos magros, especialmente o iogurte desnatado se associam a menor risco de diabetes. No estudo EPIC-Norfolk, o consumo de iogurte desnatado nos lanches reduziu o risco de diabetes em 47 por cento. Outros estudos mostram que derivados lácteos desnatados fermentados, como o iogurte desnatado, melhoram a função da insulina, explicando o mecanismo de prevenção do diabetes.

6- Azeite de oliva
Um dos poucos alimentos rigorosamente avaliados dentro de pesquisa de alta qualidade metodológica, no estudo PREDIMED, o consumo regular de 50 mL por dia de azeite de oliva se mostrou efetivo não só na redução no risco de diabetes como na redução de doenças cardiovasculares (risco cerca de 30 por cento menor para ambos os desfechos).

Dicas interessantes, não? Contudo, vale lembrar que mudanças nos hábitos alimentares devem ser preferencialmente realizadas sob supervisão de profissional qualificado, seja médico ou nutricionista, após apropriada avaliação clínica.

Referências:
1-Muraki I, Imamura F, Manson JE, et al. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ.2013;347:f5001.
2-Jaceldo-Siegl K, Haddad E, Oda K, Fraser GE, Sabaté J. Tree nuts are inversely associated with metabolic syndrome and obesity: the Adventist Health Study-2. PLoS One. 2014;9:e85133.
3-Bhupathiraju SN, Pan A, Manson JE, Willett WC, van Dam RM, Hu FB. Change in coffee intake and subsequent risk of type 2 diabetes: three large cohorts of US men and women. Diabetologia.2014;57:1346-1354.
4- Stetka BS. 7 health benefits of chocolate. Medscape. February 6, 2013.
5- O’Connor LM, Lentjes M, Luben R, Khaw KT, Wareham NJ, Forouhi NG. Dietary dairy product intake and incident type 2 diabetes: a prospective study using dietary data from a 7-day food diary. Diabetologia.2014;57:909-917.
6- Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90.

Dr. Mateus Dornelles Severo
Médico Endocrinologista
Mestre em Endocrinologia
CREMERS 30.576


Fonte: http://www.drmateusendocrino.com.br/2016/04/17/alimentos-com-potencial-de-prevenir-o-diabetes-mellitus-baseado-em-evidencias/

Diabetes tem relação com a sua rotina: entenda melhor

Excelente texto da Dra. Sophie Deram publicado em seu blog no Uol: https://nutricaosemneura.blogosfera.uol.com.br/2019/02/27/diabetes-tem-relacao-com-a-sua-rotina-entenda-melhor/

Todo mundo já sabe que o diabetes é uma doença cujas estatísticas têm aumentado todos os dias. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) o diabetes tipo 2 está entre as 4 doenças não transmissíveis com maior prevalência no mundo todo! E sabe o que? É evitável! Agora uma vez instalada é muito difícil tratar… Hoje não existe tratamento ouro, mas a mudança de estilo de vida é uma das prioridades.

O diabetes tipo 2 é consequência de um estilo de vida não saudável?

O diabetes tipo 2 não se desenvolve de uma hora pra outra numa pessoa como é o caso do diabetes do tipo 1 que acontece quando o pâncreas pára de produzir insulina.

O diabetes tipo 2 é uma doença que se desenvolve bem mais lentamente… Ela começa geralmente com uma condição conhecida como resistência à insulina. A pessoa, ao contrário de um portador de diabetes tipo 1, produz insulina, mas as células são resistentes à ação da insulina. Então as células não reconhecem a insulina que é a responsável por abrir os canais por onde a glicose (o açúcar do sangue) passa para dar energia pras células. Se a glicose não entra nas células ele fica circulando em grandes quantidades no sangue e acho a essa altura você já adivinhou né? Hiperglicemia crônica e sofrimento celular!

Essa glicose em excesso no sangue leva às complicações metabólicas associadas à diabetes tipo 2: problemas na retina, nos rins, problemas na circulação, derrames e infartos.

Prevenção e tratamento no diabetes

O diabetes é uma doença que pode ser evitada se a resistência à insulina for detectada precocemente e a abordagem central na prevenção e tratamento da resistência à insulina é uma mudança no estilo de vida e se necessário, medicação.

Os estudos que tentam explicar melhor o que acontece no corpo no desenvolvimento do diabetes estão sempre focados em quantidade e qualidade de consumo alimentar, atividades físicas e medicação.

No entanto, outros fatores estão sendo investigados. Os fatores circadianos (relacionados aos ritmos biológicos) como excesso de exposição à luz durante a noite, o momento em que as pessoas comem durante o dia e ciclo sono-vigília são também muito importantes na prevenção e tratamento da resistência à insulina, como bem escreveu a nutricionista Rosana Dantas no seu livro “A melatonina não serve só para te fazer dormir”.

Distúrbios dos ritmos e diabetes tipo 2

Em uma revisão muito interessante recentemente publicada na revista Nature, pesquisadores descreveram como um distúrbio nos ritmos biológicos pode aumentar as chances de uma pessoa desenvolver resistência à insulina e diabetes tipo 2.

O sistema circadiano é regulado pelo ciclo claro/escuro ambiental, ou seja do dia e da noite durante as 24h e toda nossa fisiologia se adapta a essas mudanças que acontecem invariavelmente todos os dias da nossa vida!

Então nosso corpo durante o dia, tem um metabolismo diferente do que acontece durante a noite.

Alguns exemplos: o hormônio cortisol tem um pico no início da manhã que é uma hora em que o corpo precisa de energia para começar o dia. O cortisol, entre outras coisas, vai nos estoques energéticos buscar essa energia extra necessária pra gente se levantar e começar o dia (já que, normalmente, ficamos um jejum durante nossas horas de sono)! Outros hormônios relacionados diretamente com nosso metabolismo como a insulina e a leptina também têm seus picos durante o dia, já que, desde que o mundo é mundo somos seres diurnos e fazemos nossas refeições durante o dia!

Só que hoje temos luz elétrica, então acabamos ficando mais tempo acordados e pior, às vezes ficamos horas antes de dormir olhando pro celular ou pra TV… resultado? Dormimos mais tarde que nossos ancestrais e a fome acaba vindo e acabamos comendo neste momento onde não tem níveis de insulina suficientes para colocar a glicose dentro das células. Nosso corpo tolera melhor a glicose durante o dia e menos durante a noite. E esse excesso de glicose acaba ficando na circulação. Se isso acontece cronicamente a resistência à insulina pode se estabelecer.

Rotina é tão importante quanto comer e ser ativo!

O que acontece é que, se nosso comportamento está desalinhado com nossos ritmos biológicos, isso pode contribuir à um estresse metabólico e causar o desenvolvimento da resistência à insulina, ou seja, nossos ritmos de sono e vigília e de ingestão de alimentos devem estar alinhados aos ritmos dos nossos relógios biológicos que determinam os ritmos da circulação de vários hormônios no nosso corpo. Várias evidências têm confirmado a hipótese de que uma ruptura dos ritmos circadianos contribui para o desenvolvimento do diabetes tipo 2.

Estudos em humanos mostraram que um desalinhamento dos ritmos leva uma queda na tolerância à glicose. Algumas alterações genéticas associadas à regulação dos ritmos levam à intolerância à insulina (A Rosana fala sobre isso muito bem no livro dela). Outros estudos têm associado resistência à insulina também a problemas na qualidade e duração do sono.

Eu acredito que em breve serão adicionados tratamentos com foco nos ritmos biológicos ao protocolo de prevenção e tratamento da resistência à insulina, síndrome metabólica e diabetes. Colocar os ritmos biológicos em evidência pode fazer parte do tratamento para várias patologias no (espero próximo) futuro.

Arroz branco x Arroz integral: Vale a pena a troca?

Substituir arroz branco por arroz integral pode diminuir risco de obesidade e diabetes mellitus, em trabalho apresentado na International Diabetes Federation World Diabetes Conference 2013

Comer arroz integral ao invés de arroz branco pode ajudar a prevenir e controlar o diabetes mellitus em populações que se alimentam basicamente de arroz, sugere nova pesquisa. O primeiro ensaio clínico randomizado para comparar a ingestão desses dois tipos de arroz foi realizado na Índia, em uma população de indivíduos com sobrepeso/obesidade, e mostrou que houve redução significativa dos níveis de glicose e de insulina de jejum.

As descobertas foram publicadas por V. Mohan, da Madras Diabetes Research Foundation, World Health Organization Collaborative Centre for Non-Communicable Disorders, em Chennai, na Índia, na sede da conferência International Diabetes Federation World Diabetes Conference 2013 no último mês.

“Esta única mudança do arroz branco pelo arroz integral é um marco importante na dieta e ajuda a reduzir os níveis de glicose no sangue”, disse o Dr. Mohan. “Isso também ajuda a reduzir os níveis séricos de insulina e, portanto, a hipótese de que, em populações onde o arroz branco é um alimento básico e constitui mais de 50% do total de calorias ingeridas, apenas esta substituição pode ajudar na prevenção e no controle do diabetes mellitus.”

Dr. Mohan disse que sua equipe está agora realizando um estudo em adultos com pré-diabetes para ver se a substituição do arroz branco pelo integral irá contribuir para a prevenção do desenvolvimento de diabetes tipo 2.

O Dr. Mohan explicou que o consumo de arroz varia em toda a Índia, no sul e em algumas partes do leste da Índia são lugares onde o arroz é o alimento básico da dieta, enquanto que no norte da Índia, o básico tende a ser o trigo na forma de pão. "Mas mesmo aqui, o trigo consumido não é trigo integral, e, portanto, ele tem um alto índice glicêmico (IG)", observou.

Entre os adultos de Chennai, o arroz branco, um grão refinado com um alto IG, fornece cerca de metade das calorias diárias e tem sido associado ao risco para a síndrome metabólica, disse ele.

Em seu estudo randomizado, ele e seus colegas observaram 150 adultos com um índice de massa corporal (IMC) de 23 kg/m² ou superior e sem doenças crônicas conhecidas, para fazerem uma dieta baseada em arroz branco ou arroz integral por três meses. O arroz em questão foi consumido como o principal constituinte das refeições indianas típicas em pelo menos seis dias por semana, durante o período de acompanhamento. No final de cada período de três meses, fazia-se um intervalo de duas semanas, e os participantes trocavam para o outro tipo de arroz.

A ingestão alimentar habitual foi avaliada através de questionários de frequência alimentar no início do estudo e em 24 horas de recall mensal. Altura, peso e circunferência da cintura foram medidos no início do estudo e no final de cada mês durante o período de estudo para cada dieta. A glicemia e a insulina de jejum também foram medidas.

A média de concentração de glicose em cinco dias foi aproximadamente 20% menor entre aqueles que consumiram arroz integral como alimento principal da dieta, com base na monitorização contínua da glicose (P=0,004). E as concentrações de insulina de jejum foram 57% menores entre aqueles que comiam à base de arroz integral (P=0,0001).

Embora sejam necessários mais estudos confirmatórios, o Dr. Mohan disse que a substituição de arroz branco pelo arroz integral é uma estratégia promissora que esta equipe de pesquisadores está agora explorando em um estudo maior em adultos com pré-diabetes.

Fonte: World Diabetes Congress 2013

NEWS.MED.BR, 2014. Substituir arroz branco por arroz integral pode diminuir risco de obesidade e diabetes mellitus, em trabalho apresentado na International Diabetes Federation World Diabetes Conference 2013. Disponível em: . Acesso em: 28 jan. 2014.

COVID-19, um fator de risco para novo diabetes pediátrico

Crianças com teste positivo para COVID-19 podem ter um risco aumentado de diabetes, de acordo com novos dados do CDC.

Olhando para duas fontes de dados diferentes, o risco de ser recentemente diagnosticado com diabetes - incluindo tipo 1, tipo 2 e outros tipos de diabetes - foi significativamente maior para aqueles com COVID-19 em comparação com aqueles que nunca testaram positivo para o vírus, relatou Sharon Saydah, PhD, do CDC COVID-19 Emergency Response Team, e colegas no Morbidity and Mortality Weekly Report.

A incidência de diabetes foi significativamente maior entre crianças com COVID-19 versus aquelas sem infecção nos bancos de dados HealthVerity (HR 1,31, IC 95% 1,20-1,44) e IQVIA Healthcare (HR 2,66, IC 95% 1,98-3,56).

Este link para diabetes parecia ser específico para COVID-19. Para confirmar, os pesquisadores compararam a coorte IQVIA com casos de infecções respiratórias agudas (IRA) não relacionadas a COVID antes da pandemia. Aqueles com COVID-19 tiveram um risco mais do que duas vezes maior de desenvolver diabetes de início recente em comparação com aqueles com outras infecções respiratórias (HR 2,16, IC 95% 1,64-2,86).

"Novos diagnósticos de diabetes foram 166% (IQVIA) e 31% (HealthVerity) mais prováveis ​​de ocorrer entre pacientes com COVID-19 do que entre aqueles sem COVID-19 durante a pandemia e 116% mais probabilidade de ocorrer entre aqueles com COVID-19 do que  entre aqueles com IRA durante o período pré-pandêmico ", concluiu o grupo de Saydah.

Isso não foi uma surpresa, uma vez que uma série de outros estudos demonstraram a associação entre a infecção por SARS-CoV-2 e diabetes em adultos.

Embora o mecanismo exato dessa ligação ainda não seja conhecido, Saydah e seus colegas sugeriram que pode envolver células pancreáticas.  "COVID-19 pode levar ao diabetes através do ataque direto das células pancreáticas que expressam os receptores da enzima de conversão 2 da angiotensina, através da hiperglicemia de estresse resultante da tempestade de citocinas e alterações no metabolismo da glicose causadas pela infecção, ou através da precipitação de pré-diabetes em diabetes", escreveram eles.

Eles também sugeriram que o uso de tratamento com esteróides durante a hospitalização para COVID-19 também pode contribuir - pelo menos em parte - para a "hiperglicemia transitória", embora esta provavelmente não seja a causa raiz, já que apenas cerca de 2% dos códigos incluídos foram  para diabetes induzido por drogas ou químico.

O banco de dados IQVIA incluiu 80.893 pacientes com teste positivo para COVID-19 de 1º de março de 2020 a 26 de fevereiro de 2021. Cerca de metade dos pacientes eram mulheres, com idade média de 12 anos, e apenas 0,7% foram hospitalizados para COVID-19.

O banco de dados HealthVerity incluiu quase 440.000 pacientes com diagnóstico de COVID-19, com teste positivo de 1º de março de 2020 a 28 de junho de 2021. A idade média era 13 anos, metade eram mulheres e cerca de 0,9% foram hospitalizados.

Em ambos os grupos de pacientes, 94% dos novos casos de diabetes eram do tipo 1 ou do tipo 2. A cetoacidose diabética foi comum, observada em 49% do grupo IQVIA e 40% do grupo HealthVerity.

Essas descobertas mostram, em última análise, o quão importante é a prevenção, explicaram Saydah e colegas, observando que a vacinação é fundamental para todas as crianças e adolescentes elegíveis. Eles também destacaram como os profissionais de saúde devem monitorar seus pacientes pediátricos quanto à diabetes nos meses seguintes à infecção por COVID-19.

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

[Conteúdo exclusivo para médicos] - Diretriz de Prática Clínica da Associação Americana de Endocrinologia Clínica: Desenvolvendo um Plano de Cuidados Abrangentes para Diabetes Mellitus—Atualização de 2022

Os avanços nos medicamentos e ferramentas para monitorar o açúcar no sangue estão ajudando as pessoas com diabetes a melhorar muito o controle de seus níveis de açúcar no sangue, excesso de peso, pressão alta e qualidade de vida. 

Esta diretriz da Associação Americana de Endocrinologia Clínica fornece recomendações para o diagnóstico e tratamento de pessoas com pré-diabetes e diabetes e sua prevenção.

O cuidado de pessoas com pré-diabetes e diabetes inclui mudanças no estilo de vida com foco no sono, alimentação saudável e exercício. 

Atingir metas de açúcar no sangue, pressão arterial, gorduras como colesterol e peso pode prevenir danos causados pelo diabetes aos olhos, rins, coração e sistema nervoso. 

Muitas drogas mais novas e seguras controlam o açúcar no sangue e reduzem o risco de doenças cardíacas e renais.

Algumas drogas também reduzem o colesterol e o peso. Maneiras de verificar os níveis de açúcar no sangue com dedos ou sensores colocados sob a pele (Monitores de glicose contínuos) melhoraram, tornando mais fácil e seguro para as pessoas com diabetes evitar níveis baixos e altos de açúcar no sangue.

Uma abordagem de equipe ajuda as pessoas a gerenciar melhor o diabetes. O indivíduo com diabetes é o centro da equipe e deve ajudar a tomar decisões junto com seus médicos. Além dos médicos, a equipe pode incluir educadores, enfermeiros, nutricionistas, farmacêuticos, médicos de pé, psicólogos e outros especialistas.

Esta diretriz aborda outros tópicos de interesse para aqueles que vivem com ou em risco de diabetes, como visitas de saúde por computador ou telefone, acesso a cuidados, gerenciamento de diabetes no trabalho, distúrbios do sono, depressão, infertilidade, risco de câncer, segurança de suplementos nutricionais e benefícios das vacinas. Também estão incluídas necessidades específicas de cuidados e tratamento das mulheres grávidas e das que estão hospitalizadas.

A Associação Americana de Endocrinologia Clínica espera que esta diretriz melhore o manejo do diabetes e beneficie todos os que vivem com pré-diabetes ou diabetes e seus cuidadores.

Fonte: https://www.endocrinepractice.org/article/S1530-891X(22)00576-6/fulltext

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf

[Conteúdo exclusivo para médicos] - Efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica no peso corporal, composição corporal, controle glicêmico e aptidão cardiorrespiratória em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2

Efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica no peso corporal, composição corporal, controle glicêmico e aptidão cardiorrespiratória em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2: uma revisão sistemática e meta-análise

Abstrato: Esta revisão sistemática e meta-análise avalia o efeito adicional do exercício à dieta hipocalórica no peso corporal, composição corporal, controle glicêmico e aptidão cardiorrespiratória em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2.

Métodos: Os bancos de dados Embase, Medline, Web of Science e Cochrane Central foram avaliados e 11 estudos foram incluídos. Metanálise de efeitos aleatórios foi realizada no peso corporal e medidas de composição corporal e controle glicêmico, para comparar o efeito da dieta hipocalórica mais exercício com dieta hipocalórica sozinha.

Resultados: As intervenções de exercícios consistiram em caminhada ou corrida, treinamento em cicloergômetro, treinamento de futebol ou treinamento de resistência e a duração variou de 2 a 52 semanas.  O peso corporal e as medidas de composição corporal e controle glicêmico diminuíram durante a intervenção combinada e dieta hipocalórica sozinha. 

Diferença média na mudança de peso corporal (-0,77 kg [IC 95%: -2,03; 0,50]), IMC (-0,34 kg/m2 [IC 95%: -0,73; 0,05]), circunferência da cintura (-1,42 cm [95 % CI: -3,84; 1,00]), massa livre de gordura (-0,18 kg [95% CI: -0,52; 0,17]), massa gorda (-1,61 kg [95% CI: -4,42; 1,19]), glicose em jejum (+0,14 mmol/L [IC de 95%: -0,02; 0,30]), HbA1c (-1 mmol/mol [IC de 95%: -3;1], -0,1% [IC de 95%: -0,2; 0,1]) e HOMA-IR (+0,01 [95% CI: -0,40; 0,42]) não foi estatisticamente diferente entre a intervenção combinada e a dieta hipocalórica sozinha. 

Dois estudos relataram o VO2max e mostraram aumentos significativos com a adição de exercícios à dieta hipocalórica.

Conclusões: Com base em dados limitados, não encontramos efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 no peso corporal, composição corporal ou controle glicêmico, enquanto a aptidão cardiorrespiratória melhorou.

Declaração de novidade

• O que já é conhecido?

Dieta hipocalórica e exercícios têm benefícios independentes para adultos com diabetes tipo 2.

O que este estudo encontrou?

• O valor agregado do exercício no peso corporal, composição corporal e controle glicêmico parece mínimo em comparação com os efeitos da dieta hipocalórica isoladamente.

• A aptidão cardiorrespiratória melhora com a adição de exercícios à dieta hipocalórica.

Quais são as implicações do estudo?

• A dieta hipocalórica parece ser o principal componente no tratamento do diabetes tipo 2.

• No entanto, pesquisas adicionais com foco no impacto do tipo e intensidade do exercício são necessárias para otimizar o tratamento.

1. INTRODUÇÃO

O diabetes tipo 2 é altamente prevalente, especialmente entre adultos mais velhos com sobrepeso ou obesidade.

Esses adultos têm um alto risco de condições adversas de saúde, incluindo doenças cardiovasculares, doenças renais, câncer, deficiência física e sarcopenia.

Isso pode levar a um ciclo vicioso que piora ainda mais as anormalidades metabólicas.

O controle da obesidade é benéfico no tratamento do diabetes tipo 2 e pode quebrar esse ciclo vicioso. 

Embora a dieta hipocalórica tenha sido reconhecida há muito tempo como a principal estratégia para alcançar a perda de peso e melhorar a homeostase da glicose, as intervenções combinadas no estilo de vida (incluindo dieta hipocalórica e exercícios) estão ganhando mais atenção como uma estratégia eficaz de perda de peso.

Uma dieta hipocalórica pode levar à perda de peso recomendada de ≥5% do peso corporal total e demonstrou reduzir a hemoglobina glicada (HbA1c) e a necessidade de medicamentos para baixar a glicose.

No entanto, a restrição calórica não apenas reduz a massa gorda total, mas também pode levar a uma diminuição significativa na massa corporal magra.

Isso pode resultar em declínio funcional e taxas metabólicas reduzidas, o que complica a perda de peso adicional ou a manutenção do peso.

O exercício tem o potencial de neutralizar a diminuição da massa corporal magra e o declínio funcional. 

A adição de exercícios a uma dieta hipocalórica leva a melhores resultados de condicionamento cardiovascular, força muscular e composição corporal em adultos obesos sem diabetes tipo 2, conforme demonstrado por duas revisões sistemáticas, incluindo uma meta-análise.

Em adultos com diabetes tipo 2, há há evidências substanciais de que o exercício melhora o controle glicêmico.

O exercício, portanto, parece ser um bom complemento para uma dieta hipocalórica em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2. 

A maioria dos estudos nessa população examinou os efeitos combinados da dieta hipocalórica e do exercício ou examinou ambas as intervenções separadamente.

Como consequência, os efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 ainda não está claro.

Tal conhecimento, incluindo os efeitos do tipo e intensidade do exercício, é importante para poder adequar o tratamento aos objetivos específicos do indivíduo.

Esta revisão sistemática e meta-análise tem como objetivo avaliar os efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica sobre o peso corporal, composição corporal, controle glicêmico e aptidão cardiorrespiratória em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2. 

Em segundo lugar, pretendemos explorar os efeitos adicionais do exercício de resistência versus exercício de resistência e intensidade de exercício alta versus baixa além da dieta hipocalórica nessa população.

4. DISCUSSÃO

Avaliamos os efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica no peso corporal, composição corporal, controle glicêmico e aptidão cardiorrespiratória em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2. 

Com exceção da aptidão cardiorrespiratória, não encontramos benefícios do exercício além da dieta hipocalórica nessa população. 

O peso corporal, a composição corporal e os parâmetros glicêmicos melhoraram independentemente da adição de exercícios em todos os estudos selecionados.

No entanto, o número de estudos incluídos foi limitado e a maioria dos tamanhos de efeito indicou uma direção favorável para a intervenção, incluindo exercícios.

Em nossa meta-análise, a melhora nos resultados foi evidente em todos os estudos, independente da adição de exercícios, e sem diferenças significativas entre a dieta e as intervenções com dieta e exercícios.

Possíveis explicações para a ausência de diferenças significativas podem ser o número limitado de estudos incluídos na meta-análise e a proporção relativamente alta de estudos de pequena escala, levando a uma falta de precisão e poder.

Outra explicação para os benefícios adicionais limitados de exercício para dieta hipocalórica pode ser uma compensação para a atividade física com uma redução na atividade física sem exercício, comprometendo uma diminuição adicional na massa gorda e no peso corporal.

Flack et al. mostraram que o gasto energético do exercício de 3.000 kcal/semana é suficiente para exceder as respostas compensatórias e reduzir a massa gorda em adultos com sobrepeso. 

No entanto, apenas um estudo em nossa meta-análise excedeu esse valor (aproximadamente 6.000 kcal/semana no estudo de Koo et al.), enquanto o gasto energético do exercício foi muito menor nos outros estudos (variando de 440 a 2.200 kcal/semana, aproximadamente).

Os dados sobre o balanço energético negativo realizado não estavam disponíveis.

A duração relativamente curta da intervenção da maioria dos estudos em nossa meta-análise também pode ser vista como uma possível explicação para a ausência de efeitos adicionais do exercício.

Nove dos 11 estudos tiveram durações de intervenção de até 16  semanas, o que pode ter sido muito curto para encontrar diferenças entre os grupos em nossos parâmetros de resultado. 

No entanto, uma categorização de estudos de acordo com a duração do estudo não indica claramente esse impacto (Figuras S11–S14). 

A variedade na ingestão calórica também pode ter confundido nossos resultados, pois é sabido que dietas de muito baixa caloria (VLCD) produzem maior perda de peso do que, por exemplo, dietas de baixa caloria.

O estudo de Snel et al. foi o único estudo que usou VLCD e pareceu ter uma diminuição mais pronunciada na circunferência da cintura (Figura S2) e massa gorda (Figura 4) com a adição de exercícios.

Nossos resultados estão parcialmente de acordo com a meta-análise de Sardeli et al., que não encontraram diferenças significativas na redução do peso corporal e massa gorda entre restrição calórica mais exercício resistido e restrição calórica apenas em idosos com obesidade. 

No entanto, eles mostraram que o exercício resistido pode prevenir a perda de massa corporal magra induzida pela restrição calórica.

Nossa meta-análise incluiu apenas dois estudos envolvendo exercícios resistidos e não pôde confirmar esse achado de Sardeli et al. para indivíduos com diabetes tipo 2. 

Esse resultado parece estar de acordo com a meta-análise de Lee et al., que não mostrou aumento da massa corporal magra após o treinamento de resistência em idosos com diabetes tipo 2.

No entanto, a ingestão de proteínas e o programa de exercícios não foram otimizados para a preservação de massa livre de gordura durante a perda de peso nos estudos incluídos em nossa meta-análise, exceto para o estudo de alta proteína de Wycherley et al. combinando uma dieta rica em proteínas com exercícios de resistência.

Em seu estudo, a composição corporal foi relativamente melhorada no grupo de dieta mais exercícios (de resistência), com maior perda de peso (predominantemente como massa gorda) em comparação com o grupo apenas de dieta, e uma perda semelhante de massa livre de gordura.

Nossa meta-análise sobre massa gorda sugere que a adição de exercícios à dieta hipocalórica pode levar a uma melhor composição corporal por redução adicional da massa gorda. 

No entanto, o intervalo de confiança era amplo e a significância estatística estava ausente, pelas razões discutidas acima. 

Da mesma forma, a adição de exercícios pode levar a uma redução adicional da circunferência da cintura, mas a alta heterogeneidade entre os estudos pode ter contribuído para a ausência de significância estatística.

Em adultos com diabetes tipo 2, há evidências substanciais de que o exercício melhora o controle glicêmico.

Os mecanismos exatos de funcionamento são desconhecidos, mas o exercício induz adaptações benéficas em muitos tecidos, como músculo, fígado, pâncreas, células adiposas e tecido vascular, levando a melhorias no controle glicêmico. 

Notavelmente, a redução na glicemia de jejum tendeu a ser menor quando o exercício foi adicionado à dieta hipocalórica em comparação com a dieta hipocalórica sozinha. 

No entanto, a diferença entre as intervenções é de magnitude limitada. 

Como as reduções na medicação para diabetes podem ser esperadas nos grupos de exercícios para prevenir a hipoglicemia, essas mudanças podem ter influenciado a meta-análise de glicemia de jejum e HbA1c. 

Nove dos 11 estudos relataram mudanças no número ou porcentagem de participantes que tomam medicamentos para diabetes. 

Sete estudos relataram uma redução no uso de medicamentos para diabetes, que ocorreu em ambos os grupos.

Em quatro desses estudos, a redução na medicação para diabetes foi maior no grupo dieta mais exercício, embora não estatisticamente diferente ou não avaliada estatisticamente.

Em um estudo, a medicação para diabetes foi interrompida em ambos os grupos como parte do protocolo do estudo. 

No geral, uma redução hipoteticamente maior na medicação para diabetes no grupo dieta mais exercício poderia explicar a falta de efeito adicional do exercício na redução da glicemia de jejum, embora seja benéfico.

Não encontramos um efeito benéfico do exercício em adição à dieta hipocalórica na HbA1c. 

Isso foi inesperado, considerando os efeitos do próprio exercício no diabetes tipo 2, conforme relatado em meta-análises anteriores. 

A duração limitada das intervenções não parece explicar a ausência de efeito na HbA1c (Figura S14), mas a heterogeneidade nas populações do estudo pode ter contribuído para nosso achado. 

As populações de estudo em Andrews et al. e Hu et al consistiam apenas em adultos com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado.

A progressão da doença pode influenciar os desfechos estudados, com reduções maiores na HbA1c observadas em estudos com participantes com diabetes de duração relativamente curta (<6 anos).

Um artigo recente sobre exercícios para o tratamento do diabetes tipo 2 afirmou que as melhorias dependem do tipo e intensidade do exercício. 

Exercício combinado de resistência e endurance maior intensidade de exercício de resistência e treinamento intervalado de alta intensidade podem levar a maiores reduções na HbA1c. 

Nossa análise de subgrupo para intensidade de exercício não pôde confirmar uma diferença estatística na HbA1c entre intensidade de exercício menor e maior. 

No entanto, o exercício pode não ter sido intenso o suficiente. 

A indicação para a eficácia de maior intensidade de exercício também é sugerida pelas associações significativas entre mudança na sensibilidade à insulina e mudança na atividade física nos estudos de Koo et al e Tamura et al.

O impacto do tipo de exercício não pôde ser avaliado em uma análise de subgrupo devido ao número limitado de estudos disponíveis incluindo exercícios resistidos. 

Além disso, esses estudos eram dos mesmos autores e compartilhavam a mesma metodologia, tornando-os até certo ponto dependentes. 

Uma avaliação qualitativa de parcelas de floresta categorizadas de acordo com o tipo de exercício sugere que os efeitos diferenciais do tipo de exercício estão ausentes (Figuras S15–S18). 

No entanto, houve uma ligeira tendência para o efeito adicional do exercício resistido na perda de peso corporal.

Nossa síntese qualitativa indicou que a adição de exercício à dieta hipocalórica aumentou o VO2máx.

O benefício do exercício para a aptidão cardiorrespiratória na obesidade e no diabetes tipo 2 já foi demonstrado, com maior intensidade de exercício levando a um maior aumento no VO2max em adultos com diabetes tipo 2. 

Esse efeito é causado pelo melhor fornecimento de oxigênio devido ao aumento do débito cardíaco e da densidade capilar.

A principal força de nossa revisão sistemática e meta-análise é a aplicação do método Cochrane, garantindo reprodutibilidade e confiabilidade.

Com base em um número limitado de estudos, nosso trabalho indica que a adição de exercícios à dieta hipocalórica em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 leva à melhora da aptidão cardiorrespiratória, mas não encontramos evidências de benefícios em outros desfechos. 

No entanto, os efeitos negativos do exercício parecem ausentes e os tamanhos de efeito quase exclusivamente indicam uma direção favorável para a intervenção combinada.

Além disso, sabe-se que o exercício é importante para a manutenção da perda de peso em longo prazo.

O potencial efeito benéfico do exercício em adição à dieta hipocalórica na composição corporal e no controle glicêmico ainda precisa ser confirmado em estudos controlados randomizados de longo prazo em larga escala. 

A investigação futura poderá centrar-se no impacto do tipo e intensidade do exercício na composição corporal e no controlo glicémico, de forma a otimizar a componente do exercício no tratamento da diabetes tipo 2.

Em conclusão, não encontramos evidências de efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica em adultos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 no peso corporal, composição corporal ou controle glicêmico, enquanto a aptidão cardiorrespiratória melhorou. 

O número limitado de estudos, a redução da medicação antidiabética e o potencial comportamento compensatório para o gasto energético do exercício podem explicar a ausência de efeitos adicionais do exercício à dieta hipocalórica nesta meta-análise.

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Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf instagram: diasfilhoalberto

Por que o risco de diabetes aumenta na gravidez? Que cuidados tomar? Por Cintia Cercato

Na semana do Dia Mundial de Diabetes, comemorado em 14 de novembro, acho importante falar sobre o diabetes gestacional. Trata-se de uma condição cada vez mais frequente, visto o aumento da obesidade entre as mulheres. O diabetes gestacional, como o próprio nome diz, é aquele que se inicia durante a gravidez. Mas por que na gestação aumenta o risco de diabetes?

Durante a gravidez, a placenta produz uma grande quantidade de hormônios que são importantes para o desenvolvimento fetal, mas que podem causar aumento na resistência à ação da insulina, principalmente nos dois últimos trimestres de gestação. O diabetes gestacional costuma aparecer por volta da 26ª semana de gravidez, quando a placenta começa a produzir maior quantidade desses hormônios

Algumas mulheres têm maior predisposição que outras para desenvolver o problema. De acordo com as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, são considerados importantes fatores de risco:

1. Idade materna avançada;
2. Sobrepeso, obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual;
3. Deposição de gordura corporal na região abdominal;
4. História familiar de diabetes em parentes de primeiro grau;
5. Crescimento fetal excessivo, aumento do liquido amniótico, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual;
6. Antecedentes obstétricos de abortamentos de repetição, malformações, morte fetal ou neonatal, macrossomia (bebês nascidos com mais de 4 kg) ou diabetes gestacional;
7. Síndrome de ovários policísticos;
8. Baixa estatura (menos de 1,5 m de altura).

Como identificar?

É muito importante que as novas mamães saibam que já na primeira consulta pré-natal deve ser solicitado o exame de glicemia de jejum. Se o valor encontrado for maior ou igual a 126 mg/dl, será feito o diagnóstico de diabetes mellitus franco na gravidez. Se a glicemia em jejum for maior que 92 mg/dl e menor que 126 mg/dL, será feito o diagnóstico de diabetes gestacional. Mas se a glicemia for 92 mg/dL, a gestante deve ser reavaliada no segundo trimestre.

Por volta da 24ᵃ e 28ᵃ semanas, costuma-se realizar um teste de sobrecarga oral de glicose para as gestantes que tiveram seu exame inicial abaixo dos 92 mg/dl. Nesse teste é dosada a glicemia de jejum e depois a paciente toma líquido contendo 75 g de glicose (açúcar). Após uma e duas horas, a glicemia é analisada. Se um único resultado vier alterado, já é feito o diagnóstico do diabetes gestacional.

Que cuidados tomar?

Uma vez diagnosticado é fundamental iniciar o tratamento. A boa notícia é que a maioria das mulheres consegue controlar a doença com uma dieta adequada e atividade física regular. Deve-se dar preferência ao consumo de carboidratos complexos de baixo índice glicêmico, como alimentos integrais, ricos em fibra.

A melhor maneira de saber se tudo está correndo bem é monitorar a glicose no jejum e após as refeições. Isso é realmente muito importante. Se o controle estiver inadequado será necessário iniciar tratamento farmacológico.

No geral, as mamães são supercuidadosas nessa fase, afinal estão protegendo o seu maior tesouro. E vale a pena! O controle adequado do diabetes na gestação evita complicações obstétricas e fetais. E hoje em dia sabemos que o ambiente uterino interfere na saúde futura do bebê.

Fonte: https://cintiacercato.blogosfera.uol.com.br/2018/11/16/por-que-o-risco-de-diabetes-aumenta-na-gravidez-que-cuidados-tomar/

Antioxidante no brócolis pode ajudar a combater o diabetes

Um antioxidante chamado sulforafano, encontrado no brócolis, pode oferecer uma nova opção para o tratamento do diabetes tipo 2, de acordo com um estudo publicado on-line em 14 de junho no periódico Science Translational Medicine.

"Identificamos uma substância denominada sulforafano com ação comprovada na redução da exacerbação da produção hepática de glicose, que é um mecanismo central do diabetes tipo 2", disse ao Medscape o primeiro autor do estudo, o Dr. Anders Rosengren, médico da Universidade de Gotemburgo (Göteborgs universitet) na Suécia.

O trabalho é o primeiro a demonstrar que o sulforafano tem como alvo o aumento da produção hepática de glicose no diabetes tipo 2.

Esta pesquisa é incomum na medida em que começou como uma pesquisa genética para identificar alguma substância que pudesse ser uma boa candidata, e os pesquisadores então realizaram vários testes em linhagens celulares e em animais, até chegar aos humanos.

"Muitos estudos proclamaram os benefícios de diferentes componentes alimentares, mas poucos investigaram o mecanismo deles", explicou o Dr. Rosengren.

O estudo utilizou extrato de brócolis muito concentrado, o que equivaleria a comer cerca de cinco quilos de brócolis por dia. Como é quase impossível comer essa quantidade de brócolis, o sulforafano precisa ser tomado como extrato ou concentrado. Estudos anteriores analisaram o extrato de brócolis no câncer e nas doenças inflamatórias, e constataram que ele tem poucos efeitos colaterais.
"Pensamos que o extrato de brócolis pode ser um acréscimo muito interessante aos tratamentos que já temos", disse o Dr. Rosengren. "Quando o administramos aos pacientes e dosamos a glicemia antes e 12 semanas após o tratamento, observamos melhora significativa da glicemia de jejum e da HbA1c em pacientes obesos com diabetes tipo 2 descompensada.

Os resultados são "muito instigantes", acrescentou, ressaltando, no entanto, que é necessário realizar mais estudos antes do extrato poder ser recomendado para os pacientes com diabetes.

De ratos a homens...

Os pesquisadores usaram dados de expressão gênica para identificar uma rede de 50 genes que participam da produção hepática exacerbada de glicose no diabetes tipo 2. A seguir, testaram 3.800 substâncias, e usaram modelos matemáticos para ver qual fazia a melhor modulação negativa dos genes com expressão exagerada. Assim o sulforafano foi identificado como o principal candidato.
Outros estudos mostraram que o sulforafano diminuiu a produção da glicose nas células hepáticas de ratos. Os pesquisadores então examinaram o sulforafano em ratos e camundongos com diabetes induzido por dieta, e descobriram que a substância evitou o surgimento da intolerância à glicose. Ela também melhorou a tolerância à glicose nos animais que já tinham intolerância à glicose, em grau similar ao proporcionado pela metformina.

Por fim, os pesquisadores testaram o sulforafano em um ensaio clínico randomizado e duplo-cego, controlado com placebo, em humanos com diabetes tipo 2.

Todos os participantes estavam tomando metformina – 60 tinham diabetes compensado enquanto 37 tinham diabetes descompensado (20 eram não obesos e 17 eram obesos). Os participantes foram randomizados para receber extrato de brócolis ou placebo durante 12 semanas.
No grupo do extrato de brócolis, os níveis de HbA1c diminuíram significativamente após 12 semanas (P = 0,004), enquanto o grupo do placebo não mostrou diferença em relação ao início do estudo (P = 0,5).

Os participantes que iniciaram o estudo com diabetes descompensado apresentaram redução significativa da glicemia de jejum com o extrato de brócolis em comparação com o placebo (P = 0,233). E, especificamente, nos pacientes obesos com diabetes descompensado que receberam extrato de brócolis, tanto a glicemia de jejum quanto a HbA1c diminuíram significativamente em comparação com o placebo (P = 0,036 e P = 0,034, respectivamente).

No entanto, o extrato de brócolis não demonstrou efeito nos participantes com diabetes compensado.
Alguns pacientes que receberam o extrato apresentaram desconforto gastrointestinal e flatulência. Mas estes sintomas desapareceram após os primeiros dias, e não houve diferença significativa de efeitos adversos entre o grupo do extrato de brócolis e o do placebo.

Qual é o potencial mecanismo?

O trabalho também identificou um possível mecanismo para os efeitos do sulforafano nesses pacientes – a modificação de um fator de transcrição chamado fator nuclear 2 (eritroide-2) (Nrf2, do inglês Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2), que promove modificações hepáticas de modo a diminuir a expressão das principais enzimas envolvidas na produção de glicose.

Os pacientes obesos podem se beneficiar mais do extrato porque a produção hepática de glicose é particularmente exacerbada na obesidade, explicou o Dr. Rosengren.

"Mais estudos são necessários, no entanto, antes de que o extrato de brócolis possa ser recomendado para os pacientes", reiterou o pesquisador.

Dr. Rosengren e colaboradores planejam agora testar o extrato de brócolis nas pessoas com pré-diabetes para ver se ele pode ajudar a prevenir a doença.

Atualmente, os pesquisadores estão trabalhando com uma organização de fazendeiros suecos chamada Lantmännen para disponibilizar o extrato formulado como alimento funcional.

O estudo foi patrocinado pela Lunds Universitet. A Lantmännen forneceu o extrato de brócolis e o placebo para o estudo, e o Lantmännen Research Fund financiou parte do estudo. A Lantmännen informa não ter nenhuma influência nos procedimentos do estudo, na análise dos dados ou na interpretação de dados. Dr. Anders Rosengren informa não ter conflitos de interesse relacionados ao tema. Dois coautores são inventores de pedidos de patentes apresentados pela Lunds Universitet, que cobrem o uso do sulforafano para o tratamento da produção exacerbada de glicose hepática. Os direitos de uso desta patente foram concedidos para a Lantmännen.

Sci Transl Med. Publicado on-line em 24 de junho de 2017.

Fonte: http://portugues.medscape.com/verartigo/6501327#vp_2

[Conteúdo exclusivo para médicos] - Benefícios cardiovasculares da empagliflozina estão associados à microbiota intestinal e aos metabólitos plasmáticos no diabetes tipo 2

Resumo

Contexto

Os benefícios cardiovasculares da empagliflozina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foram relatados; no entanto, o mecanismo subjacente permanece desconhecido.

Objetivo

Nossa hipótese é que os benefícios cardiovasculares da empagliflozina estão associados à microbiota intestinal alterada e metabólitos plasmáticos, e que a empagliflozina pode ser usada como tratamento inicial para pacientes com DM2 em risco de doenças cardiovasculares (DCVs).

Métodos

Este ensaio clínico randomizado, aberto, de 3 meses, de 2 braços incluiu 76 pacientes virgens de tratamento com DM2 e fatores de risco para DCV que foram tratados com empagliflozina (10 mg/d, n = 40) ou metformina (1700 mg  /d, n = 36).

Investigamos mudanças nos parâmetros clínicos relacionados ao metabolismo da glicose e fatores de risco para DCV, microbiota intestinal usando sequenciamento do gene 16S rRNA e metabólitos plasmáticos usando LC-MS.

Resultados

Encontramos redução significativa e semelhante nos níveis de HbA1c e alívio do metabolismo da glicose em ambos os grupos.

No entanto, apenas a empagliflozina melhorou os fatores de risco de DCV.

A empagliflozina remodelou significativamente a microbiota intestinal após 1 mês de tratamento;  essa alteração foi mantida até o final do estudo.

A empagliflozina aumentou os níveis de metabólitos plasmáticos, como a esfingomielina, mas reduziu os níveis de glicoquenodesoxicolato, cis-aconitato e ácido úrico.

Ao mesmo tempo, a empagliflozina elevou os níveis de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta, como espécies de Roseburia, Eubacterium e Faecalibacterium, e reduziu os de várias bactérias nocivas, incluindo Escherichia-Shigella, Bilophila e Hungatella.

Conclusão

A empagliflozina pode ser uma terapia inicial superior para pacientes com DM2 em risco de DCV; seus benefícios cardiovasculares podem estar associados a mudanças na microbiota intestinal e nos metabólitos plasmáticos.

INTRODUÇÃO

A empagliflozina, um inibidor seletivo do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i), reduz a hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo a reabsorção renal de glicose e elevando a excreção urinária de glicose.

Além disso, o tratamento com empagliflozina não só melhora a hiperglicemia, mas também resulta em perda de peso corporal, redução da pressão arterial e diminuição de eventos cardiovasculares e mortalidade.

Portanto, a Food and Drug Administration adicionou uma indicação para a empagliflozina, como o primeiro medicamento anti-hiperglicêmico para reduzir o risco de morte cardiovascular adversa importante em adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares (DCVs).

No entanto, quase todas as diretrizes da American Diabetes Association, Federação Internacional de Diabetes e Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre o manejo do diabetes tipo 2 recomendam a metformina como terapia inicial para pacientes sem contraindicações.

Dado o benefício cardiovascular da empagliflozina, levantamos a hipótese de que pode ser uma melhor terapia inicial para pacientes com diabetes tipo 2 em risco de DCV.

Além disso, os mecanismos subjacentes aos efeitos da empagliflozina no sistema cardiovascular permanecem obscuros.

Um estudo anterior em modelos animais sugeriu que, além da diurese relacionada à empagliflozina, os efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiapoptóticos da empagliflozina também podem contribuir para seus benefícios cardiovasculares.

Além disso, evidências emergentes indicam que a microbiota intestinal modula o metabolismo, bem como as atividades oxidativas e inflamatórias no hospedeiro, influenciando significativamente a patogênese do diabetes tipo 2 e das DCVs.

Recentemente, um estudo em animais sugeriu que outro SGLT2i, dapagliflozina, altera sutilmente a composição da microbiota intestinal em camundongos com diabetes tipo 2.

Também foi relatado que vários medicamentos antidiabéticos, como metformina, acarbose e liraglutida, atingem parcialmente seus efeitos de redução de glicose e melhorias metabólicas adicionais, modulando a microbiota intestinal e seus metabólitos.

No entanto, permanece desconhecido se o tratamento com empagliflozina altera a microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2; além disso, a relação entre a microbiota intestinal e os efeitos benéficos da empagliflozina relacionados às doenças cardiovasculares permanece indefinida.

Aqui, investigamos os benefícios clínicos da empagliflozina e possíveis associações entre seus benefícios cardiovasculares e alterações nos metabólitos plasmáticos e na microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 e risco de DCV.

Para este fim, realizamos um ensaio clínico randomizado, aberto, de dois braços em pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2 e fatores de risco para DCV tratados com empagliflozina ou metformina por 3 meses.

Discussão

Neste ensaio clínico randomizado, aberto e de 2 braços, descobrimos que, embora tanto a empagliflozina quanto a metformina reduzissem os níveis de HbA1c, a empagliflozina era mais propensa a melhorar os fatores de risco para DCV. A empagliflozina alterou os metabólitos plasmáticos e a microbiota intestinal através de mecanismos diferentes dos da metformina.

Em nosso estudo, descobrimos que a empagliflozina teve efeitos hipoglicemiantes semelhantes, mas com benefícios cardiovasculares adicionais, em pacientes com diabetes tipo 2 que tiveram pelo menos um fator de risco para DCV após o período de intervenção de 3 meses em comparação com a metformina, que é um medicamento antidiabético de primeira linha. 

Como o continuum de DCV é iniciado por uma miríade de fatores de risco, levando ao desenvolvimento de DCV em estágio terminal, o gerenciamento precoce dos fatores de risco para DCV contribui para um atraso no desenvolvimento de DCVs.

Portanto, a empagliflozina pode ser um medicamento melhor para pacientes com diabetes tipo 2 com pelo menos um fator de risco para DCV do que a metformina; no entanto, ensaios clínicos multicêntricos de grande amostra são necessários para confirmar isso.

Usamos análise metabolômica não direcionada para investigar sistematicamente o efeito da empagliflozina nos metabólitos plasmáticos.

Por exemplo, a esfingomielina, o segundo esfingolipídio mais comum em células de mamíferos, pode impedir a translocação de lipopolissacarídeo derivado de bactérias intestinais e inibir seus efeitos pró-inflamatórios.

Os níveis desses metabólitos benéficos aumentaram apenas no grupo de tratamento com empagliflozina. 

Os níveis de ácido glicoquenodesoxicolato, um ácido biliar conjugado e agonista do receptor X farnesoide que está correlacionado com a resistência à insulina induzida pela obesidade e esteatose hepática; e cis-aconitato, que produz a molécula anti-inflamatória itaconato que regula a função dos macrófagos; foram diminuídos no grupo de tratamento com empagliflozina. 

Além disso, os níveis de ácido úrico, que está associado ao risco de insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, fibrilação atrial e mortalidade cardiovascular por todas as causas, também diminuíram no grupo de tratamento com empagliflozina.

Essas diferenças nos metabólitos plasmáticos induzidos pela empagliflozina em relação à metformina podem contribuir para os benefícios glicêmicos e cardiovasculares no diabetes tipo 2.

Aqui, a empagliflozina alterou significativamente a estrutura e a composição da microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 e fatores de risco para DCV após 3 meses de tratamento.

Apenas 1 estudo foi encontrado para investigar o efeito do SGLT2i na microbiota. 

Bommel e cols. realizaram um ensaio randomizado duplo-cego em pacientes com diabetes tipo 2 para investigar o efeito de outro SGLT2i (dapagliflozina) na microbiota fecal e observaram que a composição da microbiota intestinal não foi alterada pela dapagliflozina.

Em nosso estudo, encontramos níveis elevados de empagliflozina de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta, como espécies de Roseburia, Eubacterium e Faecalibacterium, e reduzimos os de várias bactérias nocivas, incluindo Escherichia-Shigella, Bilophila e Hungatella.

O inconsistente pode ser atribuído a limitações relacionadas à análise da microbiota intestinal e à seleção da intervenção e coorte. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a investigar sistematicamente o efeito da empagliflozina na microbiota intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 sem tratamento prévio com fatores de risco para DCV.

A empagliflozina aumentou significativamente a riqueza e a diversidade da microbiota intestinal, que tem sido associada a um risco aumentado de DCV ao longo da vida.

Observamos que a mudança mais importante na microbiota intestinal em resposta à empagliflozina foi o aumento de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), como os ASVs em Roseburia, Eubacterium, Ruminococcaceae e Faecalibacterium.

Evidências emergentes demonstraram que os AGCCs podem modular o controle glicêmico, exibir atividade anti-inflamatória e antitumorigênica e diminuir o estresse oxidativo.

Além disso, os AGCCs podem induzir a ativação da proteína quinase ativada por AMP e a expressão do transportador de glicose 4 (GLUT4) no tecido adiposo e melhorar os distúrbios metabólicos relacionados à DCV em camundongos diabéticos; os AGCCs são, portanto, considerados como uma nova estratégia potencial para prevenir DCVs.

Além disso, outra característica da microbiota intestinal nos pacientes tratados com empagliflozina foi a redução na abundância de várias bactérias nocivas, como os ASVs em Escherichia-Shigella, Bilophila e Hungatella, que são todos gram-negativos; muitos membros são patógenos oportunistas que induzem inflamação e interrompem a função da barreira intestinal, o que pode contribuir para a resistência à insulina, hiperglicemia e doenças cardiovasculares.

Assim, a modulação da microbiota intestinal pela empagliflozina pode melhorar o controle glicêmico e proporcionar benefícios adicionais ao sistema cardiovascular.

Uma série de estudos foi feita para identificar a alteração da microbiota intestinal causada pela metformina, que também contribui para melhorar a hiperglicemia.

Um achado comum de estudos anteriores foi que os participantes com diabetes tomando metformina tinham maior abundância relativa de Akkermansia muciniphila, uma microbiota conhecida pela degradação da mucina, e várias microbiotas produtoras de SCFA, como Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera, Shewanella e Blautia, e diminuição de Intestinibacter bartlettii, Roseburia, Intestinibacter e Ruminococcaceae.  

Isso é consistente com nosso estudo até certo ponto, pois encontramos Blautia, Klebsiella, Ruminococcaceae aumentados e Clostridium e Intestinibacter diminuídos após 12 meses de uso de metformina.

Mas também descobrimos que a metformina diminuiu Streptococcus e aumentou Christensenellaceae, o que foi diferente de estudos anteriores.

Entre os metabólitos aumentados alterados no tratamento com metformina versus empagliflozina, o ácido linoleico plasmático, o ácido docosahexaenóico e o ácido erúcico foram relatados como metabólitos benéficos.

O ácido linoleico plasmático é o tipo predominante de ácidos graxos poliinsaturados na dieta e foi inversamente relacionado ao diabetes tipo 2, síndrome metabólica ou risco de doenças cardiovasculares.

Estudos anteriores sugeriram que o ácido docosahexaenóico pode desempenhar um papel protetor contra o diabetes e pode restaurar a sensibilidade à insulina, prevenindo a lipotoxicidade e a inflamação.  

Também é anti-inflamatório no cérebro e protegido contra a perda neuronal induzida por lipopolissacarídeos.

E o ácido erúcico é um ácido graxo ômega-9 monoinsaturado que tem um efeito melhorador em camundongos com déficits de memória induzidos por escopolamina.

Um ponto forte do nosso estudo é que é o primeiro ensaio clínico randomizado com um procedimento de estudo cuidadosamente controlado para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 virgens de tratamento com fatores de risco para DCV, avaliando sistematicamente os efeitos da empagliflozina na microbiota intestinal e nos metabólitos plasmáticos em comparação com aqueles de metformina.

No entanto, este estudo teve algumas limitações.

Primeiro, o estudo teve um design aberto.

Em segundo lugar, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno.  

Terceiro, o período de acompanhamento do estudo foi muito curto para avaliar os efeitos a longo prazo da empagliflozina e metformina em eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Os múltiplos efeitos benéficos da empagliflozina não podem ser explicados apenas por sua inibição do cotransportador sódio-glicose 2, e nosso trabalho sugere que a modulação da microbiota intestinal e dos metabólitos plasmáticos pode ser um dos mecanismos potenciais envolvidos.

Para elucidar sistematicamente o mecanismo de ação de um fármaco, é necessário investigar seu efeito sobre o perfil metabonômico e microbioma intestinal do paciente.  

O mecanismo pelo qual a empagliflozina afeta os metabólitos plasmáticos e a microbiota intestinal do paciente requer mais investigação.

Conclusão

Em conclusão, nosso estudo sugere que a empagliflozina melhora a hiperglicemia, bem como os fatores de risco para DCV em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de tratamento com fatores de risco para DCV em comparação com a metformina, e que a empagliflozina pode representar uma opção terapêutica superior para esses pacientes.

Além disso, os benefícios cardiovasculares da empagliflozina podem estar associados a uma mudança na microbiota intestinal e nos metabólitos plasmáticos em pacientes.

No entanto, estudos adicionais sobre metabolômica fecal são essenciais para investigar a interação entre metabólitos derivados do intestino e as bactérias intestinais envolvidas na melhora dos parâmetros clínicos nesse grupo de pacientes.

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14 de Novembro - Dia Mundial do Diabetes

O Brasil tem 17 milhões de adultos (entre 20 e 79 anos) convivendo com o diabetes, o equivalente a 11,4% da população nessa faixa etária. Os dados são 9º Atlas de Diabetes, produzido pela IDF (Federação Internacional de Diabetes).

Desde o último levantamento da entidade, feito em 2017, o aumento de casos no Brasil foi de 31%. Isso coloca o país na lista das dez nações que apresentaram maior elevação de casos da doença no mundo todo —estamos em quinto lugar, atrás apenas da China, Índia, Estados Unidos e Paquistão.

Globalmente, a estimativa do documento é que 463 milhões de adultos sejam diabéticos, com cerca de 32 milhões de casos na América Central e do Sul. A diabetes tipo 2, em que há uma resistência à insulina (diferente da tipo 1, em que o corpo deixa de produzir o hormônio por perder as células beta do pâncreas), é responsável por até 90% dos casos.

O mapeamento ainda identificou que existem 38 milhões a mais de pessoas vivendo com diabetes em todo o mundo em comparação com o último Atlas. Para os estudiosos, é um indício importante do crescimento de casos da doença.

A pesquisa ainda estima que 95.800 crianças e adolescentes menores de 20 anos conviviam com a diabetes tipo 1 no Brasil —índice que coloca o país em terceiro lugar no ranking mundial, depois de EUA e Índia.

Custos da doença e mortalidade

Quando não tratado ou controlado, o diabetes pode causar diversas complicações à saúde, especialmente para o sistema cardiovascular, com comprometimento tanto de pequenos vasos (microvascularização) como dos grandes (macrovascularização).

Os cuidados com a saúde de quem convive com a doença, claro, impactam na economia das famílias e do país. A despesa médica anual com esses pacientes ficou em US$ 3.117, a mais alta na América do Sul. A entidade estima que, até 2030, o gasto com diabetes na região aumente em 15,3%.

No quesito mortalidade, o Brasil novamente assume a liderança com 135.200 mortes causadas por complicações da diabetes —o número corresponde a 55,6% dos óbitos registrados na América do Sul, um total de 243.200 adultos entre idades de 20 a 79 anos.

Os dados ainda dão conta de que a mortalidade é maior entre homens (122.200) do que em mulheres (121.000), e que os números são maiores em países de renda média em comparação às nações consideradas de alta renda.

Obesidade como fator de risco

De acordo com o Manual MSD, a obesidade e o aumento de peso são fatores importantes para o desenvolvimento de resistência à insulina, provocando a diabetes tipo 2.

Nesse quesito, o Brasil já havia demonstrado dados igualmente preocupantes. A pesquisa Vigitel 2018, preparada pelo Ministério da Saúde, mostrou que entre 2006 e 2018 o número de obesos no Brasil aumentou em 67,8%.

O crescimento do índice foi maior justamente entre os adultos, nas faixas de 25 a 34 anos (84,2%) e 35 a 44 anos (81,1%).

Mas nem todos os números são desanimadores. A pesquisa revelou ainda um aumento de 15,5% no consumo de frutas e hortaliças entre 2008 e 2018; e um crescimento de 25,7% na prática de exercícios físicos. Houve ainda uma queda de 54,4% no consumo de bebidas açucaradas e refrigerantes entre adultos.

A população também aumentou sua consciência em relação à própria saúde. Os cerca de 40% de entrevistados que receberam o diagnóstico de diabetes demonstraram ter maior conhecimento sobre suas necessidades e sentiram-se estimulados a procurar o serviço de saúde para iniciar o tratamento o quanto antes.

Fonte: https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2019/11/14/9-atlas-de-diabetes-mostra-que-doenca-em-adultos-aumentou-em-31-no-brasil.htm

[Conteúdo exclusivo para médicos] Gliflozinas no Tratamento de Doenças Cardiovasculares

Introdução

Embora a florizina tenha sido isolada pela primeira vez da casca da macieira por Petersen em 1835, foi somente meio século depois que von Mering descobriu que ela tinha propriedades glicosúricas.

Na década de 1980, descobriu-se que a glicosúria resultava da inibição da reabsorção de glicose pela florizina pelos túbulos renais, o que reduzia as concentrações de glicose no sangue em ratos com diabetes.  

A florizina consiste em glicose e dois anéis aromáticos unidos, é pouco absorvida e requer administração parenteral para induzir uma resposta glicosúrica robusta.

A reabsorção de glicose do filtrado glomerular é um processo ativo, que está ligado ao sódio e requer uma proteína carreadora, denominada cotransportadora sódio-glicose (SGLT).

Duas isoformas de SGLT foram descritas: SGLT1, que se localiza principalmente no intestino delgado, com pouco efeito no túbulo renal; e SGLT2, que é objeto desta revisão.  

O SGLT2 possui propriedades de baixa afinidade e alta capacidade e é encontrado quase que exclusivamente nas células epiteliais do túbulo renal proximal, onde é responsável por mais de 90% da reabsorção de glicose e 65% da reabsorção de sódio.

Os SGLTs são acoplados à proteína acessória MAP17, necessária para o transporte de glicose, e são codificados por genes da família SLC5A.

Na década de 1990, Tsujihara et al., trabalhando na Tanabe Seiyaku, uma empresa farmacêutica japonesa, estudaram uma variedade de derivados da florizina.

A empresa desenvolveu um inibidor de SGLT2 de absorção oral, o primeiro inibidor de SGLT2 sintético que reduziu a hiperglicemia em ratos com diabetes.

Em 1999, Oku et al. sugeriram que esse inibidor poderia representar uma nova abordagem para o tratamento do diabetes tipo 2.  

Várias outras empresas farmacêuticas começaram então a desenvolver inibidores de SGLT2.  

Ensaios clínicos mostraram que essa classe de medicamentos, também conhecida como gliflozinas, era segura, reduzia os níveis de hemoglobina glicada em aproximadamente 0,5 a 1,1% e – como os medicamentos não são dependentes de insulina – não causava hipoglicemia, a menos que administrado com outros agentes redutores de glicose.

Entre 2012 e 2017, a Food and Drug Administration (FDA) e a Agência Europeia de Medicamentos aprovaram canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina para reduzir a hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2.

Em 2008, antes da aprovação dos inibidores de SGLT2, a preocupação com a segurança cardiovascular da rosiglitazona, um agente antidiabético popular, levou a FDA a emitir um Guia para a Indústria recomendando que os patrocinadores de agentes antidiabéticos novos ou recentemente aprovados “demonstrassem que a terapia não  iria resultar em um aumento inaceitável do risco cardiovascular”.

Para atender a esse requisito, vários grandes ensaios clínicos de resultados foram conduzidos para avaliar esses agentes, incluindo os inibidores de SGLT2, que tiveram ações importantes no coração e nos rins. Este artigo revisa as ações dos inibidores de SGLT2 e suas implicações.

Ensaios de Resultados Cardiovasculares

PACIENTES COM DIABETES E DOENÇA CARDIOVASCULAR ARTERIOSCLERÓTICA

A relação entre diabetes tipo 2 e doença arterial coronariana e doença renal está bem estabelecida.  

O primeiro grande ensaio clínico concluído de um inibidor de SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2, o estudo EMPA-REG OUTCOME, comparou a empagliflozina com placebo em 7.020 pacientes com doença cardiovascular.

O desfecho primário foi eventos cardíacos adversos maiores (ou seja, morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal).

Não só a empagliflozina mostrou ser segura, mas também parecia ser cardioprotetora.

A taxa de risco no grupo empagliflozina, em comparação com o grupo placebo, foi reduzida (taxa de risco, 0,86, intervalo de confiança de 95% [IC], 0,74 a 0,99) (Tabela 1).

Os riscos de desfechos secundários pré-especificados também foram significativamente reduzidos, incluindo morte cardiovascular (em 38%); também reduziram significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (em 35%) e morte por todas as causas (em 32%).

Essas reduções foram observadas em um amplo espectro de riscos de insuficiência cardíaca, com efeitos benéficos significativos observados tão cedo quanto 2 a 3 semanas após o início da terapia.

Esses resultados favoráveis foram bastante surpreendentes tanto para a comunidade endócrina quanto para a cardiologia, mas a prevenção da hospitalização por insuficiência cardíaca foi logo e repetidamente confirmada.

O Programa CANVAS, composto pelo Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) e CANVAS-Renal (CANVAS-R), avaliou a canagliflozina em 10.142 pacientes, dois terços dos quais tinham histórico de doença cardiovascular.

O desfecho primário foi eventos cardíacos adversos maiores, que foram significativamente reduzidos (taxa de risco, 0,86; IC 95%, 0,75 a 0,97 (Tabela 1). 

Esse benefício foi observado em uma ampla gama de subgrupos definidos pelo nível basal de hemoglobina glicada, presença  ou ausência e gravidade da albuminúria e duração e intensidade do tratamento para diabetes tipo 2. 

Dos vários desfechos secundários pré-especificados, a hospitalização por insuficiência cardíaca apresentou a maior redução (hazard ratio, 0,67; IC 95%, 0,52 a 0,87), um  efeito direcional que foi observado posteriormente em todos os ensaios clínicos de desfecho cardiovascular com inibidores de SGLT2.

O estudo Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) envolveu 4.401 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica com doença renal albuminúrica associada.

O CREDENCE foi principalmente um estudo de resultados renais (veja abaixo), mas os resultados cardiovasculares estão incluídos aqui.

Os desfechos cardiovasculares pré-especificados foram todos reduzidos significativamente: eventos clínicos adversos maiores (razão de risco, 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,95), hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de risco, 0,61; IC 95%, 0,47 a 0,80), e a  combinação de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (taxa de risco, 0,69; IC 95%, 0,57 a 0,83).

O estudo Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) envolveu 17.160 pacientes que tinham ou estavam em risco de doença cardiovascular aterosclerótica.

Este ensaio teve a população de estudo de menor risco de qualquer um dos ensaios de resultados cardiovasculares.

A dapagliflozina não reduziu os eventos adversos cardiovasculares, um dos desfechos coprimários, mas resultou em uma menor taxa de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de risco, 0,83; IC 95%, 0,73 a 0,95) (Figura 1).

As taxas de morte cardiovascular e morte por qualquer causa foram significativamente reduzidas entre os pacientes de alto risco, que incluíam pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida e pacientes com infarto do miocárdio prévio.

A Avaliação do Ensaio de Resultados Cardiovasculares de Eficácia e Segurança da Ertugliflozina (VERTIS CV) designou aleatoriamente 8.246 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida para receber ertugliflozina ou placebo.18 

Não foi observado nenhum efeito significativo na morte cardiovascular.

No entanto, houve redução significativa nas primeiras internações por insuficiência cardíaca (hazard ratio, 0,70; IC 95%, 0,54 a 0,90) (Tabela 1).

McGuire et al.  conduziram uma meta-análise dos cinco ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo de inibidores de SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2 que estão resumidos acima.

Um total de 46.969 pacientes com diabetes tipo 2, dos quais 31.116 tinham doença cardiovascular aterosclerótica, foram aleatoriamente designados para um grupo de estudo.

Conforme mostrado na Tabela 1, reduções significativas foram observadas em eventos cardíacos adversos maiores, morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca.

Em contraste com os inibidores de SGLT2 discutidos acima, a sotagliflozina inibe tanto SGLT1 quanto SGLT2.

O SGLT1 atua em parte retardando a absorção intestinal de glicose, o que pode causar diarreia leve.

Foi estudado em dois ensaios controlados por placebo envolvendo pacientes com diabetes tipo 2.

O estudo O Efeito da Sotagliflozina em Eventos Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Pós Piora da Insuficiência Cardíaca (SOLOIST-WHF) envolveu 1.222 pacientes que haviam sido hospitalizados recentemente por insuficiência cardíaca descompensada (Tabela 2).

O tratamento foi iniciado muito cedo – no hospital ou 2 dias após a alta.  

O desfecho primário, um composto de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca ou visitas urgentes por insuficiência cardíaca, foi reduzido no grupo sotagliflozina (taxa de risco, 0,67; IC 95%, 0,52 a 0,85).

O efeito da sotagliflozina em eventos cardiovasculares e renais em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada que estão em risco cardiovascular (SCORED) recrutou 10.584 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica que estavam em risco de doença cardiovascular aterosclerótica (Tabela 1).

O desfecho primário, o mesmo do SOLOIST-WHF, foi reduzido significativamente (taxa de risco, 0,74; IC 95%, 0,63 a 0,88) (Figura 1).

O número total de infartos do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais também foram reduzidos.

PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

O estudo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) abordou duas questões criticamente importantes: embora a insuficiência cardíaca estivesse presente em uma fração dos pacientes estudados nos estudos mencionados, o DAPA-HF foi limitado a pacientes que tiveram  insuficiência cardíaca com frações de ejeção abaixo de 40%; 55% dos 4.744 pacientes inscritos não tinham diabetes tipo 2.

Os pacientes aleatoriamente designados para dapagliflozina tiveram reduções significativas na morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (o desfecho primário) (hazard ratio, 0,74; IC 95%, 0,65 a 0,85) e uma redução significativa (31%) na hospitalização por insuficiência cardíaca.

A mortalidade por todas as causas e a piora ambulatorial da insuficiência cardíaca também foram reduzidas.  

As melhorias foram semelhantes em pacientes com e sem diabetes tipo 2, indicando que os benefícios cardiovasculares do inibidor de SGLT2 eram independentes de suas propriedades de redução de glicose.

O Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) teve um desenho semelhante ao desenho DAPA-HF, mas incluiu pacientes com disfunção sistólica mais grave.  

Novamente, o benefício cardíaco foi observado em pacientes com e sem diabetes tipo 2.

O benefício também foi observado em um espectro de risco de insuficiência cardíaca, nível de peptídeo natriurético do tipo N-terminal pró-B (NT-proBNP), função renal e nível de glicose na linha de base.

Uma meta-análise envolvendo 8.474 pacientes nos estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced mostrou que o desfecho primário, hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular, foi reduzido de forma significativa e quase idêntica entre pacientes com e sem diabetes tipo 2.

Nos países industrializados, aproximadamente metade dos pacientes com insuficiência cardíaca tem fração de ejeção preservada.  

Vários medicamentos foram avaliados nesses pacientes, mas não melhoraram a função cardíaca.  

No entanto, dois ensaios, um com um antagonista mineralocorticóide e outro com sacubitril-valsartana, um inibidor do receptor de angiotensina-neprilisina, forneceram resultados encorajadores, mas não definitivos.

O estudo SOLOIST-WHF mostrou uma melhora no desfecho primário (veja acima) no grupo de 250 pacientes com diabetes e fração de ejeção preservada que foram aleatoriamente designados para sotagliflozina.

O Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preservated Ejection Fraction (EMPEROR-Preservado), que envolveu 5.988 pacientes com fração de ejeção de 40% ou mais, foi o maior estudo controlado por placebo dedicado a essa condição.  

Os pacientes foram tratados com betabloqueadores, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona e estatinas.

No grupo de pacientes aleatoriamente designados para empagliflozina, o desfecho primário, morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca, foi reduzido (taxa de risco, 0,79; IC 95%, 0,69 a 0,90), assim como o desfecho secundário de hospitalização por insuficiência cardíaca (taxa de risco, 0,73; IC 95%, 0,61 a 0,88).

Os benefícios da empagliflozina foram quase idênticos em pacientes com e sem diabetes tipo 2.

Uma análise conjunta dos efeitos da empagliflozina nos ensaios EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved mostrou um benefício em todo o espectro de frações de ejeção de <25% a 65%.

A avaliação da dapagliflozina para melhorar a vida de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (DELIVER) (número do ClinicalTrials, NCT03619213) está estudando o efeito da dapagliflozina em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo acima de 40%.  Os resultados são esperados em breve.

PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL

A doença renal diabética ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes com diabetes tipo 2 e é a principal causa de doença renal crônica.

O estudo EMPA-REG OUTCOME foi o primeiro a mostrar uma redução significativa no desenvolvimento ou piora da função renal, definida como a combinação de uma duplicação do nível de creatinina sérica, um aumento da albuminúria, início de terapia de substituição renal ou morte por doença renal.

Este ponto final foi reduzido (taxa de risco, 0,61; 95% CI, 0,53 a 0,70).

Os efeitos benéficos da empagliflozina nos rins também foram observados em todo o espectro da função renal no estudo EMPEROR-Reduced.

Embora a administração de empagliflozina tenha produzido uma queda inicial na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), ela foi seguida por uma desaceleração no declínio, em comparação com placebo.

Essa queda transitória também foi observada com outros inibidores de SGLT2 e não levou a preocupações de segurança.

No Programa CANVAS, a canagliflozina foi igualmente associada a um declínio reduzido na eGFR e a uma redução na albuminúria.

O CREDENCE foi o primeiro grande ensaio clínico em que o desfecho primário foi a função renal.  

Pacientes com diabetes tipo 2, uma eGFR média de 56,2 ml por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal e uma relação albumina:creatinina elevada foram incluídos no estudo.

O desfecho renal composto primário foi reduzido (taxa de risco, 0,70; IC 95%, 0,59 a 0,82), assim como a albuminúria.

O estudo DECLARE-TIMI 58 avaliou pacientes com diabetes tipo 2 no início da doença renal.

No entanto, a renoproteção proporcionada pela dapagliflozina foi semelhante à observada com empagliflozina e canagliflozina em pacientes com disfunção renal mais grave.

Uma meta-análise desses quatro ensaios clínicos de desfechos finais (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program, CREDENCE e DECLARE-TIMI 58), envolvendo 38.723 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que, em comparação com os pacientes que receberam placebo, aqueles que receberam SGLT2  inibidores tiveram uma redução significativa no risco de progressão para diálise, transplante ou morte por doença renal (risco relativo, 0,67; IC 95%, 0,52 a 0,86).  

Esse benefício foi observado em todos os quatro estudos, independentemente da eGFR basal e em uma ampla gama de proporções de albumina urinária:creatinina, e foi independente do efeito glicêmico.  

Nos estudos mencionados acima limitados a pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, a melhora nos resultados renais compostos foi semelhante em pacientes com e sem diabetes tipo 2.

Essa descoberta levou a um estudo dedicado ao resultado renal, o Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD).

No início do estudo, os pacientes tinham uma eGFR média de 43 ml por minuto por 1,73 m2 e uma razão albumina urinária:creatinina mediana de 949 (com albumina medida em miligramas e creatinina em gramas);  um terço dos pacientes não tinha diabetes tipo 2.

O desfecho renal composto foi reduzido (taxa de risco, 0,56; IC 95%, 0,45 a 0,68), assim como a mortalidade por todas as causas.  

Novamente, os efeitos benéficos da dapagliflozina foram semelhantes nos pacientes com e naqueles sem diabetes tipo 2 e foram independentes da presença ou ausência de doença cardiovascular e redução da glicose.

Em 16 de março de 2022, o estudo EMPA-KIDNEY foi interrompido antecipadamente com base nas recomendações do comitê de monitoramento de dados devido à “clara eficácia positiva”.

O estudo envolveu mais de 6.000 adultos, com ou sem diabetes, que tinham doença renal crônica atribuída a uma ampla gama de causas subjacentes.

No entanto, deve-se notar que o estudo EMPEROR-Preserved, que mostrou o efeito benéfico da empagliflozina nos desfechos cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada, não mostrou benefício em relação à função renal.

• Mecanismos de Ação

 AÇÃO RENAL

Em pacientes com diabetes tipo 2, a hiperabsorção de glicose e sódio nos túbulos renais proximais pelo SGLT2 causa vasodilatação arteriolar aferente (Figura 2), que causa hiperfiltração glomerular, levando à inflamação glomerular, fibrose e, finalmente, doença renal diabética.

A redução da reabsorção de sódio aumenta a concentração de sódio na mácula densa, células especializadas nos túbulos renais distais adjacentes aos glomérulos.  

O feedback tubuloglomerular ativa os receptores de adenosina, que contraem as arteríolas glomerulares aferentes.

Essa constrição reduz a hiperfiltração glomerular e, assim, reduz mais danos renais.

Os inibidores de SGLT2 bloqueiam o trocador renal sódio-hidrogênio 3, o que aumenta a diurese de sódio e glicose.

Os inibidores de SGLT2 também reduzem o trabalho tubular e as necessidades de oxigênio; assim, reduzem o dano associado às células tubulares hipóxicas e aumentam a produção renal de eritropoietina.

AÇÕES CARDÍACAS

Os mecanismos fundamentais responsáveis pelos efeitos cardíacos benéficos dos inibidores de SGLT2 não são claros; parece haver uma série de possibilidades (Figura 3).  

Em muitas formas de insuficiência cardíaca, observa-se uma redução da produção de ATP dos cardiomiócitos como resultado da redução da oxidação mitocondrial da glicose (Figura 4).

A inibição de SGLT2 aumenta os níveis circulantes de cetona, um efeito que parece melhorar a função mitocondrial, aumentar a produção de ATP e melhorar o desempenho contrátil ventricular.

A concentração de sódio nos cardiomiócitos está aumentada em muitas formas de insuficiência cardíaca, e esse aumento pode contribuir para a manipulação alterada do cálcio, que por sua vez pode levar a alterações na contração e arritmias.

Os inibidores de SGLT2 reduzem a atividade do trocador de sódio-hidrogênio 1 do sarcolema, a corrente de entrada tardia de sódio e a proteína quinase II dependente de cálcio-calmodulina, que prejudica a contração e o relaxamento dos cardiomiócitos.

A inflamação está frequentemente presente na insuficiência cardíaca e pode causar fibrose cardíaca.

Os inibidores de SGLT2 podem atenuar a ativação da proteína 3 semelhante ao domínio de ligação ao nucleotídeo, que estimula respostas inflamatórias em modelos experimentais de insuficiência cardíaca.

As placas da artéria carótida obtidas na aterectomia de pacientes tratados com um inibidor de SGLT2 mostram inflamação reduzida e um aumento do conteúdo de colágeno.  

O estresse oxidativo pode prejudicar a função mitocondrial em cardiomiócitos e células endoteliais e pode causar acúmulo intracelular de sódio.

Os inibidores de SGLT2 reduzem a formação de radicais livres de cardiomiócitos humanos, aumentando assim a função sistólica e diastólica.

Ao inibir as vias pró-inflamatórias-oxidativas, os inibidores de SGLT2 melhoram a função endotelial coronária e aumentam a vasodilatação mediada pelo fluxo.

Em muitos pacientes com diabetes tipo 2, a aorta, as artérias coronárias e os ventrículos são circundados por tecido adiposo epicárdico excessivo, que pode liberar mediadores pró-inflamatórios que podem prejudicar a função ventricular.

Os inibidores de SGLT2 reduzem esse tecido adiposo, peso corporal, circunferência da cintura, adiposidade visceral e central e volume extracelular, reduzindo a rigidez aórtica e a fibrose miocárdica.

Não está claro quais desses vários mecanismos potenciais são de maior importância na melhora do desempenho cardíaco observado com os inibidores de SGLT2.

• Implicações clínicas

 

EVENTOS ADVERSOS

Os efeitos adversos mais comuns dos inibidores de SGLT2 são as infecções genitais micóticas, que estão relacionadas à ação glicosúrica desses agentes e ocorrem mais frequentemente em mulheres do que em homens.  

Efeitos adversos menos comuns são infecções do trato urinário e pielonefrite.

A cetoacidose diabética, que é relativamente incomum, pode ocorrer, particularmente em pacientes idosos com depleção de volume.

O distúrbio pode ser precipitado por uma doença aguda ou jejum e pode ser acompanhado por hipotensão grave.

A cetoacidose diabética é caracterizada pelo acúmulo de corpos cetônicos, principalmente ácido hidroxibutírico.

Uma forma de cetoacidose em pacientes recebendo inibidores de SGLT2 é a cetoacidose euglicêmica, que não é acompanhada por níveis marcadamente elevados de glicose no sangue.

Uma duplicação da incidência de amputações de membros inferiores e um aumento de fraturas ósseas foram observados com canagliflozina no Programa CANVAS.

No entanto, essas complicações não foram observadas no estudo CREDENCE, que também estudou a canagliflozina, e não foram relatadas com outros inibidores de SGLT2.

OUTROS RESULTADOS CLÍNICOS

A doença renal diabética acelera a doença cardiovascular aterosclerótica, hipertensão e insuficiência cardíaca.

Os resultados favoráveis da inibição do SGLT2 em alguns pacientes que apresentam doença renal crônica na ausência de diabetes tipo 2, descritos acima, são promissores.

No estudo DECLARE-TIMI 58, a dapagliflozina foi associada a uma redução na fibrilação atrial ou flutter atrial (taxa de risco, 0,81; IC 95%, 0,68 a 0,95).

No estudo DAPA-HF, a dapagliflozina foi associada a uma redução na  arritmias ventriculares, parada cardíaca ressuscitada ou morte súbita (razão de risco, 0,73; IC 95%, 0,63 a 0,99).

Em uma meta-análise de 34 estudos randomizados e controlados, os inibidores de SGLT2 também foram associados a reduções significativas nas arritmias atriais (odds ratio, 0,81; 95% CI, 0,69 a 0,95) e morte súbita cardíaca (odds ratio, 0,72; 95% CI, 0,54 a 0,97).

Em uma meta-análise de 43 estudos randomizados e controlados por placebo envolvendo 22.528 pacientes com diabetes tipo 2, a atribuição randomizada a um inibidor de SGLT2 foi associada a reduções modestas, mas significativas na pressão arterial (em média 2,5 mm Hg sistólica e 1,5 mm Hg  diastólica), sem aumento da frequência cardíaca.

Outro benefício relatado dos inibidores de SGLT2 é a mitigação da anemia (presumivelmente através da estimulação da eritropoiese), que melhora o fornecimento de oxigênio ao coração; também foi relatado que a empagliflozina reduz o risco de apneia obstrutiva do sono.

INIBIDORES DE SGLT2 COMBINADOS COM OUTRAS DROGAS

Os agonistas do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon são agentes hipoglicemiantes eficazes com efeitos cardiovasculares benéficos.

Uma meta-análise de cinco ensaios controlados por placebo mostrou que esses medicamentos reduziram o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal entre pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (razão de risco, 0,88; IC 95%, 0,84 a 0,94).  

No entanto, esses agentes não reduziram consistentemente a hospitalização por insuficiência cardíaca.

A combinação de um inibidor de SGLT2 e um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon parece ser segura e tem uma ação aditiva na redução dos níveis de hemoglobina glicada e possivelmente também em outros desfechos.

No entanto, o custo atual dessa combinação de medicamentos pode limitar seu uso.

Nos estudos DAPA-HF e EMPEROR-Reduced, a combinação de um inibidor de SGLT2 com sacubitril-valsartana foi associada a efeitos aditivos e taxas aceitáveis de eventos adversos.

• Diretrizes Práticas

Em 2022, para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular arteriosclerótica estabelecida, múltiplos fatores de risco ou doença renal diabética, a American Diabetes Association recomendou o tratamento com um inibidor de SGLT2, um agonista do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon ou ambos para reduzir o risco de um evento cardiovascular adverso maior.

As diretrizes de 2021 da Sociedade Europeia de Cardiologia e as diretrizes de 2022 da American Heart Association para o tratamento da insuficiência cardíaca fizeram recomendações semelhantes.

A FDA aprovou a empagliflozina para reduzir o risco de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em adultos com insuficiência cardíaca, independentemente da fração de ejeção.

A aprovação da dapagliflozina pelo FDA foi semelhante, mas limitada (no momento da redação deste artigo) a pacientes com fração de ejeção reduzida.

A canagliflozina foi aprovada para reduzir o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.  

Uma revisão detalhada identificou os inibidores de SGLT2 como terapia precoce de primeira linha em pacientes com insuficiência cardíaca recém-diagnosticada e fração de ejeção reduzida.

A dapagliflozina e a canagliflozina também foram aprovadas pelo FDA para reduzir o risco de doença renal terminal.

ClinialTrials lista mais de 20 estudos de fase 3 em andamento de inibidores de SGLT2.

Estes incluem estudos de empagliflozina (NCT04509674. abre em nova aba) e dapagliflozina (NCT04564742) após infarto do miocárdio.

• Conclusões

Os inibidores de SGLT2 são responsáveis por grandes mudanças de paradigma no cuidado de pacientes com ou com alto risco de insuficiência cardíaca, progressão da doença renal crônica ou ambos.

A inibição de SGLT2 melhora os resultados cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca em uma ampla gama de frações de ejeção, independentemente de os pacientes terem diabetes tipo 2.  

Além de possuir propriedades glicosúricas e natriuréticas, esses agentes também reduzem o risco de doença renal terminal em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica.

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By Alberto Dias Filho 

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