[Conteúdo exclusivo para médicos] - Efeito cerebral da cirurgia bariátrica em pessoas com obesidade

INTRODUÇÃO

Evidências acumuladas sugerem que a obesidade está associada a alterações cerebrais e comprometimento cognitivo.

Embora as pesquisas que abordam as ligações entre obesidade e função cognitiva em adultos jovens sejam limitadas, os dados indicam declínio cognitivo precoce também em idade jovem.

Recentemente, relatamos uma correlação entre o índice de massa corporal (IMC) e a plasticidade cerebral, com indivíduos afetados pela obesidade não mostrando a plasticidade homeostática fisiológica observada em indivíduos com peso normal.

Também relatamos que a plasticidade neural alterada é restaurada após a cirurgia bariátrica.

Múltiplos mecanismos podem levar ao mau funcionamento do cérebro.  

A obesidade é caracterizada por inflamação crônica de baixo grau e aumento do estresse oxidativo que pode afetar a vascularização e a integridade da barreira hematoencefálica, exacerbar a resistência à insulina cerebral e reduzir o volume de massa cinzenta.

A secreção de hormônios intestinais e a desregulação das adipocinas provavelmente contribuem para a disfunção cerebral.

É interessante notar que a resistência à insulina foi identificada como um preditor independente de desempenho inferior e maior declínio na "fluência verbal”.

O metabolismo energético cerebral provavelmente está envolvido na resposta neuronal às mudanças no peso corporal e o metabolismo cerebral da glicose tem sido proposto como um biomarcador de anormalidades cerebrais.  18F-"tomografia por emissão de pósitrons uorodesoxiglicose/tomografia computadorizada ([18F]FDG PET/CT) tem sido usada para explorar os efeitos da obesidade no metabolismo cerebral.

Ao usar essa abordagem, em comparação com indivíduos saudáveis, o metabolismo da glicose cerebral  parece ser maior em adultos com obesidade ou com disfunção cognitiva leve.

Além disso, o hipermetabolismo cerebral foi encontrado associado à resistência à insulina hepática e de todo o corpo, desejo alimentar e um equilíbrio desfavorável entre recompensa antecipada e controle cognitivo.

Perturbações do metabolismo da glicose cerebral foram relatadas em indivíduos resistentes à insulina com e sem diabetes tipo 2 e em indivíduos jovens com alto risco de obesidade futura.

A cirurgia bariátrica é o meio mais eficaz de obter perda de peso duradoura em indivíduos afetados pela obesidade, com benefícios que se estendem a muitas comorbidades relacionadas à obesidade.

A perda de peso após a cirurgia bariátrica demonstrou reduzir o hipermetabolismo da glicose cerebral, recuperar a integridade do tecido cerebral e melhorar a função cognitiva.

No entanto, os mecanismos subjacentes ainda são pouco compreendidos, embora seja provável que mudanças no cenário hormonal estejam implicadas.

As vias de sinalização prejudicadas da insulina e da leptina no sistema nervoso central (SNC) estão associadas à função cerebral prejudicada, enquanto a restauração da sinalização da insulina e da leptina atenua o dano neuronal e promove a cognição.

No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo até o momento buscou a potencial associação entre alterações no metabolismo da glicose cerebral e função cognitiva em indivíduos com obesidade submetidos à cirurgia bariátrica.  

Portanto, projetamos um estudo para avaliar a sensibilidade à insulina, a utilização da glicose cerebral e o desempenho cognitivo em indivíduos com obesidade antes e após o bypass gástrico em Y de Roux (RYGB).

DISCUSSÃO

Os principais achados do nosso estudo podem ser assim resumidos: (i) a cirurgia bariátrica (RYGB) está associada à atenuação da taxa metabólica da glicose cerebral (CMRg); (ii) as mudanças no CMRg estão diretamente relacionadas com a melhora do desempenho cognitivo; (iii) as alterações na utilização da glicose cerebral após a cirurgia estão associadas a uma melhor resistência à insulina e à redução da leptina plasmática.

Em comparação com indivíduos magros, taxas metabólicas cerebrais mais altas foram relatadas em indivíduos resistentes à insulina com obesidade e em indivíduos com diabetes tipo 2.

O metabolismo cerebral perturbado da glicose também foi relatado em indivíduos jovens com alto risco de obesidade futura.

De acordo com evidências recentes, encontramos uma atenuação acentuada da captação de glicose cerebral após a cirurgia bariátrica.  

Em nosso estudo, também mostramos que essas mudanças estão diretamente relacionadas à melhora do desempenho cognitivo.  

Embora seja sugerido que o excesso de adiposidade seja um fator de risco para escores cognitivos reduzidos, em nosso estudo, no início do estudo, não houve evidência de comprometimento cognitivo manifesto, mas déficits sutis foram aparentes no MoCA, especialmente no que diz respeito às habilidades visuoespaciais/executivas, e abstração.

Como já descrito por outros, o desempenho cognitivo melhorou significativamente após a cirurgia, com a maior melhora nas habilidades visuoespaciais/executivas em comparação com o desempenho inicial.

Essas associações, embora não sejam uma prova de uma relação causa-efeito, podem apontar para o modelo de eficiência cerebral de desempenho cognitivo, embora outros mecanismos possam estar em vigor.

Em indivíduos com obesidade ou intolerância à glicose, a elevação da captação cerebral de glicose está associada a maior produção endógena de glicose e menor utilização periférica de glicose, refletindo uma condição de resistência à insulina ao nível de cada um desses órgãos.

De acordo com essa interpretação, descobriu-se que a resistência periférica à insulina está diretamente relacionada à resistência à insulina no cérebro, seja devido ao transporte reduzido de insulina ou a alterações na sensibilidade e ativação do receptor de insulina.

Nessas circunstâncias, a presença de atividade metabólica aumentada em regiões cerebrais poderia ser interpretada como uma compensação funcional diante da sinalização prejudicada da insulina.  

A insulina desempenha um papel crítico na saúde do cérebro, e distúrbios significativos na ação da insulina no cérebro foram observados na obesidade e diabetes tipo 2, bem como no envelhecimento e na demência.

De interesse, descobrimos que a melhora da resistência à insulina mediada por cirurgia foi correlacionada com alterações no CMRg, de acordo com a hipótese de que a ação prejudicada da insulina no sistema nervoso central pode fornecer uma ligação entre disfunções metabólicas e cerebrais.  

A correlação entre as alterações do HOMA-IR e as alterações do CMRg foi significativa no núcleo caudado, região do cérebro, em indivíduos acometidos pela obesidade, com baixo volume cerebral regional e maior captação de glicose.

Em nosso estudo, descobrimos que a mudança no CMRg no nível do lobo temporal parece direcionar a correlação com a mudança em algumas habilidades cognitivas.  

Evidências recentes sugerem que a conectividade alterada dentro do sistema temporal está associada a mudanças precoces na doença de Alzheimer pré-clínica.

Portanto, especulamos que o lobo temporal, em virtude de suas ricas conexões, poderia desempenhar um papel fundamental nas mudanças cerebrais.

Nossos achados estão de acordo com estudos anteriores que demonstram a reversibilidade parcial da resposta hipotalâmica estimulada pela insulina prejudicada após uma redução maciça do peso corporal em pessoas com obesidade.

A possibilidade de que a atenuação da captação cerebral de glicose e a melhora do desempenho cognitivo possam ser mediadas por outros mecanismos além das mudanças na sensibilidade à insulina também deve ser considerada.

Por exemplo, a liberação de GLP-1, uma incretina conhecida por afetar a função cerebral, é aumentada após RYGB.

No entanto, não foi encontrada associação entre alterações no GLP-1, GIP e VIP, nem com BDNF, marcador de número e viabilidade neuronal, CMRg ou desempenho cognitivo.

Por outro lado, nossos dados apontam para um potencial crosstalk cérebro-tecido adiposo, conforme indicado pela correlação existente entre as alterações do CMRg após a cirurgia bariátrica no hipocampo, um local implicado em processos cognitivos, e a redução na concentração de leptina plasmática, como também relatado anteriormente por Alosco et al.

Se isso é consequência do aumento da sensibilidade do cérebro à leptina (ou seja, diminuição da resistência à leptina) ou simplesmente reflete o estado de energia do corpo, ainda precisa ser resolvido.

Da mesma forma, resta saber se o aumento da CMRg representa uma resposta compensatória ao dano neuronal precoce ou uma hiperatividade mal-adaptativa (“correndo quente”) dos circuitos corticais internos ou uma expressão da resistência à insulina/leptina, como sugerido por nossos dados. 

Essa associação com alterações de leptina está de acordo com nossa observação anterior ou uma relação entre alterações na leptina e plasticidade cerebral visual em pessoas com obesidade submetidas a BGYR. Até que ponto, as alterações no CMRg podem estar relacionadas a melhorias na plasticidade neuronal visual não foi avaliada no presente estudo.

No entanto, a atenuação significativa do CMRg em muitas áreas do cérebro, incluindo o córtex visual, apoiam a hipótese de que a melhora da sensibilidade à insulina cerebral pode pelo menos contribuir para a plasticidade cerebral visual.  

Do ponto de vista neuropsiquiátrico, a obesidade apresenta associações complexas com transtornos de humor e alimentação, déficit de atenção e disfunções executivas, que, em certa medida, podem estar relacionadas ao desempenho cognitivo.

No entanto, o tamanho da nossa população de estudo não é suficiente para explorar de forma confiável uma relação entre cognição e alterações psicológicas e isso vai além do objetivo principal do estudo.

Grande parte de nossos resultados é baseado em mudanças no desempenho cognitivo após a cirurgia bariátrica.

Um ponto crítico na exploração da função cognitiva durante os testes repetidos é o “efeito da prática”, ou seja, a melhora esperada no desempenho do teste cognitivo devido à avaliação repetida com os mesmos materiais de teste, o que pode dificultar a interpretação dos resultados.

No entanto, acreditamos que o efeito da prática em nosso estudo pode ser razoavelmente excluído.  

De fato, os efeitos da prática parecem ser clinicamente relevantes durante os testes de alta frequência até o mês 3, enquanto "nenhum efeito" é observado do mês 3 ao 6 ou 12.

Por outro lado, uma atenuação dos efeitos da prática no desempenho neuropsicológico é um potencial marcador de doença de Alzheimer pré-clínica.

Por fim, o intervalo de tempo entre a linha de base e o seguimento em nosso estudo (6 meses) é semelhante ou maior em comparação com outros estudos que avaliam os efeitos da cirurgia bariátrica na função cognitiva.  

Existem limitações do presente estudo que devem ser levadas em consideração.

Primeiro, o tamanho da amostra foi pequeno, e isso foi parcialmente justificado pela complexidade do desenho do estudo.

No entanto, como o nosso é um estudo piloto gerador de hipóteses, o valor relativo dos resultados permanece válido.

A presença de um grupo controle (ou seja, pacientes não candidatos à cirurgia bariátrica) poderia ter fortalecido o estudo, embora nossa abordagem esteja em consonância com outros estudos recentes.

Da mesma forma, pode-se argumentar que um grupo de controle incluindo pessoas submetidas a diferentes procedimentos de redução de peso poderia ter sido de interesse.

No entanto, a comparação entre diferentes técnicas vai além do escopo do presente estudo.

Além disso, relatos recentes mostraram que o tipo de procedimento cirúrgico não afeta diferencialmente o desempenho cognitivo.

As correlações entre alterações do metabolismo cerebral e sensibilidade à insulina e leptina após a cirurgia não implicam causalidade, mas são geradoras de hipóteses que permitem um desenho mais focado de estudos futuros para desvendar a complexidade da rede cérebro-adipócito.

Embora aceitando essas fraquezas, gostaríamos de destacar alguns pontos fortes potenciais de nosso estudo.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo avaliando a relação obesidade-função cerebral por [18F]FDG PET durante uma carga oral de glicose com o potencial de fatorar a ativação do eixo das incretinas, o que não é possível fazer com condição de clamp euglicêmico de insulina como feito no passado.

Além disso, a combinação de neuroimagem e testes neurocognitivos é uma característica do nosso estudo.  

Escolhemos uma bateria de testes neurocognitivos padronizados explorando vários domínios cognitivos e, como tal, fornecendo uma boa visão geral do desempenho cognitivo geral.

Esses testes não requerem muito tempo para serem concluídos, evitando fadiga subjetiva.

Em conclusão, mostramos que a cirurgia bariátrica está associada à redução da utilização de glicose no cérebro e essa redução se correlaciona com melhorias no desempenho cognitivo.

Se esses achados fossem apoiados por estudos em maior escala, eles forneceriam fortes evidências para uma melhoria da função cerebral e do desempenho cognitivo de indivíduos adultos a serem mediados pela prevenção ou tratamento do sobrepeso e da obesidade.

Os mecanismos subjacentes ao “efeito cerebral” da cirurgia bariátrica ainda precisam ser elucidados, embora a restauração da sensibilidade à insulina e à leptina possa ter um papel, que poderia ser potencialmente alvo também de intervenções farmacológicas.

Neuroimagem, testes neurocognitivos, múltiplos parâmetros metabólicos combinados entre si em futuros estudos longitudinais e observacionais com acompanhamento mais longo podem adicionar peças importantes no quebra-cabeça da obesidade cerebral.

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EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho 

twitter: @albertodiasf

Bisfenol-A e a etiologia da obesidade

Demorou mas alguém no Brasil resolveu relacionar produtos tóxicos com a Globesidade (epidemia global de obesidade). O Blog da VP (Valéria Paschoal Consultoria em Nutrição Funcional), preparou um texto ótimo sobre o tema. A princípio tratam somente dos possíveis efeitos do Bisfenol-A (BPA) como por exemplo disrupção endócrina. Entretanto deixam claro que outros componentes tóxicos da indústria presente no ambiente e alimentos podem estar agindo como Disruptores endócrinos.
 Vale a pena ler o texto.

Boa semana para todos meus leitores

Dr. Frederico Lobo



Bifesnol A e a etiologia da obesidade

A obesidade é uma doença multifatorial caracterizada pelo Índice de Massa Corporal acima de 30kg/m2 com acúmulo excessivo de tecido adiposo. Está associada a diversas co-morbidades, como diabetes melitus tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial e remodelação cardíaca. A atual epidemia da obesidade é uma consequência da interação entre fatores genéticos, comportamentais e ambientais. No Brasil, segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), 49% da população apresenta sobrepeso, sendo 13% desses já obesos.

Enquanto muito já se discute sobre a epidemia global da obesidade, componentes tóxicos da indústria, presentes no ambiente e nos alimentos, apenas começaram a receber atenção.

Esses compostos interferem na função normal do sistema endócrino por afetar o equilíbrio de glândulas e hormônios que regulam funções vitais, como crescimento, resposta ao estresse, desenvolvimento sexual, reprodução, produção e utilização da insulina, e taxa metabólica. Por este motivos são denominados disruptores endócrinos.

Dados epidemiológicos recentes mostram que a exposição a essas substâncias, durante o desenvolvimento, está associada com sobrepeso ou obesidade na vida adulta. Os primeiros achados mostram que o início da epidemia da obesidade coincidiu com o aumento de químicos industriais no ambiente.

Dentre os disruptores endócrinos, o bisfenol A (BPA) destaca-se pelo fato de haver grande exposição a ele pelo homem. Trata-se de um monômero de plásticos policarbonatos e resinas epóxi, estando presente em alimentos enlatados, mamadeiras, embalagens de bebidas, filmes de polivinil, papéis, cartolinas e selantes dentários. Atualmente, a produção mundial de BPA excede 3 bilhões de kg/ano. Sua exposição ocorre pela dieta (contaminação de alimentos principalmente sob calor), contato com a pele e inalação de poeira doméstica. A presença de metabólitos em concentrações mensuráveis mostrou-se elevada em mais de 90% da população no mundo todo.

Foi mostrado, através de dados do National Health and Nutrition Survey (NHANES) 2003/04 que altas concentrações de BPA estavam associadas com diagnóstico de doenças cardiovasculares e diabetes, mas não com outras doenças, sugerindo especificidade. Sendo lipofílico, pode ser armazenado no tecido adiposo.

Uma vez que a obesidade torna-se epidêmica e que fatores ambientais estão fortemente ligados a esses dados, serão discutidos os possíveis efeitos do disruptor endócrino bisfenol A na etiologia da obesidade.

Bisfenol A, atividades hormonais e obesidade

O BPA é comumente descrito pela sua atividade estrogênica. Além de se ligar aos receptores nucleares de estrógeno alfa e beta, o monômero interage com uma série de outros receptores de estrógenos não clássicos, alguns com alta afinidade. Ele também atua como antagonista de receptor de andrógenos e interage com receptores de hormônios tireoidianos.

Os estudos em animais já conseguem traçar um caminho para o entendimento da relação do BPA com a obesidade. Doses muito baixas oferecidas a animais durante o desenvolvimento exercem alguns efeitos. Ratos e camundongos mostraram peso corporal aumentado quando expostos a baixas dosagens de BPA no período pré-natal e neonatal. Alguns resultados mostram que esse aumento no peso é relacionado ao gênero, ao passo que outros relatam efeitos em ambos os sexos. Essa diferença pode estar relacionada com o tempo de exposição e com a dose.

Além disso, ratos expostos ao BPA no pré-natal mostram aumento de hiperplasia intraductal (lesões pré-cancerígenas) que aparecem na vida adulta. Independentemente da raça de ratos utilizados, das vias, níveis e tempo de exposição, todos os estudos mostram suscetibilidade aumentada à neoplasia da glândula mamária manifestada na vida adulta. As neoplasias normalmente aparecem após completa maturação sexual, que pode ser devido ao efeito dos hormônios sexuais na proliferação e remodelação desses órgãos. Camundongos expostos a BPA durante a vida intrauterina e lactação, apresentaram aumento somente na velocidade do crescimento, sem relação com aumento de peso corporal.

Estudos in vitro com BPA fornecem evidências de seu papel no desenvolvimento da obesidade, podendo sugerir alvos específicos. O BPA faz com que as células 3T3-L1 (fibroblastos de camundongos que podem se diferenciar em adipócitos) aumentem sua taxa de diferenciação, e em combinação com a insulina, acelera a formação de adipócitos. Outros trabalhos in vitro mostram que baixas doses de BPA prejudicam a sinalização do cálcio nas células pancreáticas, atrapalham o funcionamento da célula beta e causam resistência à insulina. Baixas dosagens experimentais também podem inibir a síntese de adiponectina e estimular a liberação de adipocinas inflamatórias como interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) do tecido adiposo humano, sugerindo seu papel na obesidade e síndrome metabólica.

Entretanto, estudos com humanos ainda são escassos e a amostragem utilizada é pequena. Um estudo com 296 italianos mostrou que a excreção diária de BPA associou-se com aumento de concentração sérica de testosterona total em homens. Porém, outro estudo analisou a relação entre hormônios tireoidianos e reprodutivos e concentração urinária de BPA em 167 homens em uma clínica de infertilidade. Observou-se relação inversa entre concentração de BPA e índices de testosterona livre, estradiol e hormônio tireoestimulante (TSH). Quando os níveis de hormônios androgênicos foram avaliados em mulheres eumenorreicas, mulheres com SOP e homens, observou-se diferenças entre os gêneros, possivelmente devido à diferença nos níveis de atividade da enzima relacionada ao androgênio. Ainda, demonstrou-se que concentrações sérias de BPA estavam associadas com aumento dos andrógenos, o que não ocorreu com níveis de estradiol, hormônios luteinizantes (LH) e folículo estimulante (FSH). Dados parecidos foram encontrados por Takeuchi e colaboradores, em trabalho feito com mulheres com e sem disfunção ovariana.

Diante do conteúdo exposto, pode-se concluir que ainda faltam informações precisas, esclarecendo a relação do bisfenol A na etiologia da obesidade, tanto na exposição pré-natal quanto na vida adulta. Estudos em humanos estão limitados a amostras pequenas e em sua maioria avaliam a excreção urinária de BPA em um único momento do dia. Como a eliminação deste composto acontece muito rapidamente no organismo, é necessária sua mensuração em diversos momentos do dia para estimar melhor a exposição. Também deve ser levada em consideração a porção que fica armazenada no tecido adiposo, uma vez que o BPA é lipofílico.

Entretanto, como esse composto desencadeia possíveis efeitos deletérios e nenhum benefício conhecido até o momento, medidas básicas no cotidiano podem ser tomadas a fim de evitar a exposição. Evitar consumo de alimentos e bebidas armazenados em embalagens plásticas, não conservar alimentos em recipientes plásticos e evitar utilização de filmes plásticos em contato direto com o alimento são medidas simples, que devem ser praticadas principalmente durante a gravidez.

FONTE: http://www.vponline.com.br/blog/?p=121

Probióticos para perda de peso: uma revisão sistemática e meta-análise

A microbiota intestinal tem sido relatada como um dos potenciais determinantes da obesidade em estudos recentes em humanos e animais. Os probióticos podem afetar a microbiota intestinal para modular a obesidade. 

Esta revisão sistemática tem como objetivo resumir e avaliar criticamente as evidências de ensaios clínicos que testaram a eficácia de probióticos ou alimentos contendo probióticos como um tratamento para perda de peso. 

Pesquisas de literatura em bases de dados eletrônicas, como PubMed, Cochrane Library e EMBASE, foram conduzidas. 

A qualidade metodológica foi avaliada usando o peso corporal e índice de massa corporal (IMC).  Pesquisas iniciais renderam 368 artigos. Destes, apenas 9 preencheram os critérios de seleção.  Por causa de dados insuficientes, apenas 4 dos estudos foram randomizados controlados (ECR), que comparou a eficácia terapêutica dos probióticos com placebo. 

A meta-análise destes dados não mostrou efeito significativo dos probióticos no peso corporal e IMC (peso corporal, n = 196; diferença média, -1,77; intervalo de confiança de 95%, -4,84 a 1,29; P = 0,26; IMC, n = 154; diferença média, 0,77; intervalo de confiança de 95%, −0,24 a 1,78; P =, 14). 

No entanto, o número total de ECRs incluídos na análise, o tamanho total da amostra e a qualidade metodológica dos estudos primários foram muito baixos para tirar conclusões definitivas. 

Assim, RCTs mais rigorosamente projetados são necessários para examinar o efeito dos probióticos no peso corporal em maior detalhe. 

Coletivamente, os ECRs examinados nesta meta-análise indicaram que os probióticos têm eficácia limitada em termos de diminuição do peso corporal e IMC e não foram eficazes para perda de peso.

Introdução

A prevalência da obesidade aumentou continuamente em todo o mundo nas últimas décadas. 

A obesidade é um problema não apenas em termos de aparência, mas também como um fator desencadeante para o desenvolvimento de doenças metabólicas, como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, osteoartrite e certos tipos de câncer.

A obesidade está associada principalmente a um balanço de energia diferença entre consumo de energia e gasto de energia. 

No entanto, mudanças no balanço de energia por si só não podem explicar o aumento da incidência de obesidade.

Estudos recentes em humanos e animais mostraram que a microbiota intestinal é um potencial determinante da obesidade.

A microbiota intestinal desempenha um papel importante na regulação fisiológica das funções metabólicas no hospedeiro.

Alguns membros da microbiota intestinal afetam doenças metabólicas, incluindo a obesidade confirmada por estudos em animais e humanos.

A composição microbiana do intestino é fortemente influenciada pela dieta e, por sua vez, influencia a função intestinal.

A perda de peso induzida pela dieta e a cirurgia bariátrica resultam em mudanças significativas na composição microbiana do intestino e podem afetar o sucesso do controle de peso a longo prazo.

Recentemente, Le Chatelier et al relataram que indivíduos obesos exibiram mudanças qualitativas na microbiota intestinal, a saber, um aumento nos filos Proteobacteria e Bacteroidetes; diminuição da Akkermansia muciniphila (bactéria antiinflamatória); e um aumento de patógenos, como Campylobacter e Shigella.

Essas alterações na microbiota intestinal reduzem a produção de butirato para diminuir a integridade da barreira intestinal e aumentar a degradação do muco e o estresse oxidativo.

Os níveis aumentados de Bacteroides fragilis, Clostridium leptum e Bifidobacterium catenulatum e diminuição dos níveis de Clostridium coccoides, Lactobacillus e Bifidobacterium após intervenções alimentares estão fortemente associados a uma perda de peso significativa, independente da ingestão total de alimentos.

Assim, mudanças na microbiota desempenham um papel crucial na garantia da eficácia dos tratamentos da obesidade.

Os probióticos são definidos pela Organização Alimentar e Agrícola e pela Organização Mundial da Saúde como “microrganismos vivos, que quando administrados em quantidades adequadas, conferem um efeito benéfico à saúde do hospedeiro”. 

Os gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium têm sido reportados como exercendo múltiplos efeitos benéficos na síndrome metabólica, tais como perda de peso, gordura visceral reduzida e tolerância à glicose melhorada na maioria dos estudos em animais e alguns em humanos.

No entanto, alguns estudos relataram que os probióticos não exercem efeitos benéficos e que os prebióticos, “substâncias químicas que induzem o crescimento e / ou atividade de microorganismos comensais”, são mais úteis, pois o consumo de probióticos pode não alterar a microbiota intestinal em humanos.

Dois estudos sugeriram que espécies benéficas da microbiota intestinal têm efeitos importantes na modulação da adiposidade.

Embora esses estudos tenham sugerido um efeito potencialmente benéfico dos probióticos nas alterações do peso corporal e da adiposidade, os resultados estão longe de ser conclusivos. 

No entanto, os probióticos foram anunciados para reduzir o peso corporal. 

Portanto, uma revisão sistemática é necessária para examinar mais detalhadamente os efeitos clínicos dos probióticos no peso corporal e na adiposidade. 

Nenhuma revisão sistemática ou metanálise forneceu evidências críticas sobre os potenciais benefícios dos probióticos na perda de peso. 

Portanto, esta revisão sistemática tem como objetivo resumir e avaliar criticamente as evidências de ensaios clínicos que testaram a eficácia de probióticos ou alimentos contendo probióticos como um tratamento para perda de peso, isoladamente ou em combinação com outras intervenções de perda de peso, comparados com nenhum probiótico.

Discussão

A obesidade é uma das causas mais frequentes de problemas de saúde nos países industrializados. 

Além disso, pode levar ao 

desenvolvimento de outras doenças metabólicas graves como adultos. 

Essas tendências dependem de hábitos alimentares e estilo de vida.

Ensaios clínicos com agentes farmacológicos e outras intervenções terapêuticas, incluindo cirurgia, foram implementados.

No entanto, não existem terapêuticas eficazes e específicas para a obesidade no momento.

O papel dos micróbios intestinais na obesidade tem sido enfatizado nos últimos anos, e vários estudos abrangentes sugerem um papel crucial para a composição da microbiota intestinal no desenvolvimento da obesidade.

É bem reconhecido que a microbiota intestinal desempenha um papel na coleta, armazenamento e gasto de energia, e a composição da microbiota intestinal difere entre humanos magros e obesos.

A microbiota intestinal influencia as condições de inflamação de baixo grau, como obesidade e diabetes tipo 2, através da exposição de pequenas proteínas de junção de hiato ao lipopolissacarídeo (LPS), o que aumenta a permeabilidade intestinal.

Além disso, uma dieta que inclui alimentos ricos em açúcar e gorduras altera a flora bacteriana comensal e os produtos microbianos presentes no intestino.

Estudos recentes com probióticos e prebióticos revelaram que alterações na composição da microbiota intestinal contribuem para o desenvolvimento de várias doenças crônicas, e a aplicação de probióticos mostrou potencial para a manutenção da saúde e tratamento de doenças inflamatórias crônicas.

Portanto, seria interessante estudar o efeito dos probióticos no controle do peso por meio de estudos clínicos randomizados, com o objetivo final de determinar se os probióticos têm efeitos benéficos na perda de peso.

O controle de peso está mais associado aos hábitos alimentares e comportamentos alimentares dos indivíduos. 

Aqueles que aderiram aos comportamentos alimentares restritivos recomendados foram mais propensos a relatar perda de peso.

O consumo e os hábitos alimentares influenciaram o peso corporal e a resistência à insulina em um estudo com 15 anos de acompanhamento, e a associação entre hábitos alimentares rápidos e estilo de vida com ganho de peso foi mais forte para brancos do que adultos negros.

Além disso, o corpo humano metaboliza nutrientes como proteínas, carboidratos e lipídios para fornecer energia, e a taxa metabólica depende do tipo de ingestão de nutrientes e energia.

Os estudos selecionados para esta meta-análise não examinaram o comportamento alimentar padrões alimentares dos participantes, então a falta de efeitos benéficos significativos dos probióticos no controle do peso foi possivelmente devido à ausência de controle restritivo dos hábitos alimentares. 

Embora os probióticos não sejam, eles próprios, prejudiciais à saúde, a meta-análise de 4 ensaios clínicos randomizados descritos neste artigo indica que o uso de probióticos não é eficaz para alcançar a perda de peso. 

No entanto, dois ECR não incluídos na meta-análise devido à baixa qualidade mostraram efeitos positivos sobre o peso corporal e gorduras viscerais, especialmente em mulheres. 

Notavelmente, esses dois ECRs recrutaram um número relativamente maior de indivíduos e tiveram estudos mais longos do que os estudos incluídos nesta meta-análise. 

Portanto, estudos futuros que são adequadamente controlados, suficientemente energizados e adequadamente longos podem ser necessários para examinar mais definitivamente o efeito dos probióticos no controle de peso.

Zarrati et al [15] relataram diferenças significativas entre os 3 grupos; no entanto, essas diferenças foram devidas a uma dieta de baixa energia e dieta regular, e não aos probióticos. 

Tratamento probiótico resultou em nenhuma diferença em IMC, gordura corporal e relação cintura-quadril (RCQ) em comparação com o grupo controle. 

A maioria dos 5 estudos de longo prazo (12-24 semanas) relataram alterações no peso corporal ou na gordura corporal como escores z, e alguns não relataram DSs; portanto, eles não poderiam ser incluídos na meta-análise. 

No entanto, Kadooka et al [14] conduziram um estudo grande e bem projetado que encontrou reduções significativas no IMC, gordura visceral, gordura subcutânea e circunferência da cintura no grupo de tratamento (leite fermentado com Lactobacillus) em 2 doses (2 × 109 UFC). / de 2 × 108 UFC / d), e Sanchez et al [26] demonstraram que o tratamento com Lactobacillus cápsulas causou uma diminuição significativa no peso corporal e gordura corporal apenas em mulheres. 

Assim, o tratamento a longo prazo com Lactobacillus pode facilitar a redução do peso corporal e da gordura corporal.

O exercício diário e os níveis de estresse também são fatores importantes associados ao excesso de peso.

O nível de atividade e a ingestão de energia afetam significativamente o balanço energético no desenvolvimento da obesidade.

O estresse tem sido relatado como indutor de glicocorticóides, que estimulam a ingestão de alimentos e a insulina, que promove a obesidade. 

Os efeitos do estresse e fatores emocionais promovem comportamentos alimentares que podem levar à obesidade.

Uma limitação metodológica dos estudos identificados para esta metanálise foi a falta de atenção à restrição dietética e ao exercício na determinação do efeito dos probióticos no controle do peso. 

Nossa análise não encontrou diferenças significativas entre os braços probióticos versus placebo dos ECRs, sugerindo que não houve efeito porque os probióticos não causam perda de peso.

A falta de tamanho da amostra e o controle dos níveis de estresse dos participantes também causam ambigüidade na interpretação dos efeitos dos probióticos na obesidade. 

O estado de saúde mental atual do participante também é importante para o controle da obesidade. 

Pessoas obesas apresentaram comportamentos alimentares desordenados, como bulimia ou anorexia, bem como aumento da psicopatologia, indicando que a obesidade per se é afetada não apenas pelo desequilíbrio energético, mas também pela autoestima.

Os estudos incluídos nesta meta-análise consideraram apenas doenças metabólicas, como diabetes ou hiperlipidemia, e não consideraram o papel do diagnóstico psiquiátrico nos critérios de exclusão para seus estudos de RCT. A forma, o tamanho e a composição do corpo do indivíduo são influenciados por fatores genéticos e ambientais, bem como pela microbiota intestinal.  O microbioma intestinal influencia aumentando a capacidade de colheita de energia.

No entanto, a taxa de sobrevivência dos probióticos é afetada pela acidez, bem como pela presença de prebióticos, como oligossacarídeos, que servem como nutrientes. Portanto, amostras fecais antes e após as intervenções probióticas deveriam ter sido examinadas para investigar os efeitos dos probióticos vivos. 

Além disso, os estudos incluídos nesta meta-análise envolveram a ingestão de diferentes quantidades de probióticos, bem como diferentes durações de tratamento (Tabela 1), o que poderia ter levado a resultados contraditórios.  Devido a uma variedade de fatores, foi difícil determinar os efeitos dos probióticos no controle de peso usando apenas esses resultados.

Sabe-se que a maior parte da microbiota intestinal humana pertence a 4 grandes filos: 

• Firmicutes, 
• Actinobacteria, 
• Proteobacteria, 
• Bacteroidetes;
• Mudanças na proporção de Bacteroidetes e Firmicutes estão associadas à obesidade.

Estudos em animais nos quais a composição da microbiota intestinal foi alterada com tratamentos probióticos revelaram os mecanismos de como os probióticos ou prebióticos podem afetar o metabolismo energético do hospedeiro e a obesidade.

Deizenne et al descobriram que ácidos graxos de cadeia curta, como propionato e butirato, produzidos pela fermentação de carboidratos ligam o receptor 41 acoplado à proteína G no intestino e promovem a expressão do peptídeo YY, que retarda o trânsito intestinal, aumentando assim o absorção de nutrientes. 

Eles também descobriram que alguns ácidos graxos de cadeia curta ativam o receptor acoplado à proteína G 43, o que aumenta a diferenciação relacionada ao receptor ativado por proliferador de peroxissomo e, portanto, a adiposidade. 

Outros estudos revelaram que a microbiota intestinal embotou a expressão da proteína 4 relacionada à angiopoietina no intestino e aumentou o armazenamento de ácidos graxos controlados pela lipoproteína lipase no tecido adiposo.

Em camundongos obesos, o LPS derivado de bactérias Gram-negativas alterou a localização da oclusão da proteína da junção estreita e aumentou a permeabilidade do intestino.

O tratamento com probióticos diminuiu o LPS plasmático e a massa gorda em ratos obesos, sugerindo um mecanismo relacionado ao aumento do LPS com o peso corporal e a adiposidade.

Com base nos mecanismos acima, o efeito dos probióticos no controle de peso pode não ser apenas devido a um efeito direto, mas também um efeito indireto contra bactérias nocivas no intestino. 

O envolvimento de múltiplos mecanismos pode explicar porque o uso a curto prazo de probióticos nesta meta-análise não causou uma mudança significativa no peso corporal.

Em conclusão, os resultados desta meta-análise indicam que os probióticos não são eficazes na diminuição do peso corporal e IMC. 

No entanto, esta meta-análise é limitada em sua capacidade de avaliar definitivamente o efeito dos probióticos na perda de peso porque a duração do tratamento, dosagem de probióticos e tipo de alimentação variaram entre os estudos. 

O tipo de probióticos administrados também não estava claro, pois eles podem ter sido administrados na forma de uma cápsula revestida de amido ou comprimido revestido quimicamente. 

Mais pesquisas com ECRs mais rigorosamente desenhados são necessárias para avaliar mais adequadamente o impacto dos probióticos na perda de peso.

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Autor: Dr. Alberto Dias Filho - Médico endocrinologista em Goiânia

Causas não-clássicas de obesidade

Hoje foi noticiado no site da Associação Brasileira para Estudos da Obesidade e Síndrome Metabólica:

CBOSM: Disruptores endócrinos entre as causas da obesidade


Diante de um público que lotou o auditório para assistir ao simpósio dedicado às causas não clássicas da obesidade, no segundo dia do Congresso Brasileiro de Obesidade e Síndrome Metabólica, com muitas pessoas de pé, o Dr. Mario José Abdalla Saad, professor e pesquisador da Unicamp, apresentou novos dados sobre o papel da flora bacteriana intestinal no organismo de quem apresenta obesidade.

- A flora intestinal do obeso é diferente comparada à do indivíduo com peso normal. Há uma concentração de bactérias, que se renovam constantemente, como os firmicutes – explicou. O Dr. Saad citou um estudo com ratos, durante o qual foi realizado um transplante de flora intestinal de animais obesos em magros, o que resultou em aumento de peso.

- Sabe-se pouco ainda sobre a flora intestinal, a qual sofre influências genética, ambiental e da alimentação. Não se sabe ainda se a pessoa é obesa por ter essa flora intestinal, ou se apresenta tal flora por ser obesa. O fato é que já existe um tipo de flora X identificada com a obesidade – explicou aos presentes.

Cálcio e Vitamina D

Em seguida, o Dr. Luiz Henrique Griz, professor da Universidade do Estado de Pernambuco, comentou estudos que mostram a associação entre deficiência de vitamina D e de cálcio no aumento do risco da obesidade. Algumas análises norte-americanas identificam o baixo consumo de cálcio com o risco maior de obesidade, citou.

- Justifica-se a realização de um estudo clínico randomizado, com controle de placebo, para comprovar melhor a relação entre baixa ingestão de cálcio e obesidade – conclui o endocrinologista.

Disruptores endócrinos

O Dr. Nelson Rassi, investigador do Centro de Pesquisas Clínicas em Endocrinologia do Hospital Geral de Goiânia (HGG), surpreendeu o público ao mostrar dados que comprovam o efeito de substâncias largamente utilizadas pela indústria - e presente em produtos como latas de leite em pó para bebês e mamadeiras - no desenvolvimento da obesidade.

- Além de fatores como genética, excesso alimentar e falta de atividade física, os disruptores endócrinos surgem como um novo e desafiante dado no estudo das causas da obesidade – afirmou.

O bisfenol, presente em produtos para crianças ou em latas de refrigerante, foi apontado em pesquisas como um fator relacionado ao aumento de gordura em ratas. Testes apontam a presença do aditivo na urina de 95% de crianças e adolescentes nos Estados Unidos, citou o Dr. Rassi. Já o ftalato, composto químico proibido recentemente na fabricação de brinquedos e relacionado ao aumento da resistência à insulina, ainda é encontrado em embalagens de perfumes, por exemplo.

- Análises mostram que os disruptores podem exercer forte influência em pequenas quantidades. Quanto mais jovem a pessoa, mais fortes os efeitos no organismo. Por isso, a exposição a esse tipo de composto químico deve ser muito controlada em crianças. Nossa legislação, infelizmente, é muito mansa sobre o assunto, e deixa muito a desejar – avaliou.

Fonte: http://www.abeso.org.br/pagina/350/congresso-da-abeso.shtml

Estilo de vida ou genes, o que mais influencia a obesidade?

Estilo de vida ou genes, o que mais influencia a obesidade? Esta é uma pergunta recorrente nos estudos sobre obesidade. Alguns estudos apontam que a influencia estaria equilibrada entre um e outro fator, mas uma nova pesquisa sugere que pessoas com história familiar de obesidade ainda podem reduzir o risco de obesidade se investirem em mudança de hábitos.

Uma outro ponto que a pesquisa publicada na revista PLoS Genetic é que o estilo de vida compartilhado com um parceiro tem mais influência do que o estilo de vida anterior; e do que o histórico familiar.

Na meia-idade, as escolhas feitas por casais - incluindo aqueles ligados à dieta e exercício - terá um impacto muito maior do que o estilo de vida que eles compartilhavam com seus irmãos e os pais durante a infância e adolescência, aponta o estudo.

Os resultados sugerem que as pessoas de famílias com história de obesidade ainda pode reduzir o risco, mudando seus hábitos.Da mesma forma que pessoas que não possuem genes ligados à obesidade podem vir a se tornar obesas. Ou seja, caso o companheiro, ou companheira, tenha maus hábitos, relacionados ao estilo de vida, compartilhar esses maus hábitos influencia negativamente o companheiro, podendo o levar à obesidade.

Os pesquisadores disseram que o estudo poderia ajudar os cientistas a entender melhor as ligações entre obesidade, genética e estilo de vida.

As descobertas reforçam a mensagem de que as mudanças de estilo de vida na idade adulta podem ter um impacto significativo no combate à obesidade, independentemente do perfil genético de uma pessoa.

O estudo foi conduzido por Chris Haley, da Unidade de Genética Humana do Conselho de Pesquisa Médica da Universidade de Edimburgo.

A equipe analisou dados fornecidos por 20.000 pessoas de famílias escocesas.

A informação foi originalmente reunida como parte do projeto Geração Scotland, um recurso nacional de dados de saúde que ajuda os pesquisadores a investigar ligações genéticas e condições de saúde.

Os cientistas compararam família, genética e ambientes domésticos de pessoas na infância e na idade adulta, relacionando medidas ligadas à saúde e à obesidade. Foram consideradas dezesseis medidas, incluindo a relação cintura-quadril, pressão arterial, índice de gordura corporal e índice de massa corporal.

Segundo o professor Haley, embora a genética seja responsável por uma proporção significativa da variação entre as pessoas, o nosso estudo mostrou que o ambiente que você compartilhar com seu parceiro na vida adulta também o influencia a se tornar obesos, e isso é mais importante do que a sua educação .

"Os resultados também mostram que mesmo as pessoas que vêm de famílias com história de obesidade podem reduzir seu risco, alterando seus hábitos de vida", lembra o professor responsável pelo estudo.

Fonte: https://www.facebook.com/evidenciasemobesidade/photos/a.127569930742464.28696.127271097439014/573209979511788/?type=3&theater

Obesidade, osteoporose e cirurgia bariátrica: Qual a verdadeira relação ?

Recentemente o British Medical Journal (BMJ)  publicou uma revisão científica sobre a relação entre cirurgia bariátrica e osteoporose, doença crônica que afeta mais de 10 milhões de brasileiros. De acordo com os pesquisadores, pessoas submetidas ao tratamento cirúrgico da obesidade têm 30% mais chances de terem osteoporose, dependendo da técnica cirúrgica utilizada.

O risco aumentado da osteoporose decorre das alterações promovidas no organismo de pacientes bariátricos. No entanto, a obesidade é uma doença crônica que pode ter consequências graves. A cirurgia bariátrica é o tratamento mais eficaz e seguro contra a obesidade, além de auxiliar no controle de doenças associadas. Além disso, muitas pessoas com obesidade têm deficiências de nutrientes importantes para a saúde óssea, entre elas o cálcio, o magnésio e a vitamina D.

Ou seja, o paciente já apresentava risco para a osteoporose.

“Em tese, todo indivíduo que tem modificado o sítio de absorção de cálcio e perde muito peso apresenta prejuízo à absorção do mineral. Porém, fatores genéticos, como a presença ou não de osteoporose na família, podem interferir na evolução”, explica a Profa. Dra. Luciana El-Kadre, cirurgiã do aparelho digestivo e membro da SBCBM.

 A obesidade sempre foi ligada a maior densidade mineral e, portanto, a riscos reduzidos de fratura, mas novas pesquisas indicam que esta relação pode não ser verdadeira.

“Acreditava-se que a obesidade protegeria da osteoporose. Em 2013 um estudo da Universidade de Harvard demonstrou que a obesidade poderia aumentar a incidência da afecção. O estudo concluiu que existe relação entre gordura no fígado e nos músculos e a existência de mais gordura na medula óssea ─ independentemente do índice de massa corporal e da idade”, esclarece a Dra. Luciana.

 Prevenção no pré e no pós-operatório

Então se a obesidade pode prejudicar a saúde óssea e a cirurgia bariátrica pode aumentar o risco da doença, o que fazer? Enquanto o debate científico ainda precisa avançar na investigação das implicações da cirurgia bariátrica na saúde óssea de pessoas submetidas ao procedimento, pacientes podem se prevenir para evitar a osteoporose.

“Candidatos ao tratamento cirúrgico da obesidade devem ser informados da necessidade de reposição e controle dos marcadores relacionados ao metabolismo do cálcio, das particularidades de sua reposição, como fragmentação de dose e forma química”, diz a cirurgiã do aparelho digestivo.

Durante o pré-operatório é fundamental que o paciente seja submetido a exames específicos como a densitometria óssea, para detectar carências antes da cirurgia bariátrica. O cuidado deve continuar no pós-operatório também, especialmente com a suplementação nutricional, que se bem feita pode minimizar os riscos e combater as consequências da perda de massa óssea.

“A reposição de cálcio, magnésio, vitamina D deve ser feita em todos os casos, imediatamente após a operação. A reabsorção óssea pode ser mais intensa no período de emagrecimento rápido. Esses dados também são verdadeiros para grandes perdas de peso com dieta, mesmo sem cirurgia. Em alguns casos, podem ser adicionados componentes que aumentem a absorção do cálcio e sua deposição nos ossos. O controle com dosagens séricas trimestrais inicialmente e depois semestrais também é importante”, afirma a Profa. Dra. Luciana.

Fraturas em pacientes bariátricos

As fraturas osteoporóticas são graves em qualquer pessoa, mas para um paciente bariátrico pode trazer complicações adicionais: impedem a prática de exercícios físicos, atividade fundamental não só para o sucesso do tratamento cirúrgico da obesidade como para o da osteoporose.

“Fraturas de osteoporose, com maior frequência, ocorrem na cabeça do fêmur, fraturas patológicas da vértebra e fraturas das vértebras lombar e torácica. Com reposição e controle adequados, esta complicação pode ser prevenida. É importante salientar que não existe reposição universal, cada paciente necessita de uma dosagem de cálcio, que pode aumentar ou diminuir após a operação. Da mesma forma, existem formas químicas do mineral que têm melhor absorção após a operação”, completa a Profa. Dra. Luciana.

Fonte: http://www.sbcbm.org.br/wordpress/obesidade-osteoporose-e-cirurgia-bariatrica-qual-a-verdadeira-relacao/

Descoberta de medicamentos anti-obesidade: avanços e desafios

Resumo

Um enorme progresso foi feito na última metade do século no controle de doenças intimamente integradas ao excesso de peso corporal, como hipertensão, diabetes na idade adulta e colesterol elevado.

No entanto, o tratamento da obesidade em si tem se mostrado amplamente resistente à terapia, com medicamentos anti-obesidade (OMA), muitas vezes apresentando eficácia insuficiente e segurança duvidosa.  

Aqui, fornecemos uma visão geral da história do desenvolvimento da AOM, com foco nas lições aprendidas e nos obstáculos contínuos.

Avanços recentes, incluindo uma maior compreensão da comunicação molecular intestino-cérebro, estão inspirando a busca por OMAs de próxima geração que parecem capazes de alcançar com segurança uma perda de peso corporal considerável e sustentada.

Introdução

O controle do excesso de gordura corporal é um dos maiores desafios da saúde da atualidade.

A prevalência global de obesidade quase triplicou desde 1975 e, nos Estados Unidos, o excesso de peso corporal atinge mais de dois terços da população, com mais de um terço dos adultos e 20% dos adolescentes apresentando obesidade (ver links relacionados).

A obesidade promove a incidência de doenças como diabetes tipo 2 (T2D)  e doenças cardiovasculares (DCV), e aumenta o risco de morte devido a câncer de esôfago, cólon e reto, fígado, vesícula biliar, pâncreas e rins.

Isso complica o manejo de várias doenças, aumentando a perspectiva de resultados desfavoráveis, conforme observado com destaque na atual pandemia de COVID-198.

Em comparação com o peso normal, os indivíduos com um índice de massa corporal (IMC) de 30–34,9 kg m – 2 carregam uma taxa de risco para a mortalidade geral que é elevada em mais de 40% e com um IMC> 40 kg m – 2 a taxa relativa  aumenta para 100% 

Estima-se que 4–9% de todos os diagnósticos de câncer são atribuíveis ao excesso de gordura corporal e que a obesidade se correlaciona com pior prognóstico para múltiplas doenças malignas.

A obesidade está associada à diminuição da expectativa de vida de 5 a 20 anos, dependendo de sua duração, da magnitude do excesso de peso e do surgimento de comorbidades associadas.

Desde cedo, a obesidade aumenta a prevalência de doenças psicológicas, neurológicas, pulmonares, gastrointestinais, renais, musculoesqueléticas e endócrinas (fig. 1).

As estimativas dos encargos financeiros da obesidade sobre os sistemas de saúde modernos são consideráveis, com mais de US $ 190 bilhões gastos anualmente apenas nos Estados Unidos para doenças relacionadas à obesidade.

Os fatores ambientais comumente reconhecidos responsáveis ​​pelo aumento acentuado da obesidade global são o maior acesso a alimentos com alto teor de energia, juntamente com a redução da atividade física.

A privação do sono, a dessincronização circadiana, o estresse crônico e o uso de antiepilépticos e psicotrópicos podem impulsionar ainda mais o ganho de peso.

Fatores genéticos e ambientais contribuem de forma apreciável para a variação do IMC.

Com uma herdabilidade estimada de ∼40-70%, a contribuição dos fatores genéticos para o IMC é comparável à relatada para a síndrome de Tourette (58-77%), psoríase (66%), doença cardíaca (34-53%) ou câncer de mama (25–56%).

O aumento do reconhecimento da obesidade como uma doença degenerativa crônica serve para desestigmatizar a crença comum de que a obesidade resulta de autodisciplina insuficiente (ver links relacionados).

Isso fornece ainda a estrutura para os provedores de saúde e seguradoras estabelecerem programas de controle da obesidade, promover financiamento para pesquisas básicas e clínicas e encorajar as empresas farmacêuticas a desenvolver estratégias para o controle do peso corporal.

O argumento central que define a obesidade como doença crônica e não como fator de risco é a distinta fisiopatologia que leva ao acúmulo de excesso de gordura e serve para defendê-la, aliada a mecanismos homeostáticos que dificultam a perda de peso e promovem maior ganho de peso.

Esses mecanismos biológicos alterados podem explicar por que as intervenções comportamentais de curto prazo são freqüentemente insuficientes para a perda de peso de longo prazo.

Como o estilo de vida e as intervenções comportamentais fornecem eficácia moderada, as estratégias de tratamento da obesidade devem ser escalonadas com a adição de intervenções farmacológicas e / ou cirúrgicas.

A cirurgia bariátrica representa a abordagem mais eficaz para perda de peso, levando à redução da mortalidade por DCV ou câncer em 30% e 23%, respectivamente.

Com a melhora constante dos procedimentos laparoscópicos, o tempo de hospitalização diminui e a cirurgia bariátrica aumenta a expectativa de vida geral em até 3 anos, com melhorias notáveis ​​e sustentáveis ​​na pressão arterial, glicose e metabolismo lipídico.

No entanto, as intervenções cirúrgicas são incapazes de atender à magnitude global das necessidades médicas.

A busca por medicamentos anti-obesidade (OMAs) tem sido tremendamente desafiadora por razões técnicas e sociais.

Somente nas últimas duas décadas a definição dos mecanismos moleculares que controlam o apetite (Quadro 1; Fig. 2) avançou a um ponto em que a descoberta de medicamentos pode ser perseguida de forma racional.

Historicamente, houve uma coleção de falhas de AOM que ocorreram após a aprovação regulatória.

A maioria deles diz respeito a efeitos cardiovasculares adversos (sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, pílulas arco-íris), aumento do risco de suicídio (rimonabanto) ou aumento da probabilidade de dependência e abuso de drogas (metanfetamina) (Tabela 1).

Dessa forma, determinados medicamentos são recomendados apenas para uso em curto prazo, devido ao potencial aditivo ou surgimento de taquifilaxia (fentermina, anfepramona, cloridrato de catina).

No entanto, a fentermina não mostrou resultados cardiovasculares adversos em estudos da vida real e continua sendo uma OMA de longo prazo comumente prescrita.

Até recentemente, a farmacoterapia a longo prazo para alcançar a normalização do peso corporal, juntamente com tolerabilidade e segurança adequadas, continuava sendo um desafio insuperável.

No entanto, ensaios clínicos recentes com candidatos terapêuticos avançados, incluindo agonismo do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1R), estão promovendo a crença de que o manejo inovador e baseado em drogas da obesidade pode ser possível. 

Em 4 de junho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou semaglutida 2,4 mg para controle de peso crônico em adultos com obesidade ou excesso de peso com pelo menos uma condição relacionada ao peso (como pressão alta ou colesterol, ou DT2), para uso além de uma dieta calórica reduzida e aumento da atividade física (consulte Links relacionados). 

Isso agora constitui o segundo agonista do GLP1R registrado para controle de peso corporal, já que a liraglutida 3 mg foi aprovado pelo FDA em 2014 para o tratamento da obesidade adulta e em 2020 para obesidade em adolescentes de 12 a 17 anos (veja Links relacionados).

Com exceção da semaglutida 2,4 mg (refs35,36,37,38), a porcentagem média de redução de peso corporal para tratamentos medicamentosos atualmente registrados varia na faixa de um dígito, com apenas uma pequena fração de indivíduos capazes de atingir e manter >10% de perda em doses toleráveis(Fig. 3). 

Embora essa perda de peso seja clinicamente significativa e sirva para melhorar a gravidade das comorbidades é insignificante quando vista contra a eficácia da cirurgia bariátrica.

Uma OMA ideal deve corrigir de forma considerável e sustentável o excesso de peso, reduzindo o risco de DCV e outras comorbidades, desprovidas do potencial de abuso, taquifilaxia e outros efeitos adversos que historicamente atormentaram esse campo.

É um objetivo elevado e, às vezes, ainda desafiado pela questão de saber se a própria obesidade constitui uma doença digna da terapia medicamentosa crônica.

Este artigo analisa a história da terapia medicamentosa para obesidade e discute os desafios contínuos e os recentes avanços no desenvolvimento de OMAs. 

Embora a compreensão mecanicista da homeostase energética tenha progredido drasticamente desde a descoberta da leptina há pouco mais de 25 anos, a tradução para terapias direcionadas tem sido amplamente empírica, com modelos de roedores permanecendo de importância seminal, mas de valor variável para a seleção de candidatos a medicamentos. 

Isso é testemunhado com destaque no debate em andamento sobre o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) do hormônio intestinal, onde, com base em estudos de farmacologia de roedores, tanto o agonismo ou o antagonismo GIPR podem fornecer farmacologia suplementar ao agonismo GLP1.

O manejo farmacológico ao longo da vida de doenças crônicas, como a hipertensão, pode oferecer referências relevantes para estratégias de tratamento da obesidade.

Nessas doenças, é prática comum direcionar múltiplos mecanismos para alcançar o gerenciamento ideal da doença. 

Parece inevitável, e com bons precedentes, que tal abordagem conceitual para reduzir o peso corporal acabe prevalecendo.

Caixa 1 Controle endócrino da ingestão de alimentos

Fome e saciedade são controladas por um sistema neuroendócrino complexo que depende da integração constante do sinal e do crosstalk bidirecional entre os principais centros de alimentação do cérebro e da periferia (Fig. 2). 

Vários hormônios reguladores da ingestão de alimentos são secretados pelo trato gastrointestinal, fígado, pâncreas ou tecido adiposo e atuam em conjunto no cérebro, em particular no hipotálamo e/ou no cérebro posterior, para modular o apetite e a saciedade. 

Os hormônios intestinais relacionados à ingestão alimentar podem ser classificados como reguladores de curto prazo da ingestão alimentar, que são secretados em antecipação à (grelina), resposta a (colecistocinina (CCK), peptídeo tirosina tirosina (PYY), peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1), polipeptídeo insulin Além da regulação homeostática da ingestão de alimentos, a fome e a saciedade são influenciadas por fatores ambientais, como palatabilidade e odor alimentar. As áreas cerebrais implicadas no comportamento alimentar hedônico incluem aquelas próximas ao hipotálamo e ao tronco cerebral, e também centros de recompensa cerebral dopaminérgicos na região do cérebro mesolímbico, bem como no hipocampo e córtex.

A comunicação entre a periferia e o cérebro é mediada através de fibras aferentes do nervo vago que se projetam, por exemplo, para o núcleo do trato solitário (NTS) do cérebro posterior, ou através da circulação, que atinge o cérebro através da eminência mediana do hipotálamo ou da área pós-trema (AP) do tronco cerebral (Fig. 2). 

O sistema melanocortinérgico hipotalâmico representa um centro-chave no controle da ingestão de alimentos homeostáticos que compreende neurônios orexígenos que co-expressam neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo relacionado à cutia (AgRP) e neurônios anorexigênicos que co-expressam pró- A ativação dos neurônios NPY/AgRP leva à secreção de AgRP, que estimula a ingestão de alimentos através do bloqueio do receptor de melanocortina 4 (MC4R), enquanto a ativação dos neurônios Pomc/Cart leva à secreção do hormônio estimulante de α-melanócitos (α-MSH), que ativa o MC4R para inibir a ingestão de alimentos (Fig. 2).

O hormônio peptídico derivado do estômago grelina atinge o hipotálamo através da eminência mediana e estimula a ingestão de alimentos homeostáticos através da ativação dos neurônios NPY/AgRP, enquanto estimula a alimentação hedônica através da ativação de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral.

Para ativar seu receptor, a grelina requer N-octanoilação (acilação) em seu resíduo de serina 3 e, como os lipídios dietéticos são usados para a acilação da grelina, isso sugere que a grelina também pode atuar como um sensor de nutrientes que informa o cérebro sobre os nutrientes recebidos.

Embora mais conhecido por sua capacidade de baixar a glicose no sangue, a insulina foi o primeiro hormônio demonstrado a aumentar proporcionalmente à gordura corporal e diminuir a ingestão de alimentos por meio dos mecanismos do sistema nervoso central (SNC).

A amilina é co-secretada com insulina das células β pancreáticas e diminui a ingestão de alimentos homeostáticos via sinalização através da AP.

A amilina também afeta o comportamento alimentar hedônico via sinalização através do sistema dopaminérgico mesolímbico na área tegmental ventral e no núcleo accumbens (NAcc).

O FGF21 é secretado principalmente do fígado sob condições de jejum e diminui o peso corporal aumentando o gasto energético por meio de mecanismos centrais e periféricos.

A CCK é secretada das células I intestinais em resposta à ingestão de nutrientes (especialmente gordura). 

Liga-se ao receptor CCK1 (CCK1R) para diminuir a ingestão de alimentos através de uma redução no tamanho das refeições.

O CCK1R é amplamente expresso em aferentes vagais, NTS e AP sugerindo que CCK transmite o sinal de saciedade através do vago para o tronco cerebral, a partir do qual o sinal de saciedade é projetado para o hipotálamo.

A PYY é co-secretada com GLP1 de células L do intestino distal. Sua principal forma circulante (PYY3–36) tem sido sugerida para reduzir a ingestão de alimentos através da inibição mediada pelo receptor Y2 dos neurônios NPY/AgRP e, consequentemente, ativação dos neurônios POMC.

O GLP1 diminui a ingestão de alimentos via mecanismos do SNC que parecem envolver a ativação direta dos neurônios POMC/CART, mas também a ativação dos neurônios no AP e NTS.

Os agonistas do GLP1R também modulam a ingestão hedônica de alimentos, atuando no sistema de recompensa cerebral dopaminérgica na área tegmental ventral, NAcc e septo lateral.

Dependendo da molécula e da via de administração, os agonistas GLP1R atingem o cérebro posterior através da circulação ou através de aferentes vagais.

O OXM exerce sua ação anorexígena principalmente através da ligação ao receptor GLP1 (GLP1R) e, com menor afinidade, também se liga ao receptor glucagon (GCGR).

O glucagon diminui o peso corporal através de múltiplos mecanismos que incluem estimulação da lipólise e do gasto energético e inibição da ingestão de alimentos.

A supressão do glucagon da ingestão de alimentos parece ser mediada pelo eixo fígado-vago-hipotálamo, pois desconectar o ramo hepático do vago abdominal é suficiente para bloquear o efeito anorético do glucagon.

A regulação GIP do metabolismo energético permanece enigmática, pois a ativação e o bloqueio do receptor GIPR mostraram diminuir o peso corporal.

Estudos recentes sugerem que o GIP diminui a ingestão de alimentos via mecanismos do SNC e que o GIP não afeta a ingestão de alimentos em camundongos com perda de Gipr no SNC.

• Regulação do peso corporal

Ao longo da evolução humana, a pressão ambiental pela sobrevivência provavelmente incluiu um esforço para preservar a gordura corporal. Com o aumento da industrialização e o pronto acesso a alimentos ricos em gordura, esse benefício adquirido surgiu como um passivo. 

Fisiologicamente, defendemos o peso corporal por mecanismos periféricos e centrais dentro de uma faixa surpreendentemente pequena, para proteger contra uma ampla gama de condições que incluem superalimentação crônica em um extremo e fome no outro. 

Mesmo os resultados menos bem controlados a longo prazo estão associados a uma mudança de peso corporal raramente superior a 20%, em qualquer direção. 

O cérebro controla a fome e o metabolismo energético sistêmico (Quadro 1; Fig. 2) e abriga a maioria dos produtos e vias gênicas que foram associados à obesidade em centenas de estudos genéticos.

No entanto, a modulação direta com vias de sinalização do sistema nervoso central (SNC) requer direcionamento seletivo dos circuitos celulares, o que continua sendo um trecho tecnológico, como tentativas históricas mostraram mais de uma vez. 

Para uma eficácia ideal da perda de peso, parece evidente que a terapia medicamentosa teria que direcionar tanto a ingestão quanto o gasto de energia. 

No entanto, a intervenção em mecanismos centrais de "sobrevivência" é um esforço delicado que levou à retirada de muitas OMAs (Tabela 1). 

Encontrar um equilíbrio na busca por eficácia que promova a saúde metabólica e seja psicologicamente significativa para um paciente, mas de tolerabilidade e segurança crônicas adequadas, constitui o desafio medicinal. 

A maioria dos medicamentos atualmente registrados cumpre apenas uma mera fração do desempenho desejado, mas há motivos para otimismo, já que os candidatos a medicamentos em estágio avançado são muito mais promissores.

Uma questão recorrente é se a farmacologia pode ser tão eficaz na redução da gordura corporal em doses toleráveis quanto a cirurgia bariátrica ou, alternativamente, pode, com o tempo, ser superior.

Sem dúvida, os avanços na compreensão dos elementos moleculares que controlam o apetite e a utilização de energia forneceram um roteiro para o desenvolvimento mais informado da OMA (Quadro 1; Fig. 2). 

A redução considerável e rápida do peso corporal alcançada pela cirurgia bariátrica que resulta em mortalidade a longo prazo muito melhor forneceu ainda mais uma visão do que pode ser farmacologicamente possível. 

De fato, imitar os efeitos da cirurgia bariátrica tornou-se uma visão para a descoberta de futuras OMAs.

• Perspectivas e direções futuras

A busca de OMAs tem sido um esforço de longa data impulsionado nos últimos anos por vários desenvolvimentos simultâneos. 

Estes incluem o aumento dramático na prevalência global de obesidade, os avanços significativos na compreensão molecular da homeostase do apetite, juntamente com a identificação de vários novos alvos de drogas, bem como o sucesso no desenvolvimento de incretinas como drogas para DT2 que proporcionou eficácia sem precedentes no controle do peso corporal. 

Parece plausível que uma redução de 20% ou mais no peso corporal ainda possa ser possível com base em relatórios clínicos tardios. 

Se sim, é interessante ponderar se pacientes com peso corporal inicial muito maior podem achar a próxima redução de 20% mais fácil ou mais difícil de alcançar em um sentido relativo, pois esses são os sujeitos individuais de maior necessidade.

O agonismo GLP1R está estabelecendo uma base elevada para medir o desempenho com outras entidades, e a profundidade total de sua eficácia e a capacidade de sustentar cronicamente a perda de peso em várias populações, muitas distintas daquelas em que ocorreu o registro inicial de medicamentos, ainda precisam ser determinadas. 

Como em qualquer campo em rápido avanço, há mais perguntas do que respostas. 

De interesse primário é por que o agonismo GLP1R funciona tão bem e como o GIP pode sinergizar com o GLP1 para aumentar a perda de peso. 

Sem os resultados alcançados in vivo, mais notavelmente os estudos clínicos de 6 meses e 1 ano que parecem indicar benefícios adicionais significativos da semaglutida quando comparado à liraglutida, é difícil atribuir uma base molecular para essa diferença. 

Esses dois agentes são agonistas GLP1R altamente potentes e seletivos, igualmente acilados gordurosos, que fornecem concentrações plasmáticas sustentadas de drogas quando usados conforme prescrito. 

A diferença não é simplesmente uma questão de ação prolongada, pois mesmo um agonista Fc de ação prolongada, como a dulaglutida, não corresponde à redução do peso corporal da semaglutida.

Estudo inicial sugere aumento da atividade em locais centrais de importância para o controle de peso.

No entanto, isso é apenas um começo e uma compreensão molecular mais profunda pode levar a melhorias ainda maiores nos agonistas GLP1R, ou outros agentes que possam atuar por um mecanismo independente em locais anatômicos semelhantes.

Sem dúvida, os resultados clínicos com tirzepatide capturaram grande atenção e alimentaram o interesse em agonistas duplos baseados em GIP e outras abordagens combinatórias.

No entanto, esse interesse é justificado por esses resultados clínicos? A situação parece exemplificar que, apesar do enorme avanço em nossa compreensão molecular da obesidade, permanecemos relativamente primitivos na atribuição de eficácia in vivo ao mecanismo. 

Resta demonstrar em detalhes mecanicistas como o agonismo GIPR serve como base para a maior eficácia da tirzepatida em relação à dulaglutida. 

Muito recentemente, foi demonstrado que a perda de GIPR no SNC torna camundongos resistentes à perda de peso corporal induzida pela GIP, indicando que o GIP regula o metabolismo energético via sinalização GIPR do SNC. 

Fundamentando a relevância desse achado, vale ressaltar que o efeito superior de redução de peso do MAR em relação a uma monoterapia GLP1 de estrutura e farmacocinética combinadas desapareceu em camundongos knockout para o SNC Gipr.

Os mecanismos centrais e regiões-alvo para a sinergia GIP com GLP1 ainda precisam ser determinados e, notavelmente, existem resultados pré-clínicos conflitantes que promovem o antagonismo GIPR como opção terapêutica para o tratamento da obesidade.

Com o tempo, essas perguntas e incertezas acabarão sendo respondidas.

As descobertas de próxima geração são fortemente influenciadas pelo desempenho clínico atual e pelas limitações em nossa capacidade de traduzir com sucesso a farmacologia in vitro e animal para experimentos humanos. 

Semaglutida e tirzepatida em altas doses estão relatando redução sustentada no peso corporal de aproximadamente 0,5 kg por semana. 

Este é um desempenho inovador em relação às OMAs registradas que levanta a questão de qual é a próxima prioridade mais alta e se temos as habilidades necessárias para alcançá-la adequadamente. 

Claramente, mecanismos de ação adicionais que possam corresponder ao desempenho desses dois medicamentos seriam bem-vindos, mas documentar isso requer estudos sensivelmente longos. 

Estudos mal-potentes de 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas e, até 12 semanas sem medicamentos registrados adequados como controles falharam em grande parte documentar a eficácia relativa.

Estudos de eficácia lutam com a questão de quanta redução de peso adicional é aconselhável em um período finito e a duração necessária para documentá-la com confiança. 

Dada a eficácia que está sendo alcançada e a natureza crônica da obesidade, é discutível que manter a taxa de perda de peso para indivíduos com excesso de peso contínuo é o objetivo principal. 

Esses estudos são demorados e raramente realizados até que haja grande confiança para o sucesso. 

Encurtar os estudos com o objetivo de acelerar a taxa relativa de redução de peso pode não ser aconselhável para o paciente e pode levar a efeitos adversos que eliminam abordagens que de outra forma se mostrariam viáveis, se aplicadas de forma menos agressiva. 

Este é um ponto de particular importância na avaliação de triagonistas baseados em glucagon que visam superar os co-agonistas GLP1-GIPR, já que o glucagon é provavelmente um agonista de índice terapêutico reduzido em relação às duas incretinas.

De maneira relacionada, os candidatos a medicamentos que falham em monoterapia podem ser bem-sucedidos quando adicionados às melhores incretinas da categoria no início da terapia ou após uma perda de peso considerável? 

O sucesso clínico do GLP1 com GIP levanta a questão de saber se a terapia adjuvante da semaglutida com outro agente redutor de peso, como amilina, PYY ou FGF21, pode reduzir com segurança o peso corporal além do que é possível com qualquer um dos medicamentos isoladamente. 

A esse respeito, deve-se notar que a terapia com leptina provou ser bem-sucedida na redução do peso corporal quando usada após uma perda de peso considerável em camundongos obesos.

O mesmo pode ser verdade em pacientes selecionados com obesidade, agora que reduções percentuais comparáveis no peso corporal com o que provou ser bem-sucedido pré-clínica estão sendo alcançadas com semaglutida e tirzepatida?

Finalmente, há a questão do que é mais necessário para acelerar a realização do próximo salto em frente na normalização segura do peso corporal. 

A multiômica de próxima geração forneceu alguns novos alvos, mas, em geral, as tecnologias facilitadoras em rápida evolução têm sido mais úteis na caracterização do mecanismo de ação pré-clínico do que na descoberta de candidatos a medicamentos clinicamente bem-sucedidos. 

O teste iterativo de roedores em grande parte usando camundongos e ratos obesos induzidos pela dieta tem sido a principal tela para avaliar a redução do peso corporal. 

Modelos genéticos e, ainda mais, camundongos projetados onde receptores específicos foram excluídos, e cada vez mais de maneira específica do alvo, provaram ser de valor indispensável para a investigação do mecanismo de ação.

A situação clínica é mais desafiadora, onde há acesso pouco frequente a indivíduos homozigotos-deficientes em um mecanismo biológico específico. 

Nesses raros casos, a natureza da obesidade e a resposta à terapia diferem da população em geral. 

Além disso, antagonistas seletivos adequados para uso farmacológico raramente estão disponíveis para silenciar seletivamente um único mecanismo de ação para explorar sua relação com o controle endógeno do peso corporal, ou para bloquear a ação de uma droga específica ou de um único elemento em um peptídeo multi-ação, como os co-agonistas da incretina. 

Por fim, a comparação simultânea de peptídeos combinados em estrutura e farmacocinética, mas desprovidos de uma única atividade biológica, constitui um investimento proibitivo quando a duração do estudo é medida em meses.

Consequentemente, o que mais precisamos para acelerar a descoberta e otimização de medicamentos são meios de diagnóstico correlativos para complementar uma balança de peso corporal.

Se pudéssemos prever sorologicamente ou não invasivamente com maior confiança os pacientes e mecanismos que provavelmente terão sucesso a longo prazo, isso promoveria melhores resultados e aumentaria a pesquisa clínica exploratória para identificar entidades moleculares e combinações que mais justificam a avaliação em estudos de longo prazo. 

Em analogia, é prontamente reconhecido o que a monitoração da glicose plasmática e a HbA1c significaram para o cuidado com o diabetes e a descoberta de medicamentos em relação ao teste de urina ou monitoramento de resultados microvasculares a longo prazo. 

Se um correlato preditivo entre o perfil metabólico e a propensão à perda de peso puder ser estabelecido, isso pode ter uma profunda influência no futuro da saúde na obesidade.

• Resumo

O manejo farmacológico da obesidade tem uma longa história povoada por múltiplas decepções proeminentes. 

A base da falha tem sido multifatorial e diz respeito ao valor translacional limitado dos modelos animais para prever a segurança cardiovascular, juntamente com uma heterogeneidade considerável do paciente. 

Pacientes com obesidade geralmente têm alto risco de doenças vasculares e sofrem de comorbidades que dificultam a avaliação da segurança dos medicamentos. 

Ensaios clínicos de longo prazo e em larga escala em pacientes heterogêneos com obesidade são caros de conduzir e difíceis de justificar quando o sucesso tem sido tão indescritível e as falhas tão proeminentes.

Os recentes resultados precedentes com semaglutida e tirzepatida, nos quais cada um relatou perda média de peso bem superior a 10%, empregando um mecanismo GLP1 que provou melhorar separadamente os resultados cardiovasculares em estudos de DT2, inspira confiança para o futuro. 

A aplicação clínica continuará e se concentrará na eficácia e segurança relativas, que são difíceis de atribuir quando os melhores candidatos da categoria estão avançando rapidamente simultaneamente e não são imediatamente acessíveis para estudo clínico comparativo direto. 

Independentemente, setmelanotida e leptina provaram ser bem-sucedidas no manejo da obesidade de indivíduos com deficiência congênita em genes da via leptinérgico-melanocortinérgica. 

Esses sucessos iluminam os caminhos para pesquisas futuras direcionadas a outras formas monogenéticas da doença e a possibilidade de farmacologia aditiva em populações mais amplas de pacientes com obesidade. 

Uma caracterização mais completa dos pacientes deve servir para aumentar a probabilidade de sucesso a curto prazo e fornecer instruções informadas para o avanço da próxima geração de OMAs. 

Estudos clínicos em andamento determinarão se drogas mais eficazes do que semaglutida e tirzepatida podem alcançar eficácia comparável à cirurgia bariátrica. 

As muitas perspectivas atualmente consideradas sugerem que uma ou mais podem atingir esse objetivo elevado.

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