TEXTO EXCLUSIVO PARA MÉDICOS
Associação de Hipotireoidismo e Depressão Clínica: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Pergunta: Existe uma associação de hipotireoidismo e autoimunidade tireoidiana com depressão?
Achados
Nesta revisão sistemática e metanálise de 25 estudos, incluindo 348 014 participantes, houve uma associação moderada de hipotireoidismo evidente e, menos subclínico, com depressão clínica; essa associação é mais forte em indivíduos do sexo feminino do que no masculino. Não foi encontrada uma associação estatisticamente significativa da positividade verificada de anticorpos tireoidianos peroxidase e depressão clínica.
Significado
Uma forte conexão entre hipotireoidismo e depressão não foi evidente nesta análise; no entanto, uma possível relação dose-efeito, especialmente em indivíduos do sexo feminino, deve ser investigada mais detalhadamente.
Resumo
Importância
O hipotireoidismo é considerado uma causa ou um forte fator de risco para depressão, mas estudos recentes fornecem evidências conflitantes sobre a existência e a extensão da associação. Também não está claro se a ligação se deve em grande parte à depressão subsindrômica ou se vale para a depressão clínica.
Objetivo
Estimar a associação de hipotireoidismo e depressão clínica na população em geral.
Fontes de Dados
As bases de dados PubMed, PsycINFO e Embase foram pesquisadas desde o início até maio de 2020 para estudos sobre a associação de hipotireoidismo e depressão clínica.
Seleção de Estudos
Dois revisores selecionaram independentemente estudos epidemiológicos e de base populacional que forneceram Classificação Estatística laboratorial ou Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde diagnósticos de hipotireoidismo e diagnósticos de depressão de acordo com critérios operacionalizados (por exemplo, Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais ou Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde) ou pontos de corte em escalas de classificação estabelecidas.
Extração e Síntese de Dados
Dois revisores extraíram dados de forma independente e avaliaram estudos com base na Escala Newcastle-Ottawa. Razões de chances (OR) resumidas foram calculadas em metanálises de efeitos aleatórios.
Principais Resultados e Medidas
Os desfechos coprimários pré-especificados foram a associação da depressão clínica com hipotireoidismo ou autoimunidade.
Resultados
De 4350 artigos selecionados, 25 estudos foram selecionados para metanálise, incluindo 348 014 participantes. Hipotireoidismo e depressão clínica foram associados (OR, 1,30 [IC 95%, 1,08-1,57]), enquanto a OR para autoimunidade foi inconclusiva (1,24 [IC 95%, 0,89-1,74]).
As análises de subgrupo revelaram uma associação mais forte com hiperespeito do que com hipotireoidismo subclínico, com ORs de 1,77 (IC 95%, 1,13-2,77) e 1,13 (IC 95%, 1,01-1,28), respectivamente.
Análises de sensibilidade resultaram em estimativas mais conservadoras.
Em uma análise post hoc, a associação foi confirmada em indivíduos do sexo feminino (OR, 1,48 [IC 95%, 1,18-1,85]), mas não em indivíduos do sexo masculino (OR, 0,71 [IC 95%, 0,40-1,25]).
Conclusões e relevância
Nesta revisão sistemática e metanálise, o tamanho do efeito para a associação entre hipotireoidismo e depressão clínica foi consideravelmente menor do que se supunha anteriormente, e a associação modesta foi possivelmente restrita ao hipotireoidismo evidente e indivíduos do sexo feminino.
A autoimunidade por si só pode não ser o fator impulsionador dessa comorbidade.
Introdução
Os sintomas de hipotireoidismo e depressão se sobrepõem em parte, mas há décadas, uma ligação mais específica entre ambos os distúrbios tem sido discutida.
Pesquisas neurobiológicas descobriram alguns mecanismos de hormônios tireoidianos no cérebro, fornecendo possíveis explicações para uma interação com o humor.
Além disso, processos imunológicos podem fornecer uma ligação entre tireoidite autoimune e depressão.
Uma meta-análise de 20186 relatou uma associação substancial da depressão subclínica e clínica com a autoimunidade hipotireoidiana.
Com uma razão de chances (OR) de 3,31, Siegmann et al estimaram que a cada ano, mais de 20% dos pacientes com tireoidite autoimune experimentam depressão.
Esta metanálise tem sido criticada, por exemplo, por sua combinação de estudos de base populacional com resultados de ambulatórios, com seu viés em relação a pacientes mais gravemente afetados.
Como os autores associaram o estado tireoidiano a qualquer alteração nos escores de depressão, incluindo e especialmente mudanças abaixo dos pontos de corte para depressão clinicamente relevante, o significado prático dos resultados é incerto.
Em contraste, outra metanálise relatou apenas uma associação fraca e não significativa de hipotireoidismo e depressão (OR, 1,24).
No entanto, embora este estudo seja uma metanálise individual de dados de pacientes, foi baseado em apenas 6 estudos e se restringiu ao hipotireoidismo subclínico.
Como resultado, a existência e a extensão de uma associação entre hipotireoidismo e depressão clínica ainda não estão claras.
Além disso, se houve tal associação, não se sabe se hipotireoidismo ou autoimunidade é a força motriz.
Portanto, realizamos uma revisão sistemática e metanálise de estudos que apresentam dados sobre hipotireoidismo (subclínico ou evidente) e depressão clínica.
Para reduzir o viés de seleção, restringimos a metanálise a estudos epidemiológicos e de base populacional.
Discussão
Nossa análise produziu 3 resultados principais. (1) Há uma associação moderada de hipotireoidismo evidente e menos subclínico com depressão clínica. (2) Não há associação estatisticamente significativa da positividade verificada de anticorpos TPO com depressão clínica. (3) Encontramos uma associação mais forte de hipotireoidismo e depressão clínica em indivíduos do sexo feminino do que em indivíduos do sexo masculino.
• Hipotireoidismo e Depressão
O hipotireoidismo e a depressão clínica estão associados a uma OR de 1,3 e ainda menores quando apenas estudos com baixo risco de viés são incluídos ou, se possível, o viés de notificação é levado em consideração.
No entanto, há evidências de uma relação dose-efeito, conforme indicado por uma OR de cerca de 1,1 para hipotireoidismo subclínico e 1,8 para hipotireoidismo franco.
A extensão da associação é mais fraca do que o que às vezes parece ser assumido na prática clínica e, em parte, na pesquisa psiquiátrica.
Também está em desacordo com o trabalho de Loh et al,4 que estimaram que a associação de hipotireoidismo subclínico e depressão seja de 2,35 em sua metanálise.
No entanto, eles analisaram um número menor de estudos (n = 15) e estudos mistos de caso-controle e coorte.
Em nossa opinião, a divisão entre estudos de caso-controle e coorte precisa ser fortemente enfatizada.
Estudos de caso-controle são frequentemente realizados em centros de atendimento terciário com preponderância de casos graves, não representativos da população em geral.
Para evitar o viés inerente aos estudos de caso-controle, Wildisen et al realizaram uma metanálise de dados individuais de pacientes verificados em 6 estudos de base populacional.
Ao contrastar probandos subclínicamente hipotireoidianos e eutireoidianos, eles estimaram que os primeiros pontuaram uma média de 0,29 (IC 95%, -0,17 a 0,76) pontos acima no Inventário de Depressão de Beck, menos de 0,5% da largura da escala, irrelevante na visão dos autores.
Em comparação com a medição contínua da depressão por Wildisen et al, focamos em um desfecho dicotômico: depressão clinicamente relevante, conforme definido pelos autores do estudo.
Estatisticamente, é aconselhável usar resultados contínuos. No entanto, com medidas contínuas, como a Hamilton Rating Scale for Depression, diferenças estatisticamente significativas entre indivíduos com e sem hipotireoidismo podem ser clinicamente sem importância, desde que as diferenças permaneçam abaixo dos limites patológicos.
Nesse sentido, o uso de pontos finais contínuos corre o risco de criar resultados falso-positivos.
No entanto, nossos resultados estão de acordo com Wildisen et al. Zhao et al estimaram uma maior associação de hipotireoidismo subclínico e depressão (OR, 1,75 [IC 95%, 0,97-3,17]), embora de significância limítrofe.
Vale ressaltar que eles incluíram menos e menores estudos e mediram maior heterogeneidade, indicando a natureza preliminar de seu resultado.
• Autoimunidade e Depressão
Não encontramos uma associação estatisticamente significativa de autoimunidade e depressão.
Até onde sabemos, esta é a primeira meta-análise com foco em amostras da população em geral com status de anticorpos TPO documentado.
Nossos achados estão em desacordo com uma meta-análise recente publicando um OR de 3.3.
Esta seria uma associação muito forte, como indicado pela projeção de Siegmann et al de que, anualmente, mais de 20% dos pacientes com hipotireoidismo autoimune experimentam depressão.
Com nossos resultados, os números estão na faixa de 7% a 9%, pouco acima da prevalência populacional.
Vale ressaltar as diferenças entre as 2 abordagens; ao restringir nosso estudo a estudos epidemiológicos, esperamos que nossos resultados sejam menos vulneráveis a vieses decorrentes do uso de amostras de clínicas de endocrinologia ou psiquiatria.
Restringimos nossas análises à positividade verificada de anticorpos TPO, enquanto Siegmann et al consideraram o hipotireoidismo em geral uma proxy para a autoimunidade e incluíram 35 168 indivíduos, em oposição a 47 707 na presente investigação.
Em nossa amostra de estudos, o status de anticorpos TPO foi medido em indivíduos com eutireoidismo, exceto nas investigações de Engum et al e Pop et al.
Portanto, excluímos ambos os estudos em uma análise de sensibilidade e descobrimos que os resultados ainda são retidos; o OR caiu ligeiramente para 1,23 (IC de 95%, 0,87-1,73) sem atingir significância estatística.
Nosso resultado pode refletir em parte a preponderância do hipotireoidismo subclínico em indivíduos com positividade de anticorpos TPO, mas também pode ter influência em considerações fisiopatológicas, em particular tendo em vista as análises negativas considerando viés de relato, estudos de baixo risco de viés e estudos de base populacional no sentido estrito.
Possivelmente, não é o distúrbio do sistema imunológico que explica a comorbidade.
O hipotireoidismo pode funcionar de forma diferente. Vias mais específicas à parte, estudos realizados por Patten et al mostram que, de maneira inespecífica, muitos distúrbios crônicos aumentam o risco de ter depressão.
• Diferencial de Sexo
Uma análise post hoc confirmou a associação de hipotireoidismo e depressão em indivíduos do sexo feminino (OR, 1,5), mas não em indivíduos do sexo masculino (OR, 0,7).
Esse possível gradiente pode ser causado por diferenças fisiológicas. Em um ensaio clínico randomizado, a tiroxina complementar suprafisiológica em pacientes com depressão e transtorno bipolar foi eficaz em indivíduos do sexo feminino, mas não no sexo masculino.
Por outro lado, indivíduos do sexo feminino com hipotireoidismo subclínico não se beneficiaram em relação aos sintomas depressivos quando receberam tiroxina antenatal em comparação com placebo.
De qualquer forma, esse achado pode ser falso positivo porque os resultados foram relatados por sexo em apenas 4 estudos e o sexo foi incluído em ajustes em vários estudos.
• Limitações
A inclusão de uma infinidade de estudos levou a variações no desenho do estudo e nos métodos de avaliação.
Por exemplo, o estudo de Benseñor et al foi realizado com funcionários públicos. No entanto, consideramos improvável que tal seleção introduza viés. Não investigamos riscos absolutos, e um viés diferencial parece improvável nos estudos incluídos. No entanto, em uma análise de sensibilidade, restringimos nossa estimativa resumida a estudos estritamente baseados na população, e os resultados não mudaram substancialmente (eTabela 2 no Suplemento).
Outra limitação surge dos diferentes processos de recrutamento de estudos. A maioria das amostras consistiu em amostras aleatórias ou registros completos da população, e outras, como Bould et al, recrutaram participantes de um ambiente de atenção primária ou ambulatorial, possivelmente introduzindo vieses.
Tranquilamente, deixar de fora tais estudos não mostrou resultados substancialmente diferentes.
Várias investigações incluíram pacientes tomando medicação tireoidiana, o que pode ter obscurecido uma associação de hipotireoidismo subjacente com depressão.
No entanto, quando contrastamos estudos com vs aqueles sem ingestão de medicação tireoidiana, encontramos uma associação mais forte com medicação (eTabela 2 no Suplemento).
Portanto, nesses estudos, a medicação tireoidiana pode ser um indicador de distúrbio tireoidiano grave, em vez de um tratamento bem-sucedido da depressão.
Além disso, vários estudos usaram valores de corte para casos, mas, em sentido estrito, os pontos de corte representam uma variedade de sintomas e não entidades diagnósticas.
No entanto, eles servem ao seu propósito como aproximações razoavelmente boas em grandes estudos epidemiológicos, conforme discutido, por exemplo, no artigo de Engum et al da Noruega.
No entanto, realizamos uma análise de sensibilidade restrita a esses estudos e encontramos apenas diferenças marginais em relação à análise principal (eTabela 2 no Suplemento).
A heterogeneidade entre os estudos, medida por I2, foi substancial em várias análises. Estudos únicos exerceram uma forte influência no I2, mas sua eliminação da análise não mudou significativamente os principais resultados. É importante ter em mente que, com grandes tamanhos de amostra, como em nosso estudo com um N combinado próximo a 350 mil indivíduos, espera-se que o I2 seja grande. Um indicador de heterogeneidade independente do tamanho da amostra é o tau, e o fato de o tau ser baixo apoia a robustez de nossos achados (Tabela 2; eTabela 2 no Suplemento).
Em suma, enquanto os intervalos de confiança e ainda mais os intervalos de previsão mostram que efeitos maiores ou menores continuam sendo uma possibilidade, as evidências atuais sugerem uma associação moderada de hipotireoidismo e depressão clínica.
Não podemos tirar conclusões sobre o hipotireoidismo na gravidez porque, em nossa amostra de estudos, os gestantes foram frequentemente excluídos com base na suposição de que o hipotireoidismo na gravidez difere do observado na população em geral.
Recentemente, no entanto, Minaldi et al publicaram uma metanálise especificamente sobre gravidez e período pós-parto e encontraram uma associação semelhante ao nosso resultado.
Nos 5 estudos resumidos, a razão de risco de desenvolver depressão pós-parto entre indivíduos que foram positivos para anticorpos TPO em comparação com aqueles não afetados foi de 1,49 (IC 95%, 1,11-2,0).
Assumindo uma relação causal, pelos números deste estudo, 1 em cada 21 indivíduos do sexo feminino com anticorpos TPO experimentará depressão pós-parto devido à sua condição tireoidiana.
Tendo como pano de fundo a prevalência geralmente assumida de 10% a 15% de depressão pós-parto, o achado apoia a prática clínica atual, porque nos indivíduos que deram à luz recentemente, o pessoal de saúde precisa estar ciente da depressão incidente.
Como foi necessário calcular associações para muitas das amostras incluídas, os tamanhos dos efeitos diferem em graus de ajuste.
Tentamos compensar isso incluindo tamanhos de efeito minimamente ajustados. Isso, por sua vez, pode ter levado a uma superestimação das associações.
• Conclusões
Talvez seja hora de reconsiderar o paradigma de uma forte conexão entre hipotireoidismo e depressão.
Os resultados de outros grupos e nossos próprios achados indicam que a contribuição do hipotireoidismo para a pandemia de depressão é provavelmente pequena.
Esta é uma boa notícia para pacientes com hipotireoidismo ou, em particular, com autoimunidade tireoidiana.
No aconselhamento, podemos não ser capazes de descartar a depressão como uma comorbidade, mas ela não está aparecendo grande como uma ameaça muito provável.
Em relação à pesquisa, parece que a autoimunidade não é um forte impulsionador de sintomas afetivos.
Um elo mais promissor parece ser o nível de hormônios tireoidianos e distúrbios do eixo hipotalâmico da hipófise adrenal/hipotalâmica da hipófise.
Finalmente, nossos resultados apontam para um possível efeito do sexo na interação do hipotireoidismo e depressão.
Fonte:
“Compartilhar é se importar”
Instagram:@dr.albertodiasfilho
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