Doutor, o hipotireoidismo engorda?

Pergunta recorrente, semanalmente, seja aqui no blog/instagram e principalmente no consultório. Ou seja, dúvida comum e precisamos inocentar parcialmente a tireoide. Para responder a essa dúvida, faz-se necessário explicar o que é a tireoide, sua função e e sua disfunção. 

A Tireoide é uma glândula em forma de borboleta que fica localizada na parte anterior do pescoço, abraçando a traqueia. Os hormônios produzidos por ela (T3 e T4, triiodotironina e tiroxina, respectivamente) tem dezenas de ações e a sua produção decorre de um outro hormônio, chamado TSH ou Hormônio tireoestimulante. Resumindo: A nossa glândula hipófise produz o TSH e o TSH estimula a tireoide a produzir o T3 e T4.

Dentre as funções dos hormônios tireoideanos (T3 e T4) temos:

• Regulação do Metabolismo: Eles influenciam o metabolismo basal, controlando a taxa na qual as células queimam energia. Logo, se tem pouco hormônio e não se repõem o paciente pode queixar de dificuldade para perda de peso.
• Crescimento e Desenvolvimento: Participam do crescimento e desenvolvimento normais, especialmente no sistema nervoso central durante a infância.
• Controle da Temperatura Corporal: Influenciam a produção e a liberação de calor pelo corpo, ajudando a regular a temperatura corporal.
• Função Cardiovascular: Afetam a frequência cardíaca e a contratilidade cardíaca, contribuindo para a regulação do sistema cardiovascular.
• Metabolismo Lipídico: Influenciam o metabolismo de lipídios, afetando a síntese, mobilização e degradação de lipídios.
• Desenvolvimento do Sistema Nervoso: São cruciais para o desenvolvimento adequado do sistema nervoso, especialmente durante a gravidez e o desenvolvimento fetal.
• Função Cerebral: São essenciais para a função cerebral adequada, incluindo a cognição, a memória e o estado de alerta. Podendo também interferir no sono.
• Controle do Ciclo Menstrual: Participam na regulação do ciclo menstrual em mulheres, afetando a função ovariana.
• Manutenção da Massa Muscular: Contribuem para a manutenção da massa muscular e a força, exercendo efeitos sobre a síntese e degradação de proteínas.
• Função Gastrointestinal: Influenciam a motilidade gastrointestinal e a absorção de nutrientes no trato digestivo.
• Desenvolvimento Ósseo: Contribuem para o desenvolvimento e manutenção da saúde óssea, influenciando a formação e a mineralização do tecido ósseo.
• Controle da Pressão Sanguínea: Afetam a resistência vascular periférica, desempenhando um papel na regulação da pressão sanguínea.
• Função Renal: Influenciam a filtração glomerular nos rins, contribuindo para a regulação do equilíbrio hídrico e eletrolítico, evitando retenção hídrica.

As 3 principais disfunções da tireoide são:

Hipotireoidismo

Hipertireoidismo

Nódulos tireoideanos

No Hipotireoidismo a produção de T3 e T4 fica reduzida e com isso os sintomas são de falta de hormônios. Já no hipertireoidismo há um excesso de T3 e T4. Enquanto nos nódulos podem ou não gerar sintomas, a depender de tamanho, malignidade. 

No caso do hipotireoidismo a grande dúvida é, o portador tem mais dificuldade para emagrecer?

 

Partindo do pressuposto que os hormônios tireoideanos tem ação direta no nosso metabolismo energético, no gasto energético de repouso, na produção de calor, poderíamos acreditar nessa relação: Tireoide e ganho de peso, ou, tireoide e dificuldade para perda de peso.

O que a ciência tem mostrado nas últimas décadas?

Pacientes portadores de obesidade apresentam níveis maiores de TSH e daí muitos extrapolam que a obesidade leva ao hipotireoidismo (baixa função da tireóide, levando a uma elevação do TSH) ou o contrário, teoricamente seria postulado. 

Trabalhos mostram que quando maior o IMC, maiores os níveis de TSH. A pergunta que fica: quem veio primeiro, a obesidade ou a "disfunção" tireoideana? O fato é que há vários estudos mostrando que após grandes perdas de peso o TSH tende a normalizar, o que reforça a teoria de que o tecido adiposo tem ação direta sobre a tireóide.

Então quer dizer que o Hipotireoidismo não leva ao ganho de peso? Os estudos mostram, em sua maioria, que esse ganho de peso é muito pequeno e geralmente è às custas de retenção de líquido (inchaço). Por volta de 4 a 7kg de líquido retido. Porém, os trabalhos também evidenciam que uma vez tratado o hipotireoidismo, essa retenção desaparece e até mesmo a redução da taxa metabólica de repouso normaliza. 

Resumindo: Hipotireoidismo quando não tratado pode levar à retenção de líquido e redução da taxa de metabólica de repouso (TMR). Uma vez estabilizada a tireóide isso não ocorre. Se o hipotireodismo se prolonga por anos e não é detectado e tratado, aumenta-se as chances de favorecer ainda mais esse ganho de peso, mas não somente por ação na TMR, mas por outros fatores como: sedentarismo, cansaço, fraqueza muscular, sonolência, baixa tolerabilidade aos exercícios, ou seja, situações que naturalmente favorecerão o aumento do peso. 

Lição de casa: Não caia no papo de alguns médicos que indicam hormônios tireoideanos (T3 principalmente) para perda de peso. Alguns desses médicos afirmam que o valor ideal de TSH é 2,5. Isso não encontra respaldo das sociedades mundiais de endócrino. O tratamento deve ser feito para níveis de TSH bem acima do valor de referência para a idade, com T4 livre baixo e a presença de sintomas. Ex. TSH acima de 8 em indivíduo com 45 anos. Além disso, não dá para confiar em apenas uma dosagem de TSH. 

Se você acredita que seu ganho de peso pode ter relação com a sua tireoide, procure um Endocrinologista (com RQE) para investigar seu caso.

Bibliografia:

Sanyal D, Raychaudhuri M. Hypothyroidism and obesity: An intriguing link. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2016; 20:554-7

Biondi B. Thyroid and Obesity: An Intriguing Relationship. J Clin Endocrinol Metab, August 2010, 95(8):3614–7

Aurangabadkar G, Kusuma Boddu S. Hypothyroidism and obesity: Is there a bidirectional link? What is the impact on our clinical practice? Thyroid Res Pract 2020;17:118-22.

Autor: 

Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo - CRM-GO 13192 - RQE 11915 / CRM-SC 32949 - RQE 22416

Revisores: 

Rodrigo Lamonier - Nutricionista e Profissional da Educação física

Márcio José de Souza - Profissional de Educação física e Graduando em Nutrição.

Dra. Edite Melo Magalhães - Médica especialista em Clínica médica, Nutróloga e especialista em Nutrição enteral e parenteral

[Conteúdo exclusivo para médicos] - Atualização Clínica: Manejo da ferritina elevada na atenção primária

O que o médico precisa saber

• Níveis elevados de ferritina podem estar associados a várias condições subjacentes graves e devem ser investigados adequadamente

• Determine se a ferritina elevada reflete sobrecarga de ferro ou outro processo de doença

• Os testes iniciais para investigar ferritina elevada na atenção primária são saturação de transferrina em jejum, hemograma completo, exames de sangue hepático e proteína C reativa

• Avalie os pacientes quanto a danos nos órgãos associados à sobrecarga de ferro para determinar investigações adicionais, tratamento e se o paciente precisa ser encaminhado para cuidados secundários

• A hemocromatose é uma condição genética comum que pode causar sobrecarga de ferro, e os médicos de cuidados primários podem solicitar a análise da mutação do gene HFE para diagnosticar a condição

Uma mulher de 47 anos que está na pré-menopausa se apresenta ao seu médico de família sentindo-se “cansada o tempo todo”. Ela toma tiroxina para hipotireoidismo e pergunta quando é indicado um aumento da dose. Ela revela beber uma garrafa de vinho diariamente e relata que seu sono raramente é ininterrupto. Você coleta uma amostra de sangue e os resultados mostram ferritina elevada 500 µg/L (intervalo normal 15-300 µg/L), alanina transaminase (ALT) 100 UI/L (1-40 UI/L) e proteína C reativa 70 mg/L (0-5 mg/L). Os resultados de outras investigações são normais, incluindo hemograma completo, função renal e função tireoidiana.

A ferritina sérica é uma investigação comumente solicitada na atenção primária.

A ferritina é uma proteína intracelular de armazenamento de ferro.

Pode representar os estoques totais de ferro e é mais frequentemente solicitada na atenção primária ao investigar anemia ou sintomas associados (fadiga, pernas inquietas, perda de cabelo).

Também é comumente solicitado em investigações adicionais de resultados sanguíneos anormais do fígado ou para monitorar pacientes com sobrecarga de ferro.

Ferritina sérica baixa indica baixos estoques de ferro e geralmente é fácil de interpretar e controlar; no entanto, ferritina sérica elevada geralmente apresenta um desafio diagnóstico significativo devido a múltiplas causas possíveis.

A ferritina é um reagente de fase aguda e aumenta em várias condições inflamatórias agudas e como resultado de inflamação crônica. 

Até 10% dos pacientes com ferritina elevada podem ter sobrecarga de ferro. 

Identificar a causa subjacente da ferritina elevada é importante devido à necessidade de avaliar doenças subjacentes graves e possíveis complicações específicas do órgão.

Clínicos gerais que lidam rotineiramente com doenças multissistêmicas estão em posição ideal para considerar e detectar a patologia de múltiplos órgãos associada à sobrecarga de ferro.

Nossa abordagem diagnóstica para o manejo da ferritina elevada na atenção primária é sustentada por evidências sobre as consequências multissistêmicas da sobrecarga de ferro e diretrizes europeias atualizadas sobre o manejo da hemocromatose.

• Como devo explicar o aumento da ferritina a um paciente?

Antes de explicar o resultado, recomendamos revisar o motivo inicial pelo qual o teste foi solicitado e como o resultado pode ou não estar de acordo com o processo de pensamento inicial. Sugerimos explicar:

• A ferritina é um marcador das reservas de ferro no corpo, e o aumento da ferritina pode ser causado por muitas condições

• Por que a ferritina foi solicitada (ou seja, suspeita de anemia ou deficiência de ferro)

• Níveis elevados de ferritina devem ser investigados mais a fundo - isso pode ser devido a uma condição que o paciente já conhece ou a uma condição não diagnosticada, como excesso de álcool com doença hepática gordurosa. 

• As causas comuns de ferritina elevada são descritas no infográfico.

• Um aumento transitório da ferritina é observado durante a doença aguda e nem sempre é uma preocupação.

• Como devo investigar o aumento da ferritina?

O infográfico mostra um algoritmo para o gerenciamento de ferritina elevada na atenção primária, com base na Associação Europeia para o Estudo do Fígado. Diretrizes de prática clínica para o manejo da hemocromatose 2022.

O algoritmo compreende três estágios.

Etapa 1: Avaliação clínica inicial

Algumas informações clínicas já serão conhecidas antes de identificar a ferritina elevada. 

A Etapa 1 reitera as informações-chave que auxiliam os médicos na determinação da causa subjacente. Isso inclui avaliar o consumo de álcool, outros fatores de risco para doença hepática, doença aguda, histórico familiar e sinais de alerta para malignidade.

O exame clínico inclui a procura de sinais de doença hepática crônica.

Esta etapa é cada vez mais importante porque os médicos muitas vezes revisam e gerenciam as investigações em pacientes que não viram, e as considerações clínicas do médico revisor podem diferir daquelas do médico solicitante (por exemplo, a ferritina é solicitada com mais frequência quando há suspeita de deficiência de ferro).

Embora não existam diretrizes estabelecidas sobre a repetição do teste, em nossa experiência, recomendamos o reteste da ferritina sérica seis semanas após uma doença aguda para informar a necessidade de investigação adicional, incluindo avaliação da sobrecarga de ferro.

Etapa 2: Avalie a sobrecarga de ferro

A avaliação inicial da sobrecarga de ferro (etapa 2) é determinada medindo a saturação matinal de transferrina sérica (TSAT).

Os níveis de TSAT podem flutuar consideravelmente devido à variação diurna, ingestão dietética de ferro e menstruação, e medições matinais/em jejum reduzem alguns dos esta variação.

Os resultados limítrofes do TSAT devem ser repetidos e um TSAT em jejum matinal deve ser considerado.

O limite normal do TSAT é <45% em mulheres e <50% em homens; nosso algoritmo adota um limite combinado amplamente utilizado de 45% para ambos os sexos.

Níveis séricos acima desses limites podem indicar sobrecarga de ferro. 

Um TSAT >45% tem alta sensibilidade na detecção de pC282Y7 homozigoto (94% em homens e 74% em mulheres).

Etapa 3: avaliar se há doença subjacente grave

Após determinar a presença (ou ausência) de sobrecarga de ferro, avalie o paciente quanto à doença subjacente (etapa 3). 

Para pacientes com hiperferritinemia isolada (ferritina elevada, TSAT <45%), causas importantes a serem consideradas são destacadas no⇓infográfico. 

Para pacientes com ferritina elevada com TSAT >45% (possível sobrecarga de ferro), uma causa importante e frequentemente subdiagnosticada é a hemocromatose (quadro 1).

Outras causas menos frequentes incluem sobrecarga de ferro relacionada à transfusão e distúrbios primários da medula óssea.

Os médicos podem diagnosticar com confiança a hemocromatose com teste de mutação direcionado do gene HFE. Isso está amplamente disponível na atenção primária no Reino Unido e internacionalmente.

Ferritina >1000 µg/L está associada a doença subjacente grave, incluindo sobrecarga de ferro. 

Encaminhe todos os pacientes com ferritina persistente inexplicada >1.000 µg/L a um hepatologista.

Caixa 1

• Hemocromatose

No norte da Europa, a hemocromatose é a doença mais comum causada por uma única variante patogênica, com um em 150-220 indivíduos no Reino Unido homozigoto para a variante pC282Y7 (e um em 385 indivíduos nos EUA). 

Pacientes com outros genótipos (incluindo heterozigoto composto pC282Y/H63D) são menos propensos a desenvolver sobrecarga de ferro e morbidade significativa.

Penetrância variável significa que muitos indivíduos não desenvolvem sobrecarga severa de ferro e/ou hemocromatose “clássica”. 

Um grande estudo prospectivo de coorte na Austrália constatou que 35% dos homozigotos pC282Y masculinos versus 6% femininos desenvolveram sobrecarga de ferro grave (definida como níveis de ferritina >1.000 µg/L).

Para indivíduos que desenvolvem sobrecarga de ferro, os efeitos clínicos disso condição são insidiosas, freqüentemente resultando em diagnóstico tardio quando o dano do órgão já ocorreu.

A sobrecarga de ferro na hemocromatose está associada a muitas consequências potencialmente irreversíveis para a saúde e redução da expectativa de vida.

O diagnóstico precoce e o tratamento com venecção podem prevenir cirrose hepática, carcinoma hepatocelular, diabetes , artropatia e outras complicações, e os pacientes geralmente têm uma expectativa de vida normal.

• Diferenças entre sexos

Embora a hemocromatose seja uma condição autossômica recessiva, a manifestação clínica costuma ser mais tardia em mulheres devido à perda de ferro decorrente da menstruação, gravidez e lactação.

No geral, os homens geralmente correm maior risco de desenvolver sobrecarga de ferro, complicações associadas e morte.

• Quem deve ser testado?

Adultos que apresentam fadiga, dor nas articulações, artrite, osteoporose, diabetes, doença hepática crônica, câncer hepático primário, disfunção reprodutiva ou sexual e/ou histórico familiar de hemocromatose devem ser testados para hemocromatose com análise de mutação do gene HFE.

• Que informações devo dar aos pacientes?

A sobrecarga de ferro está associada a muitas consequências para a saúde a longo prazo. Monitoramento e tratamento ao longo da vida são necessários para controlar a hemocromatose. Isso inclui venecção e exames de sangue regulares. Uma vez que a venecção ajudou a reduzir o nível de ferritina de um paciente para dentro de uma faixa normal (fase de indução), ele é potencialmente elegível para ser um doador de sangue para controlar sua hemocromatose (fase de manutenção). 

A abstinência de álcool é recomendada em pacientes com evidência de sobrecarga de ferro e/ou cirrose hepática. 

Todos os pacientes devem evitar suplementos de ferro. 

Parentes de primeiro grau devem ser rastreados para hemocromatose.

• Como devo avaliar alguém com sobrecarga de ferro?

Na atenção primária, avalie os pacientes com sobrecarga de ferro para determinar se eles têm disfunção orgânica. 

Alguns pacientes podem apresentar sinais claros de envolvimento de órgãos a partir de informações clínicas existentes (por exemplo, disfunção hepática identificada a partir de resultados anormais de exames de sangue).

Para outros, é necessária uma avaliação mais proativa (por exemplo, indagando sobre planejamento familiar e disfunção sexual), que está resumida na tabela 1.

Fígado

O fígado é o maior depósito de ferro no corpo e o órgão com maior risco de sobrecarga de ferro.

A deposição de ferro no fígado pode resultar em inflamação (hepatite), doença hepática crônica, cirrose (8% das mulheres e 25% dos homens com hemocromatose) e carcinoma hepatocelular.

Para avaliar lesões hepáticas, as investigações iniciais incluem exames de sangue hepático, proteína C reativa e estudos de coagulação.

Uma revisão do consumo de álcool é essencial para determinar os fatores contribuintes e aconselhamento de gestão. 

Se os resultados dos exames de sangue do fígado forem anormais, investigue mais com uma ultrassonografia hepática, teste de HbA1c e autoanticorpos e triagem para hepatite B e C, bem como outras investigações de acordo com as vias locais. 

Estes incluem medidas não invasivas de fibrose hepática, que estão cada vez mais disponíveis na atenção primária (fibrose-4 (FIB-4), pontuação de fibrose de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e pontuação de fibrose hepática aumentada (ELF).

A sobrecarga hepática de ferro deve ser avaliada em cuidados secundários em pacientes com ferritina elevada, saturação elevada de transferrina e resultados anormais de exames de sangue hepático ou naqueles com causa incerta de hiperferritinemia.

Investigações especializadas podem ser necessárias, incluindo ressonância magnética (MRI) do fígado, medição da concentração de ferro, elastografia hepática (FibroScan) para avaliar a fibrose e, potencialmente, biópsia hepática.

Pacientes com cirrose têm risco aumentado de carcinoma hepatocelular e requerem vigilância por um especialista.

• Musculoesquelético

A doença articular é um sintoma de apresentação comum em pacientes com hemocromatose (afetando 24%).

Isso pode imitar a osteoartrite, mas com uma idade mais precoce de início, e afeta tanto as articulações que suportam peso quanto as que não suportam peso, como o tornozelo e a segunda e terceira articulações metacarpofalângicas.

Uma consequência menos conhecida da sobrecarga de ferro é a osteoporose, com estimativas de prevalência variando de 25,3% a 34,2%, podendo ser independente de cirrose e hipogonadismo. 

Osteoporose e risco de fratura são avaliados na atenção primária usando imagens de absorciometria de raios x de dupla energia (DEXA) e cálculo do escore FRAX (avaliação de risco de fratura), respectivamente.

Encaminhe os pacientes a um reumatologista para uma avaliação mais aprofundada e tratamento da doença articular.

• Endócrino e metabólico

A diabetes é a endocrinopatia mais comum (23% de prevalência) associada à sobrecarga de ferro causada pela hemocromatose.

Embora as descrições históricas relatem a deposição de ferro nas células β pancreáticas, resultando em deficiência de insulina, o ferro hepatocelular também causa resistência à insulina e intolerância à glicose.

O hipogonadismo é a segunda endocrinopatia mais comum na hemocromatose, causado pela deposição de ferro hipofisário e/ou insuficiência gonadal primária.

Dados epidemiológicos de qualidade mista em uma população adulta geral de homens mostram prevalência de hipogonadismo variando de 2,1% a 38,7%, indicando que a condição é potencialmente subinvestigada e subdiagnosticada.

As investigações iniciais incluem hormônio estimulante da tireoide, HbA1c, glicose em jejum, hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante, globulina de ligação ao hormônio sexual, testosterona total matinal, testosterona livre e estradiol. 

O teste dos níveis de hormônios sexuais deve ser repetido após quatro semanas para determinar se os limites para investigação e tratamento adicionais foram atendidos.

Encaminhe os pacientes com resultados anormais ou se clinicamente preocupados a um endocrinologista para avaliação adicional.

• Funcionamento reprodutivo e sexual

O papel do ferro no funcionamento reprodutivo e sexual é complexo, com deficiência e sobrecarga de ferro contribuindo para a disfunção por meio de diferentes mecanismos. 

Especificamente, a sobrecarga de ferro pode aumentar o risco de infertilidade, subfertilidade e disfunção sexual (baixa libido, disfunção erétil, amenorreia) por meio de hipopituitarismo, hipogonadismo, disfunção direta dos órgãos sexuais e aumento do estresse oxidativo nos gametas.

Dados de pesquisas auto-relatadas de pacientes com hemocromatose mostram que a prevalência de sintomas de disfunção sexual varia de 25,8% a 57,3%, apoiando as recomendações internacionais para triagem de disfunção reprodutiva e sexual.

Os médicos da atenção primária devem perguntar sobre planejamento familiar, dificuldades para conceber e função sexual.

Além da análise de hormônios sexuais, os médicos podem solicitar a análise de sêmen para homens, com posterior encaminhamento a um especialista em fertilidade. 

Encaminhe as mulheres que têm sobrecarga de ferro e relatam dificuldades para engravidar a um especialista em fertilidade.

• Cardiovascular

A cardiomiopatia, embora rara na hemocromatose, é a manifestação mais frequente de sobrecarga de ferro secundária ou transfusional. 

Um grande estudo de coorte retrospectivo de pacientes com sobrecarga de ferro predominantemente transfusional mostrou que quase 30% dos pacientes apresentaram uma ou mais características de doença cardiovascular (distúrbios de condução, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão pulmonar e cardiomiopatia não isquêmica).

Pacientes com hemocromatose também podem ter uma prevalência aumentada de tal doença cardiovascular (odds ratio, OR, 1,24, intervalo de confiança de 95%, IC, 1,03 a 1,48, P<0,05) e, em particular, arritmia supraventricular (OR 1,59, IC 95% 1,28 a 1,96, P<0,001). 

Esses dados podem representar associação de doenças e não uma característica do ferro cardíaco, mas servem para destacar diagnósticos cardiovasculares importantes, que podem ser evitáveis ​​ou reversíveis com diagnóstico e tratamento precoces.

As investigações iniciais para doenças cardiovasculares incluem perfil lipídico, eletrocardiograma, ecocardiografia e avaliação do risco cardiovascular geral usando QRISK2 ou QRISK3. 

Encaminhe os pacientes com sobrecarga de ferro e sinais e sintomas de doença cardiovascular a um cardiologista para avaliação adicional.

• Neurológico

Embora as evidências atualmente sejam limitadas e de qualidade variável, há um interesse crescente na associação da sobrecarga de ferro com condições neurológicas, como demência e distúrbios do movimento. 

Estudos de coorte recentes usando dados de biobancos do Reino Unido descobriram que diagnósticos incidentes de demência eram mais comuns em homozigotos masculinos pC282Y (razão de risco, HR, 1,83) versus mulheres, e uma prevalência aumentada de distúrbios do movimento em homozigotos masculinos pC282Y (OR 1,80; IC 95% 1,28 a 2,55; P=0,001), mas não em homozigotos femininos pC282Y (OR 1,09; 95% CI 0,7 a 1,73; P=0,69). 

Consulte um neurologista se estiver clinicamente preocupado.

• Psicológico

O impacto psicológico da sobrecarga de ferro secundária à hemocromatose é pouco compreendido e recomendado como prioridade de pesquisa.

Dados de pesquisa auto-relatados de 2.851 indivíduos (62% do sexo masculino; 99% de etnia branca) com hemocromatose de 20 países destacam que 20,8% relataram sintomas de depressão, com 40,8% relatando melhorias nos sintomas de depressão após o tratamento de venecção. 

Dados adicionais de 1.998 pacientes com hemocromatose relatam que 73% experimentam dificuldades psicológicas e cognitivas. Apesar das limitações inerentes dos dados auto-relatados, isso sugere um grande grau de carga psicológica coexistente.

Informe-se sobre o impacto psicológico da sobrecarga de ferro e sobre os sintomas de doença psicológica, por exemplo, depressão e ansiedade.

• Quando devo referir?

Para pacientes com ferritina elevada e sem sobrecarga de ferro (TSAT <45%), consulte um especialista quando a causa da ferritina elevada for incerta e/ou para aconselhamento adicional sobre o manejo da doença potencialmente subjacente.

Os generalistas podem repetir os testes de ferritina e TSAT para determinar tendências considerando as causas detalhadas no infográfico.

Todos os pacientes com diagnóstico de sobrecarga de ferro devem realizar a genotipagem HFE na atenção primária (com aconselhamento apropriado) antes do encaminhamento. 

Pacientes que são homozigotos pC282Y com sobrecarga de ferro devem ser encaminhados a um médico com interesse em hemocromatose para consideração de venecção e também devem ser encaminhados a um hepatologista para avaliação de fibrose hepática.

Pacientes que não são homozigotos pC282Y com sobrecarga de ferro (sobrecarga de ferro bioquímico inexplicável) devem ser encaminhados para avaliação e tratamento adicionais de acordo com as vias locais.

• Vinheta clínica revisitada

Depois de fazer mais perguntas clínicas importantes para ajudar a determinar a causa subjacente do aumento da ferritina, ALT e proteína C reativa (etapa 1), você realiza TSAT em jejum (etapa 2), que retorna ao limite em 45%.

A análise da mutação do gene HFE mostra que o paciente não é homozigoto para pC282Y e, portanto, tem baixo risco de uma causa genética de sobrecarga de ferro.

Você considera isso uma “sobrecarga de ferro bioquímico inexplicável” e encaminha a um hepatologista para avaliação do aumento de ferro no fígado (etapa 3).

A ultrassonografia revela uma ecotextura brilhante consistente com alteração gordurosa.

Após aconselhamento e apoio que resultaram na redução do consumo de álcool, a ferritina, ALT e proteína C reativa da paciente normalizaram e seu distúrbio do sono melhorou.

Educação na prática

• Com que frequência você solicita a saturação de transferrina após identificar um paciente com ferritina elevada?

• Como você discutiria as possíveis complicações orgânicas da sobrecarga de ferro com os pacientes?

Como os pacientes estiveram envolvidos na criação deste artigo

• O autor Stuart Stewart é um paciente (e clínico geral) com hemocromatose que apresentou disfunção orgânica resultante de sobrecarga de ferro. 

Experiências como paciente e clínico geral gerenciando o dilema diagnóstico de ferritina elevada ajudaram a moldar a abordagem sistemática para investigar pacientes com sobrecarga de ferro na atenção primária. 

Recomendações futuras para pesquisas

• Dada a prevalência de homozigose pC282Y, a pesquisa deve se concentrar na expressão da doença e na contribuição do excesso de ferro para doença hepática crônica, doença articular e diabetes.

• A triagem nacional para hemocromatose não é recomendada atualmente. 

Mais evidências precisam informar considerações de triagem futuras.

• A pesquisa deve procurar entender as barreiras para a avaliação sistemática e abrangente da sobrecarga de ferro na atenção primária.

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EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf instagram: diasfilhoalberto

Embaixador da Comunidade Médica de Endocrinologia - EndócrinoGram

[Conteúdo exclusivo para médicos] Uso de análogos de GLP-1 e ocorrência de distúrbios da tireoide: uma meta-análise de ensaios controlados randomizados

A associação entre os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o risco de vários tipos de distúrbios da tireoide permanece incerta.

Nosso objetivo foi avaliar a relação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e a ocorrência de 6 tipos de distúrbios da tireoide.  

Pesquisamos PubMed (MEDLINE), EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Web of Science desde o início do banco de dados até 31 de outubro de 2021 para identificar ensaios clínicos randomizados (RCTs) elegíveis.

Realizamos meta-análise usando um modelo de efeitos aleatórios para calcular as razões de risco (RRs) e intervalos de confiança de 95% (ICs).

Um total de 45 estudos foram incluídos na meta-análise.  

Comparado com placebo ou outras intervenções, o uso de agonistas do receptor de GLP-1 mostrou uma associação com um risco aumentado de distúrbios gerais da tireoide (RR 1,28, IC 95% 1,03-1,60).  

No entanto, os agonistas do receptor GLP-1 não tiveram efeitos significativos na ocorrência de câncer de tireoide (RR 1,30, IC 95% 0,86-1,97), hipertireoidismo (RR 1,19, IC 95% 0,61-2,35), hipotireoidismo (RR 1,22, IC 95%  0,80-1,87), tireoidite (RR 1,83, IC 95% 0,51-6,57), massa tireoidiana (RR 1,17, IC 95% 0,43-3,20) e bócio (RR 1,17, IC 95% 0,74-1,86).  

Análises de subgrupos e análises de meta-regressão mostraram que as doenças subjacentes, o tipo de controle e a duração dos ensaios não estavam relacionados ao efeito dos agonistas do receptor de GLP-1 nos distúrbios gerais da tireoide (todos os subgrupos P > 0,05).

Em conclusão, os agonistas do receptor GLP-1 não aumentaram ou diminuíram o risco de câncer de tireoide, hipertireoidismo, hipotireoidismo, tireoidite, massa tireoidiana e bócio.

No entanto, devido à baixa incidência dessas doenças, esses achados precisam ser aprofundados.

• Introdução

As doenças da tireoide são comuns em alguns distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus (DM) e obesidade.

A disfunção da tireoide (DT) e o DM estão intimamente ligados. Uma alta prevalência de DT foi relatada entre pacientes com DM tipo 1 (DM1) e DM tipo 2 (DM2).

Embora o mecanismo seja desconhecido, estudos epidemiológicos indicaram que a obesidade e o DM2 estão associados a riscos aumentados de vários tipos de câncer, incluindo câncer de tireoide.

Além disso, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia podem levar a bócio, proliferação de tecidos da tireoide e aumento da incidência de doença nodular da tireoide.

Além dos efeitos da própria doença, alguns medicamentos antidiabéticos podem afetar o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT) e a função da tireoide.

Por exemplo, vários estudos demonstraram que a metformina pode inibir o crescimento de células da tireoide e diferentes tipos de células de câncer de tireoide, e a terapia com metformina tem sido associada a uma diminuição nos níveis séricos de hormônio estimulante da tireoide (TSH).

As tiazolidinedionas podem induzir oftalmopatia associada à tireoide. Recentemente, a relação entre os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o câncer de tireoide tem atraído atenção, mas ainda há controvérsias.

O GLP-1 é um hormônio peptídico de aminoácidos secretado pelas células L da mucosa gastrointestinal que promove a secreção de insulina, suprime a secreção de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico.

Estudos em roedores mostraram que o agonista do receptor GLP-1 liraglutida pode ativar o receptor GLP-1 nas células C da tireoide, levando à liberação de calcitonina com efeito dose-dependente na patologia das células C.

Alguns modelos animais provaram que o tratamento com exenatida ou liraglutida está relacionado ao aparecimento anormal de células C da tireoide, com desenvolvimento gradual de hiperplasia e adenomas.

Além disso, um estudo descobriu que pacientes tratados com exenatida tinham um risco aumentado de câncer de tireoide examinando o banco de dados de eventos adversos relatados da Food and Drug Administration dos EUA.

No entanto, os resultados do estudo A Long Term Evaluation (LEADER) que se seguiu por 3,5-5 anos não mostraram nenhum efeito da ativação do receptor GLP-1 nos níveis de calcitonina sérica humana, proliferação de células C ou malignidade de células C.

No entanto, os agonistas do receptor GLP-1 não são recomendados em pacientes com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.

Agonistas do receptor GLP-1, um novo tipo de droga antidiabética para o tratamento do DM2 nos últimos anos, com benefícios adicionais de perda de peso e redução da pressão arterial.

Embora muitos grandes ensaios clínicos randomizados (RCTs) de agonistas do receptor GLP-1 tenham identificado os benefícios óbvios dos agonistas do receptor GLP-1 sobre os resultados cardiovasculares e renais em pacientes com DM ou obesidade, a associação entre o receptor GLP-1  agonistas e vários distúrbios da tireoide permanece controverso.  

Além disso, considerando que os distúrbios da tireoide são comuns em algumas doenças metabólicas, como DM e obesidade, realizamos este estudo.

Assim, comparando os agonistas do receptor GLP-1 com placebo ou outras drogas antidiabéticas, realizamos uma meta-análise de todos os dados de RCT disponíveis para avaliar a relação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e a ocorrência de vários tipos de distúrbios da tireoide.

• Discussão

Esta meta-análise é o primeiro estudo de grande amostra que foi projetado para avaliar a relação entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 e a ocorrência de vários distúrbios da tireoide.

Como resultado, as duas principais descobertas a seguir foram produzidas.

Primeiro, em comparação com placebo ou outras intervenções, os agonistas do receptor de GLP-1 aumentaram significativamente o risco de distúrbios gerais da tireoide em 28%.

Em segundo lugar, entre os agonistas do receptor de GLP-1, apenas a liraglutida e a dulaglutida mostraram tendências aumentadas nos riscos de distúrbios gerais da tireoide em comparação com placebo e outras drogas antidiabéticas.

Apesar da falta de evidências clínicas e epidemiológicas consistentes, a potencial ligação entre os agonistas do receptor GLP-1 e o câncer de tireoide tem recebido atenção considerável.  

Estudos em roedores mostraram que o tratamento com liraglutida ou exenatida uma vez por semana está associado à proliferação de células C da tireoide e à formação de tumores de células C da tireoide.

Portanto, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA proíbe essas terapias para pacientes com histórico individual ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2).

No entanto, essas preocupações são controversas em ensaios clínicos.

Uma análise retrospectiva do banco de dados AERS do FDA descobriu que a incidência de câncer de tireoide tratado com exenatida foi 4,7 vezes maior que a do medicamento de controle.

Da mesma forma, a análise de dados do banco de dados EudraVigilance encontrou evidências de relatos espontâneos de que os análogos de GLP-1 estão relacionados ao câncer de tireoide em pacientes diabéticos.

No entanto, uma meta-análise envolvendo 25 estudos mostrou que a liraglutida não teve correlação significativa com o aumento do risco de câncer de tireoide.

Embora nossa meta-análise também tenha mostrado que os agonistas do receptor de GLP-1 não aumentaram o risco de câncer de tireoide em comparação com placebo ou outras intervenções, em combinação com evidências previamente disponíveis, pacientes com risco de câncer de tireoide devem receber agonistas do receptor de GLP-1 com cuidado.

Até o momento, o mecanismo potencial dos efeitos desfavoráveis ​​dos agonistas do receptor de GLP-1 em distúrbios da tireoide não foi completamente claro.

Os mecanismos possíveis são os seguintes.

Primeiro, foi relatado que o mecanismo de transformação de células C em roedores é pela ativação do receptor GLP-1 na célula C, e um estudo mostrou que a estimulação do receptor GLP-1 é um melhor preditor de hiperplasia de células C do que concentrações plasmáticas de exenatida e liraglutida.

Em segundo lugar, além do carcinoma medular da tireoide e da hiperplasia de células C, foi demonstrada a expressão dos receptores GLP-1 no carcinoma papilífero da tireoide (PTC).

Gier et ai. relataram imunorreatividade positiva para receptores de GLP-1 em tecidos PTC, detectados usando um anticorpo policlonal anti-receptores de GLP-1.

Enquanto isso, eles relataram que os receptores GLP-1 foram expressos de forma diferente em tecidos tireoidianos não neoplásicos de acordo com diferentes estados inflamatórios.

Os receptores de GLP-1 foram expressos em tecidos normais da tireoide com inflamação, mas não em tecidos normais da tireoide sem inflamação.

Além disso, outro estudo também confirmou a expressão de receptores GLP-1 em PTC e a taxa de expressão de receptores GLP-1 em PTC, que foi de quase 30%.

Korner et al. verificaram a expressão de receptores GLP-1 em vários tecidos tireoidianos humanos por cintilografia e demonstraram que poucos tecidos tireoidianos normais expressavam receptores GLP-1.  

Portanto, os receptores GLP-1 podem ser anormalmente induzidos em células derivadas de folículos tireoidianos por meio de inflamação, proliferação celular ou tumorigênese.

No entanto, alguns dos estudos mencionados usaram anticorpos do receptor de GLP-1 sem especificidade.

Usando outro método de detecção, Waser et al. descobriram que nem as tireoides humanas normais nem hiperplásicas contendo células C parafoliculares expressam receptores de GLP-1.

Atualmente, a presença e a importância dos receptores GLP-1 na tireoide humana normal permanecem controversas.  

Terceiro, o GLP-1 pode funcionar através da via fosfoinositol-3 quinase/AKT serina/treonina quinase (PI3K/Akt) e/ou via de proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK/Erk).

Essas duas vias de sinalização também são críticas na regulação do crescimento e proliferação celular; portanto, estão intimamente relacionados ao câncer, incluindo o PTC.

Essas duas vias de sinalização são vias significativas para regular o crescimento e a proliferação celular e, portanto, estão intimamente relacionadas à formação do câncer.

Finalmente, o receptor GlP-1 pode estar associado aos níveis de triiodotironina (T3).

O GLP-1 estimula a expressão da iodotironina desiodase (D3) tipo 3 através do receptor GLP-1, e a regulação da concentração intracelular (T3) pelo D3 pode estar envolvida na estimulação da secreção de insulina pelo GLP-1.

Além disso, um estudo clínico mostrou que o tratamento com exenatida por 6 meses reduziu significativamente a concentração sérica de TSH em pacientes diabéticos sem doença da tireoide.

Em conclusão, alguns estudos em animais forneceram evidências de que o uso de agonistas do receptor de GLP-1 aumenta o risco de doença da tireoide, mas essa evidência não foi confirmada em humanos.

Portanto, realizamos esta meta-análise para esclarecer a associação de agonistas do receptor de GLP-1 com doenças da tireoide em estudos clínicos e preparação para estudos futuros em humanos.  

Outros estudos prospectivos devem ser realizados para determinar os efeitos potenciais dos agonistas do receptor de GLP-1 na doença da tireoide.

Na análise de diferentes tipos de agonistas do receptor GLP-1, descobrimos que a liraglutida e a dulaglutida estavam significativamente associadas a um risco aumentado de distúrbios gerais da tireoide.

No entanto, a tolerabilidade individual e a segurança ao GLP-1RA podem variar devido a diferenças nas estruturas moleculares.

Além disso, esses diferentes achados podem explicar com um tamanho de amostra desequilibrado.  

Vale a pena notar que o risco significativamente aumentado da liraglutida é em grande parte impulsionado pelo estudo LEADER e o da dulaglutida é amplamente impulsionado pelo teste REWIND, ambos os quais contribuíram com mais de 75% do peso para o total  resultados.

Devido à falta de pesquisas suficientes, não podemos tirar uma conclusão decisiva até que pesquisas adicionais forneçam mais informações.

Entre os estudos incluídos, apenas um estava relacionado à exenatida de ação curta e dois eram exenatida de ação prolongada.

Devido ao pequeno número de estudos, não analisamos separadamente de acordo com a farmacocinética.

Esta revisão tem dois pontos fortes principais.  Em primeiro lugar, esta é a primeira meta-análise a avaliar de forma abrangente os riscos de várias doenças da tireoide associadas ao uso de agonistas do receptor de GLP-1.  Além disso, todos os estudos incluídos eram ECRs.  Em segundo lugar, nenhuma ou apenas uma leve heterogeneidade foi encontrada em nenhuma das metanálises realizadas no presente estudo.

Reconhecemos que nosso estudo tem várias limitações.

Primeiro, quase todos os estudos incluídos não consideraram os eventos tireoidianos como o resultado principal, apenas os consideraram como resultados de segurança e não monitoraram as alterações na função tireoidiana ao mesmo tempo.

Além disso, apenas estudos relatando eventos da tireoide foram incluídos nesta análise, levando a um risco claro de viés de notificação.

Em segundo lugar, embora esta análise tenha incluído 45 estudos com um tamanho de amostra bastante grande, a baixa incidência de eventos tireoidianos resultou em um amplo intervalo de confiança que reduziu a certeza de nossos achados.

Além disso, os grupos de estudo diferem consideravelmente em tamanho (52.600 vs. 41.463).  

Considerando a pequena diferença na taxa de distúrbios da tireoide (0,39 vs. 0,31%), uma influência significativa no desfecho primário não pode ser descartada.

A terceira limitação é que pode haver o potencial para vários efeitos indiretos ou confusão.

Por exemplo, redução no IMC em pacientes obesos, restrição calórica e doença estão todos associados a diferentes alterações no teste de função tireoidiana (TFT).

Os pacientes podem ser rastreados de forma mais rigorosa, particularmente para nódulos/câncer da tireoide em pacientes que recebem agonistas do receptor de GLP-1.

Outra limitação é que, para o câncer de tireoide, relatar especificamente os casos de CMT versus CPT aumentaria o objetivo de elucidar os mecanismos da doença da tireoide.  

No entanto, verificamos que alguns estudos não especificaram o tipo de câncer de tireoide, o que afetaria a precisão dos resultados.

Devido à falta de padronização dos relatos de eventos adversos e dados originais, não podemos fazer comparações de acordo com os diferentes tipos.

Finalmente, embora nossa meta-análise tenha mostrado que os agonistas do receptor GLP-1 aumentaram o risco de distúrbio geral da tireoide, devido à diminuição no tamanho da amostra, não mostrou resultados estatisticamente significativos para distúrbio específico da tireoide.  

Futuros grandes ECRs de longo prazo com resultados primários ou secundários, incluindo distúrbios da tireoide e dados do mundo real, são necessários para elucidar a associação entre os agonistas do receptor de GLP-1 e o risco de vários distúrbios da tireoide, particularmente câncer de tireoide.

• Conclusão

Em conclusão, em comparação com placebo ou outras intervenções, os agonistas do receptor de GLP-1 não aumentaram ou diminuíram o risco de câncer de tireoide, hipertireoidismo, hipotireoidismo, tireoidite, massa tireoidiana e bócio.  

Devido à baixa incidência de vários distúrbios da tireoide, esses achados ainda precisam ser verificados por mais estudos.

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[Conteúdo exclusivo para médicos] Análogos de GLP-1 e o risco de câncer de tireóide

OBJETIVO

Determinar se o uso de agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide.

PROJETO E MÉTODOS DE PESQUISA

Uma análise de caso-controle aninhada foi realizada com o uso do banco de dados do sistema nacional de seguro de saúde francês (SNDS).  

Indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com medicamentos antidiabéticos de segunda linha entre 2006 e 2018 foram incluídos na coorte.

Todos os cânceres de tireoide foram identificados por meio de diagnósticos de alta hospitalar e procedimentos médicos entre 2014 e 2018. 

A exposição ao GLP-1 RA foi medida nos 6 anos anteriores a um período de atraso de 6 meses e considerada como uso atual e duração cumulativa de uso com base em  dose diária definida (≤1, 1 a 3, >3 anos).

Os indivíduos do caso foram pareados com até 20 indivíduos de controle em idade, sexo e duração do diabetes com o procedimento de amostragem de conjunto de risco.  

O risco de câncer de tireoide relacionado ao uso de GLP-1 RA foi estimado com uma regressão logística condicional com ajuste para bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo, outras drogas antidiabéticas e índice de privação social.

RESULTADOS

Um total de 2.562 indivíduos com câncer de tireoide foram incluídos no estudo e pareados com 45.184 indivíduos de controle.

O uso de GLP-1 RA por 1 a 3 anos foi associado ao aumento do risco de todos os cânceres de tireoide (taxa de risco ajustada [HR] 1,58, IC 95% 1,27–1,95) e câncer medular de tireoide (HR ajustado 1,78, IC 95% 1,04–3.05).

CONCLUSÕES

No presente estudo, encontramos aumento do risco de todos os cânceres de tireoide e câncer medular de tireoide com o uso de GLP-1 RA, em particular após 1-3 anos de tratamento.

DESTAQUES DO ARTIGO

• Estudos pré-clínicos sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 têm efeitos específicos na glândula tireoide, potencialmente envolvendo o desenvolvimento de câncer de tireoide. Estudos sobre este assunto produziram resultados conflitantes, possivelmente devido à falta de poder estatístico.

• Os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de agonistas do receptor GLP-1 está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide

• O risco aumentado foi maior no caso de 1-3 anos de uso de agonista do receptor GLP-1.

• Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar um agonista do receptor de GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos

INTRODUÇÃO

Os agonistas do receptor (RA) do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como exenatida, liraglutida, dulaglutida e semaglutida, são drogas de segunda linha ou de linha superior comumente usadas no tratamento do diabetes tipo 2.

Eles induzem a ativação direta do receptor GLP-1, que estimula a secreção pancreática de insulina de forma dependente de glicose, enquanto também inibe a secreção de glucagon.

Estudos pré-clínicos sugerem que o GLP-1 RA tem efeitos específicos na glândula tireoide, envolvendo potencialmente o desenvolvimento de câncer de tireoide, particularmente de câncer medular de tireoide (carcinoma de células C).  

De fato, os receptores de GLP-1 são expressos em tecidos da tireoide, e estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos demonstraram um risco aumentado de carcinoma medular dependente da dose e do tempo com GLP-1 RA.

Com base nesses achados, a Food and Drug Administration dos EUA (mas não a Agência Europeia de Medicamentos) contra-indica o uso de liraglutida, dulaglutida, exenatida de liberação prolongada e semaglutida em pacientes com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide e múltiplas doenças endócrinas.  neoplasia tipo 2. 

Ainda assim, a relevância da carcinogenicidade animal para humanos não foi claramente determinada para AR GLP-1.

Um aumento no número de cânceres de tireoide foi relatado no ensaio clínico Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) avaliando liraglutida versus placebo, mas o risco não atingiu significância estatística (hazard ratio [HR] 1,66, IC 95% 0,40–6,95), bem como em uma meta-análise de 12 outros ensaios clínicos com liraglutida (odds ratio [OR] 1,54, IC 95% 0,40–6,02).

No entanto, esses estudos não foram desenhados para avaliar o risco de câncer de tireoide, e suspeita-se de falta de poder estatístico.

Em 2012 e 2018, dois estudos observacionais não mostraram aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida.

No entanto, no mais recente, com o uso de dois bancos de dados administrativos dos EUA, os pesquisadores encontraram uma tendência não significativa de aumento do risco de câncer de tireoide com exenatida (OR 1,46, IC 95% 0,98-2,19).

Consequentemente, há atualmente incerteza sobre o risco potencial de câncer de tireoide associado à AR por GLP-1.

Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o risco de câncer de tireoide associado ao uso de GLP-1 RA em um cenário nacional do mundo real.

CONCLUSÕES

Neste estudo nacional de base populacional, o uso de GLP-1 RA foi associado a maior risco de câncer de tireoide.

Nossos resultados sugerem que o risco de câncer de tireoide deve ser considerado com AR GLP-1, particularmente em pacientes tratados por 1-3 anos.

A análise complementar de farmacovigilância com o uso do banco de dados mundial de reações adversas a medicamentos forneceu resultados consistentes.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo com investigação do risco de câncer de tireoide com os principais AR GLP-1 em um grande banco de dados administrativo.

Nossos achados não são consistentes com os relatados nos ensaios clínicos randomizados, que não mostraram um aumento no risco de câncer de tireoide com os diferentes AR GLP-1 individualmente ou em uma meta-análise.

No entanto, esses resultados foram baseados em dados de pacientes hiperselecionados de ensaios clínicos com protocolos abrangentes longe de dados da vida real e em muito poucos casos observados de câncer de tireoide (<10).

Em dois outros estudos observacionais, os investigadores não encontraram nenhum risco de câncer de tireoide com exenatida.

No entanto, esses estudos incluíram o uso de bancos de dados comerciais, induzindo um risco de seleção de pacientes e, com muito menos casos expostos do que em nosso estudo, provavelmente não tinham poder estatístico (<100 casos identificados de câncer de tireoide expostos ou não ao GLP1 RA em cada estudo).

Finalmente, os resultados de nossas análises globais complementares de farmacovigilância foram consistentes com os de um estudo de farmacovigilância nos EUA, onde a exenatida foi comparada com outros medicamentos antidiabéticos e foi encontrado um excesso de relatos de câncer de tireoide.

Vários estudos em animais demonstraram que a exposição à exenatida, liraglutida e dulaglutida estava associada ao câncer medular da tireoide em roedores de ambos os sexos.

Acreditava-se que o papel do GLP-1 RA no aumento da liberação de calcitonina e na expressão do gene da calcitonina resultando em hiperplasia de células C era específico para roedores.

Nossas descobertas claramente levantam preocupações sobre a relevância desse risco para os seres humanos.

Encontramos risco aumentado de câncer de tireoide para todos os AR GLP-1 estudados para > 1 ano de uso, exceto para dulaglutida por 1-3 anos de uso, mas a análise foi baseada em apenas 13 casos expostos (provavelmente devido à comercialização posterior),  sugerindo falta de poder estatístico neste grupo.

Embora a expressão do receptor GLP-1 em humanos seja menor do que em roedores, os receptores GLP-1 estão presentes no tecido tireoidiano humano ou células C neoplásicas da tireoide, sugerindo um papel direto da ativação do receptor GLP-1 na  ocorrência de câncer de tireoide em pessoas com diabetes tipo 2.

Em nosso estudo, o uso de inibidores de DPP-4 também foi associado a maior risco de câncer de tireoide, mas com estimativas de risco mais baixas.

Esses resultados podem estar relacionados à hipótese de que a inibição de DPP-4 resulta em aumento dos níveis endógenos de GLP-1, mas proporciona menor ativação do receptor de GLP-1 do que o uso de AR direto resistente a DPP-4.

HRs mais altas foram encontradas para o período de 1-3 anos de uso de GLP-1 RA (especialmente para pacientes do sexo masculino).  

Embora o potencial efeito carcinogênico do GLP-1 RA na tireoide não seja bem compreendido, este achado sugere que cânceres de tireoide induzidos podem se desenvolver após um período relativamente curto de exposição ao GLP-1 RA ou que o GLP-1 RA pode promover lesões pré-cancerosas da tireoide.

A presença de bócio, hipotireoidismo e hipertireoidismo foi maior nos casos do que nos controles; portanto, ajustamos essas variáveis ​​em nossas análises.  

É improvável que outras características levemente desequilibradas, como hipertensão ou tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, possam ter confundido a associação.

Importante, não encontramos evidências de um potencial viés de detecção no estudo aqui apresentado.

Se existisse, o risco de tireoidectomia negativa (ou tireoidectomia sem diagnóstico de câncer de tireoide associado) teria sido aumentado com o uso de GLP-1 RA, o que não foi o caso.

Isso permite considerar que o risco aumentado de câncer que relatamos em nossa análise de caso-controle não deve estar relacionado ao achado incidental de câncer em pacientes que teriam maior probabilidade de receber tireoidectomia exploratória.

Além disso, o viés de triagem é esperado especificamente para condições assintomáticas, o que raramente é o caso de cânceres de tireoide, especialmente os medulares.

Semelhante ao viés de detecção, pode ocorrer um viés de notificação na análise do banco de dados de farmacovigilância, que resulta da notificação preferencial de casos de medicamentos para os quais um risco ou risco potencial já foi comunicado.

Como nenhum aviso sobre um potencial sinal associando GLP-1 RA com câncer de tireoide foi emitido no momento em que o período que consideramos para a análise terminou, não há razão para acreditar que tal viés teria afetado 

os resultados da análise complementar de farmacovigilância que realizamos.

Este estudo tem vários pontos fortes, incluindo o uso de um banco de dados de saúde nacional do mundo real, permitindo a representatividade da prática clínica atual (todos os pacientes franceses elegíveis expostos a medicamentos antidiabetes de segunda linha foram considerados) e a exaustividade dos dados  em termos de exposição (todas as dispensações são capturadas no banco de dados), diagnósticos de internação e procedimentos clínico-cirúrgicos.  

Além disso, a combinação de casos e controles e o ajuste de nossos modelos permitiram considerar importantes fatores de confusão potenciais, como idade, sexo, duração do diabetes, índice de privação social, bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo e exposição a outros medicamentos antidiabéticos.

Os pacientes incluídos tinham pelo menos 8 anos de histórico no banco de dados antes da data do índice, permitindo otimizar a avaliação da duração do diabetes.

Por fim, os resultados permaneceram consistentes nas análises estratificada e de sensibilidade.

No entanto, este estudo tem algumas limitações.

Primeiro, a definição de eventos e condições com uso de diagnósticos e procedimentos codificados em bancos de dados de hospitalização não pode excluir erros de classificação de desfecho e potenciais fatores de confusão.  

Além disso, não havia código específico disponível para câncer medular de tireoide.

Assim, para este desfecho, usamos uma definição que combina o diagnóstico de câncer de tireoide com vários testes de calcitonina, teste de CEA ou um tratamento específico (vandetanibe) para melhorar a validade da identificação do caso.

Em segundo lugar, as informações sobre os diagnósticos de internação não distinguem eventos recorrentes com internações sucessivas de várias internações relacionadas a um único evento incidente.

No entanto, a exclusão de pacientes com câncer nos 8 anos anteriores à entrada na coorte provavelmente evitou a classificação errônea dos eventos incidentes.

Terceiro, a exposição a medicamentos avaliada por meio de bancos de dados de assistência à saúde está sujeita a erros de classificação, uma vez que não se pode determinar se um medicamento dispensado é realmente administrado ao paciente.  

No entanto, várias prescrições sucessivas provavelmente estão associadas ao uso real de drogas.  

Os estudos farmacoepidemiológicos de risco de câncer são frequentemente sujeitos a viés protopático.

Em nosso estudo, adicionar um tempo de defasagem e analisar suas mudanças nas análises de sensibilidade reduziu o impacto desse potencial viés.

Por fim, potenciais confundidores como histórico familiar de câncer de tireoide e exposição à radiação ambiental estavam faltando no banco de dados, levando à possibilidade de confusão residual, inerente aos estudos observacionais.

• Conclusão

Em resumo, os resultados deste estudo nacional de base populacional sugerem que o uso de GLP-1 RA está associado ao aumento do risco de câncer de tireoide e câncer medular de tireoide em particular.

O risco aumentado foi maior para 1-3 anos de uso de GLP-1 RA e permaneceu elevado por > 3 anos de uso.

Os médicos devem estar cientes desse risco potencial ao iniciar uma AR GLP-1 e monitorar cuidadosamente os pacientes expostos, especialmente na presença de outros fatores de risco para câncer de tireoide.

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O pós-ciclo que não te contaram

O texto abaixo foi elaborado por mim em conjunto com diversos amigos (nutrólogos e endocrinologistas). 

Tem se tornado cada vez mais comum nos consultórios de endocrinologistas e nutrólogos, pacientes que estão com algumas sequelas metabólicas e hormonais após a utilização de esteróides anabolizantes (gel, intramuscular, comprimido).

Os efeitos mais comuns que temos observado são:

• Aumento do hematócrito (maior risco de eventos tromboembólicos). 
• Piora da apnéia do sono ou do ronco. 
• Agravamento da queda de cabelo (mesmo naqueles que utilizam finasterida durante o ciclo).
• Acne. 
• Nas mulheres, aumento de oleosidade da pele, crescimento de pelos na face e engrossamento da voz.
• Sintomas psiquiátricos: irritabilidade, agressividade, nervosismo, ansiedade, oscilação do humor, assim como tristeza, insônia, fadiga. 
• Em adolescentes interrupção do processo de crescimento, limitando o mesmo. 
• Ginecomastia (desenvolvimento de glândulas mamarias no sexo masculino ). 
• Infertilidade, impotência e aumento da próstata. 
• Alterações metabólicas e hormonais  como: alterações do TSH, baixíssimos níveis de LH e FSH por supressão do eixo, levando a hipogonadismo, níveis baixos de testosterona, baixíssimos níveis de HDL, elevação dos níveis de TGP. Hipertensão arterial e retenção hídrica. 
• Tendinites e lesões em ligamentos, por desproporcionalidade do aumento de força com a capacidade da adaptação ligamentar e tendínea ou por uso de inibidores da aromatase (anastrazol).

Tudo isso ainda pode ser agravado dependendo da via de administração,tempo de uso, das dosagens usadas, da idade, da higidez do usuário, e associação desnecessária de hormônios tiroidianos, GH , HCG, insulina e corticóides.

Infelizmente pessoas saudáveis muitas vezes usando pela primeira vez, em dose baixa ou achando que é um gel inocente ou comprimido fraquinho, acaba sendo vítima  estes efeitos descritos acima e às vezes com conseqüências seríssimas, como esterilidade, insuficiência hepática ou renal. Hipoglicemia, hipotireoidismo, hipertiroidismo, resistência insulinica, arritmias cardíacas e outros bloqueios de eixo podem acompanhar quanto mais hormônios a pessoa usa desnecessariamente.

O que sempre orientamos: O profissional mais habilitado para avaliação das alterações hormonais e metabólicas  é o endocrinologista. Caso alguém  tenha utilizado anabolizante por conta própria  e/ou outros hormônios sem necessidade ou acompanhamento médico, suspenda o uso. Procure imediatamente o especialista, para que o mesmo te avalie, realize exames e te oriente adequadamente para que não sofra danos à sua saúde.

Bibliografia

BAILLARGEON, J; et al. Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy. Ann Pharmacother. Set/2014, vol.48, p.1138-1144.

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BHASIN, S. Testicular disorders. In: Williams textbook of endocrinology. 11ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 2008. p. 645-679.

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RHODEN, Ernani Luis; AVERBECK, Márcio Augusto. Câncer de próstata e testosterona: riscos e controvérsias. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009, vol.53, n.8, p. 956-962.

VIGEN, T; et al. Association of Testosterone Therapy With Mortality, Myocardial Infarction, and Stroke in Men With Low Testosterone Levels. JAMA. 2013, vol.310, n.17, p.1829-1836.

Refluxo gastroesofágico - medidas nutrológicas e comportamentais que podem aliviar os sintomas

A Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é uma doença muito frequente no consultório do nutrólogo, principalmente por se tratar de uma patologia que acomete a maioria dos pacientes portadores de obesidade. O Refluxo fisiológico ocorre na maioria das pessoas, porém, quando a condição se cronifica, denominamos de DRGE.

É uma doença relativamente comum, na qual a secreção ácida presente no estômago vaza (sobe/retorna) de forma involuntária para o esôfago. Levando a sintomas desagradáveis como sensação de azia, dor na região torácica (retroesternal), gosto amargo na boca, mau hálito (halitose), arrotos (eructações), sensação de pigarro na garganta, tosse seca, sinusite ou amigdalite de repetição e até rouquidão. 

Inúmeras podem ser suas causas:

• Alterações no esfíncter que separa o esôfago do estômago (esfíncter esofágico inferior = EEI) e que deveria funcionar como uma válvula para impedir o retorno dos alimentos. Quem controla a pressão no EEI? O sistema nervoso e humoral. A gastrina (fase gástrica de digestão) aumenta a pressão no EEI e com isso evita que o conteúdo retorne para o esõfago durante a digestão. Já a colecistocinina (CCK) e a secretina (ambas ativadas na fase intestinal da digestão) diminuem a pressão no EEI, ou seja, favorece que o conteúdo gástrico reflua para o esôfago e gere os sintomas. 
• Redução da salivação.
• Retardo no esvaziamento gástrico e aqui vale um adendo, algumas doenças favorecem esse retardo (diabetes, hipotireoidismo, síndrome de ehlers danlos, hipermobilidade articular), alimentação rica em gordura ou em proteína, álcool, metilxantinas, cafeína, cacau, uso de medicações como Liraglutida (Saxenda, Victoza), Semaglutida (Ozempic, Rybelsus).
• Presença de uma hérnia de hiato. Ou seja, ocorre um deslocamento da transição entre o esôfago e o estômago, que se projeta para dentro da cavidade torácica.
• Fragilidade das estruturas musculares existentes na região.

Dentre os fatores de risco temos:

• Obesidade: o aumento da pressão abdominal decorrente do acúmulo de gordura abdominal favorece a DRGE. Sendo assim, o quadro pode diminuir quando a pessoa emagrece. 
• Refeições volumosas antes de deitar, isso favorece o retorno involuntário do conteúdo do estômago para o esôfago. 
• Ingestão excessiva de líquidos durante as refeições, em especial bebidas gasosas.
• Aumento da pressão intra-abdominal: roupas apertadas, uso de cintas, aumento da prensa abdominal, obesidade, execução de exercícios. 
• Ingestão de alimentos como café, chá preto, chá mate, chocolate, molho de tomate, comidas ácidas, bebidas alcoólicas e gasosas.

E se não tratado, o que pode ocorrer?

A exposição prolongada a esse conteúdo gástrico pode levar ao surgimento de sofagite, erosões esofágicas, úlceras, estenose do esôfago, alteração no esmalte dentário, rouquidão, sinusite e amigdalite de repetição, dor na deglutição, hérnia de hiato, esôfago de Barrett e câncer de esôfago. 

E como a Nutrologia pode te auxiliar?

Primeiramente temos que fechar o diagnóstico da DRGE. Então solicitamos uma endoscopia e/ou pHmetria ou manometria. Além da solicitação da biópsia. Alguns pacientes podem apresentar uma patologia denominada esofagite eosinofílica e que tem muita correlação com o que é ingerido.

O tratamento medicamento se dá:

1) Com o uso de inibidores de bomba de prótons (os prazóis), fármacos que diminuem a produção de ácido pelas células parietais.

2) Bloqueadores ácido competitivos de potássio: Fumarato de vonoprazana (P-CAB).

3) Substâncias antiácidas: hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, sucralfato.

4) Procinéticos: fármacos que aumentam a motilidade gástrica e com isso aumentando a velocidade do esvaziamento gástrico.

O Uso crônico dessas medicações deve ser desestimulado e o paciente deve ser orientado a SEMPRE retornar ao médico, caso os sintomas retornem.  Jamais que se automedique. O uso crônico dessas medicações pode levar a deficiências nutricionais, favorecimento de alterações na microbiota intestinal (supercrescimento bacteriano), risco de osteoporose. Existe uma demonização dessas drogas por parte de alguns profissionais e isso também deve ser combatido. O surgimento principalmente dos IBPs revolucionou a gastroenterologia e salva vidas. O risco está no uso irracional e na automedicação.

Medidas eficazes para controlar os sintomas

Emagrecer para reduzir a pressão intra-abdominal: Essa é a medida que mais auxilia na DRGE, tanto pela redução da pressão intra-abdominal, quanto pelos hábitos associados à perda de peso. Geralmente a pessoa em processo de emagrecimento ingere refeições menos volumosas, não deixa após se alimentar, pratica atividade física o que favorece o esvaziamento do estômago e peristaltismo. Evite usar roupas apertas, cintas, cintos apertados e se curvar sobre o alimento na hora da refeição. Lembre-se: cuidados nos exercícios que você faz, exemplo, abdominais e suas variações, legpress. 

Atenção: a gestação favorece o aumento da pressão intra-abdominal, logo favorece refluxo que vai piorando ao longo da gestação. 

Elevação da cabeceira da cama: Uma das causas do refluxo é justamente o EEI hipotônico (frouxo), logo, se você deitar, o conteúdo retornará para o esôfago,, já que não tem uma barreira mecânica efetiva para impedir essa volta.  Sendo assim, se elevamos a cabeceira da fama, podemos evitar que esse conteúdo gástrico volte para o esôfago durante o sono e com isso os sintomas noturnos de pirose, regurgitação aliviam.  Uma dica que dou é que você compre os pés de cama anti-refluxo. Na internet acha-se facilmente. A elevação de 10 a 15 centímetros já traz benefícios. 

Dormir do lado esquerdo do corpo: Isso ocorre devido a angulação entre o estômago e o esôfago (conforme a imagem), evitando que o conteúdo residual presente no estômago reflua para o esôfago e assim permaneça no estômago.

Não deitar após as refeições maiores: Sabemos que após as refeições, ocorre um refluxo fisiológico, mas que você pode facilitar, caso resolva deitar após se alimentar. Ou seja, impeça a piora do que já é fisiológico. Espere pelo menos 3 horas entre o horário de deitar e a última refeição do dia. Ao longo do dia, após se alimentar, permaneça pelo menos 30 minutos na posição ereta (ortostática).

Fracione as refeições: Comer menor quantidade de alimentos, porém com uma frequência maior, ao invés de fazer 3 grandes refeições pode te ajudar a reduzir os sintomas. Quanto mais volume dentro do estômago, maior a chance do EEI não conseguir contê-lo dentro do estômago e com isso ele refluir para o esôfago.  

Mastigue: Seu estômago não tem dente, muito menos o intestino. A mastigação é função dos dentes e que estão presentes na boca rs. Portanto, mastigue bem, isso facilitará a digestão e o peristaltismo.

Álcool e tabagismo: Evite ambos. Um tem ação irritante sobre a mucosa digestiva, já o cigarro diminui a produção de muco protetor do estômago.

Refluxo e alimentos

Alguns alimentos são clássicos em piora dos sintomas de refluxo mas ao longo dos anos aprendi que cada paciente reage de uma forma a eles. Tem paciente que nega sintoma com o consumo de café. Outros já negam sintomas com uso de molho de tomate. Portanto, sempre deixo claro que não é uma regra, que alimentos "que relaxam o EEI" gerarão sintomas em todos os pacientes. Antes de pensar em quais alimentos aliviam ou pioram os sintomas tenha como base as medidas acima. 

O que solicito ao Nutricionista na maioria das vezes:

• Se obesidade: dieta hipocalórica para favorecer emagrecimento
• Dieta hipolipídica: <20% do volume energético total diário
• Consistência da dieta: na fase aguda deverá ser líquida ou semi-líquida, com evolução para dieta geral ao longo dos dias até melhora da disfagia do paciente. 
• Fracionamento das refeições: de 6 a 8 refeições por dia nas crises. 
• Líquidos: utilizar preferencialmente entre as refeições, evitando nas 3 principais refeições para diminuir o volume que ficará por um tempo no estômago.
• Exclusão: de alimentos que retardam o esvaziamento gástrico, alimentos que relaxam o EEI, alimentos irritantes para a mucosa gástrica e esofágica, alimentos que estimulam a secreção ácida.
• Intervalo de 2 a 3 horas entre a última refeição do dia e o horário de deitar.

Alimentos que relaxam o EEI, ou seja, favorecem que o conteúdo gástrico volte para o esôfago:

• Cafeína: Presente no café, chá verde, chá mate, chá preto, coca-cola.
• Teobromina: É uma substância normalmente encontrada no fruto do Theobroma cacao, e por isso este composto é normalmente encontrado no chocolate e no pó de guaraná.
• Xantinas
• Álcool
• Cebola

Alimentos que retardam o esvaziamento gástrico, ou seja, que favorecem que a comida permaneça mais tempo dentro do estômago e aumente o risco de refluir para o esôfago:

Gorduras em geral: banha de porco, óleo de coco, gordura animal, frituras. 

Fatores que retardam o esvaziamento gástrico:

Alimentos irritantes gástricos

• Temperatura extremas: muito quentes ou muito frios podem irritar a mucosa digestiva. Portanto, nada de extremos.
• Refrigerantes, pela presença do ácido fosfórico e do gás
• Álcool
• Tabagismo
• Alimentos carminativos (hortelã, menta)
• Molhos prontos: temperos prontos, caldos concentrados, molho inglês, shoyu.
• Alimentos gordurosos: fritura e molhos gordurosos, além de terem ação irritante gástrica, retardam o esvaziamento do estômago. 
• Frutas ácidas: aqui entra uma polêmica pois, teoricamente o pH do estômago é mais ácido que qualquer fruta, entretanto, vários pacientes relatam piora dos sintomas quando consomem frutas cítricas como laranja, tangerina, lima, acerola, abacaxi. Já outros relatam que não apresentam sintomas ao consumirem limão tahiti, mas apresentam com o limão china, siciliano ou galego. 
• Tomate e derivados (molho de tomate, tomate seco, tomate confit, ketchup)
• Grãos de mostarda
• Café: a cafeína e a presença de taninos pode ter ação irritante para a mucosa gástrica e esofágica, mesmo o descafeinado. Porém, há pacientes que negam sintomas com a ingestão apenas no período matinal.
• Chocolate: tem xantinas que irritam a mucosa digestiva
• Pimenta vermelha: possui capsaicina, uma substância que tem potencial irritação para a mucosa gástrica e esofágica. Pimenta do reino teoricamente tem ação irritante mas a maioria dos pacientes toleram.
• Gengibre: teoricamente pioraria os sintomas mas vários pacientes toleram.
• Própolis: mesmo caso do gengibre.
• Aditivos acrescentados na panificação e confeitaria. 

Alimentos que estimulam a produção de ácido

• A chegada de proteína ao estômago estimula a liberação de gastrina. A gastrina por sua vez, causa a liberação de histamina. Esta estimula as células parietais por meio de receptores H2. As células parietais secretam ácido, o que causa queda do pH, estimulando células D antrais a liberarem somatostatina, a qual inibe a liberação de gastrina , o que denominamos de feedback negativo, um mecanismo de autoregulação do nosso organismo. Portanto preparações com alto teor de purinas (consomê de carnes, frutos do mar, vísceras) podem estimular a produção de ácido pelo estômago.
• Alimentos ricos em gordura.
• Leite e seus derivados, principalmente os ricos em gordura, pois, além de retardarem o esvaziamento gástrico, promovem aumento da produção de suco gástrico.
• Bebidas gasosas, pois, a distensão do estômago é um dos estímulos para a produção de gastrina. 

Autores:

• Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo - CRM-GO 13192 - RQE 11915, CRM-SC 32.949, RQE 22.416
• Dra. Christian Kelly Nunes Ponzo - CRM-ES 9683, RQE de Gastroenterologista: 6354, RQE de Nutrologia: 6355
• Rodrigo Lamonier - Nutricionista e Profissional da Educação física
• Márcio José de Souza - Profissional de Educação física e Graduando em Nutrição. 
• Dra. Edite Magalhães - Médica especialista em Clínica Médica - CRM-PE 23994 - RQE 9351