A associação entre os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o risco de vários tipos de distúrbios da tireoide permanece incerta.
Nosso objetivo foi avaliar a relação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e a ocorrência de 6 tipos de distúrbios da tireoide.
Pesquisamos PubMed (MEDLINE), EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Web of Science desde o início do banco de dados até 31 de outubro de 2021 para identificar ensaios clínicos randomizados (RCTs) elegíveis.
Realizamos meta-análise usando um modelo de efeitos aleatórios para calcular as razões de risco (RRs) e intervalos de confiança de 95% (ICs).
Um total de 45 estudos foram incluídos na meta-análise.
Comparado com placebo ou outras intervenções, o uso de agonistas do receptor de GLP-1 mostrou uma associação com um risco aumentado de distúrbios gerais da tireoide (RR 1,28, IC 95% 1,03-1,60).
No entanto, os agonistas do receptor GLP-1 não tiveram efeitos significativos na ocorrência de câncer de tireoide (RR 1,30, IC 95% 0,86-1,97), hipertireoidismo (RR 1,19, IC 95% 0,61-2,35), hipotireoidismo (RR 1,22, IC 95% 0,80-1,87), tireoidite (RR 1,83, IC 95% 0,51-6,57), massa tireoidiana (RR 1,17, IC 95% 0,43-3,20) e bócio (RR 1,17, IC 95% 0,74-1,86).
Análises de subgrupos e análises de meta-regressão mostraram que as doenças subjacentes, o tipo de controle e a duração dos ensaios não estavam relacionados ao efeito dos agonistas do receptor de GLP-1 nos distúrbios gerais da tireoide (todos os subgrupos P > 0,05).
Em conclusão, os agonistas do receptor GLP-1 não aumentaram ou diminuíram o risco de câncer de tireoide, hipertireoidismo, hipotireoidismo, tireoidite, massa tireoidiana e bócio.
No entanto, devido à baixa incidência dessas doenças, esses achados precisam ser aprofundados.
• Introdução
As doenças da tireoide são comuns em alguns distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus (DM) e obesidade.
A disfunção da tireoide (DT) e o DM estão intimamente ligados. Uma alta prevalência de DT foi relatada entre pacientes com DM tipo 1 (DM1) e DM tipo 2 (DM2).
Embora o mecanismo seja desconhecido, estudos epidemiológicos indicaram que a obesidade e o DM2 estão associados a riscos aumentados de vários tipos de câncer, incluindo câncer de tireoide.
Além disso, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia podem levar a bócio, proliferação de tecidos da tireoide e aumento da incidência de doença nodular da tireoide.
Além dos efeitos da própria doença, alguns medicamentos antidiabéticos podem afetar o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT) e a função da tireoide.
Por exemplo, vários estudos demonstraram que a metformina pode inibir o crescimento de células da tireoide e diferentes tipos de células de câncer de tireoide, e a terapia com metformina tem sido associada a uma diminuição nos níveis séricos de hormônio estimulante da tireoide (TSH).
As tiazolidinedionas podem induzir oftalmopatia associada à tireoide. Recentemente, a relação entre os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o câncer de tireoide tem atraído atenção, mas ainda há controvérsias.
O GLP-1 é um hormônio peptídico de aminoácidos secretado pelas células L da mucosa gastrointestinal que promove a secreção de insulina, suprime a secreção de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico.
Estudos em roedores mostraram que o agonista do receptor GLP-1 liraglutida pode ativar o receptor GLP-1 nas células C da tireoide, levando à liberação de calcitonina com efeito dose-dependente na patologia das células C.
Alguns modelos animais provaram que o tratamento com exenatida ou liraglutida está relacionado ao aparecimento anormal de células C da tireoide, com desenvolvimento gradual de hiperplasia e adenomas.
Além disso, um estudo descobriu que pacientes tratados com exenatida tinham um risco aumentado de câncer de tireoide examinando o banco de dados de eventos adversos relatados da Food and Drug Administration dos EUA.
No entanto, os resultados do estudo A Long Term Evaluation (LEADER) que se seguiu por 3,5-5 anos não mostraram nenhum efeito da ativação do receptor GLP-1 nos níveis de calcitonina sérica humana, proliferação de células C ou malignidade de células C.
No entanto, os agonistas do receptor GLP-1 não são recomendados em pacientes com história pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Agonistas do receptor GLP-1, um novo tipo de droga antidiabética para o tratamento do DM2 nos últimos anos, com benefícios adicionais de perda de peso e redução da pressão arterial.
Embora muitos grandes ensaios clínicos randomizados (RCTs) de agonistas do receptor GLP-1 tenham identificado os benefícios óbvios dos agonistas do receptor GLP-1 sobre os resultados cardiovasculares e renais em pacientes com DM ou obesidade, a associação entre o receptor GLP-1 agonistas e vários distúrbios da tireoide permanece controverso.
Além disso, considerando que os distúrbios da tireoide são comuns em algumas doenças metabólicas, como DM e obesidade, realizamos este estudo.
Assim, comparando os agonistas do receptor GLP-1 com placebo ou outras drogas antidiabéticas, realizamos uma meta-análise de todos os dados de RCT disponíveis para avaliar a relação entre o uso de agonistas do receptor GLP-1 e a ocorrência de vários tipos de distúrbios da tireoide.
• Discussão
Esta meta-análise é o primeiro estudo de grande amostra que foi projetado para avaliar a relação entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 e a ocorrência de vários distúrbios da tireoide.
Como resultado, as duas principais descobertas a seguir foram produzidas.
Primeiro, em comparação com placebo ou outras intervenções, os agonistas do receptor de GLP-1 aumentaram significativamente o risco de distúrbios gerais da tireoide em 28%.
Em segundo lugar, entre os agonistas do receptor de GLP-1, apenas a liraglutida e a dulaglutida mostraram tendências aumentadas nos riscos de distúrbios gerais da tireoide em comparação com placebo e outras drogas antidiabéticas.
Apesar da falta de evidências clínicas e epidemiológicas consistentes, a potencial ligação entre os agonistas do receptor GLP-1 e o câncer de tireoide tem recebido atenção considerável.
Estudos em roedores mostraram que o tratamento com liraglutida ou exenatida uma vez por semana está associado à proliferação de células C da tireoide e à formação de tumores de células C da tireoide.
Portanto, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA proíbe essas terapias para pacientes com histórico individual ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2).
No entanto, essas preocupações são controversas em ensaios clínicos.
Uma análise retrospectiva do banco de dados AERS do FDA descobriu que a incidência de câncer de tireoide tratado com exenatida foi 4,7 vezes maior que a do medicamento de controle.
Da mesma forma, a análise de dados do banco de dados EudraVigilance encontrou evidências de relatos espontâneos de que os análogos de GLP-1 estão relacionados ao câncer de tireoide em pacientes diabéticos.
No entanto, uma meta-análise envolvendo 25 estudos mostrou que a liraglutida não teve correlação significativa com o aumento do risco de câncer de tireoide.
Embora nossa meta-análise também tenha mostrado que os agonistas do receptor de GLP-1 não aumentaram o risco de câncer de tireoide em comparação com placebo ou outras intervenções, em combinação com evidências previamente disponíveis, pacientes com risco de câncer de tireoide devem receber agonistas do receptor de GLP-1 com cuidado.
Até o momento, o mecanismo potencial dos efeitos desfavoráveis dos agonistas do receptor de GLP-1 em distúrbios da tireoide não foi completamente claro.
Os mecanismos possíveis são os seguintes.
Primeiro, foi relatado que o mecanismo de transformação de células C em roedores é pela ativação do receptor GLP-1 na célula C, e um estudo mostrou que a estimulação do receptor GLP-1 é um melhor preditor de hiperplasia de células C do que concentrações plasmáticas de exenatida e liraglutida.
Em segundo lugar, além do carcinoma medular da tireoide e da hiperplasia de células C, foi demonstrada a expressão dos receptores GLP-1 no carcinoma papilífero da tireoide (PTC).
Gier et ai. relataram imunorreatividade positiva para receptores de GLP-1 em tecidos PTC, detectados usando um anticorpo policlonal anti-receptores de GLP-1.
Enquanto isso, eles relataram que os receptores GLP-1 foram expressos de forma diferente em tecidos tireoidianos não neoplásicos de acordo com diferentes estados inflamatórios.
Os receptores de GLP-1 foram expressos em tecidos normais da tireoide com inflamação, mas não em tecidos normais da tireoide sem inflamação.
Além disso, outro estudo também confirmou a expressão de receptores GLP-1 em PTC e a taxa de expressão de receptores GLP-1 em PTC, que foi de quase 30%.
Korner et al. verificaram a expressão de receptores GLP-1 em vários tecidos tireoidianos humanos por cintilografia e demonstraram que poucos tecidos tireoidianos normais expressavam receptores GLP-1.
Portanto, os receptores GLP-1 podem ser anormalmente induzidos em células derivadas de folículos tireoidianos por meio de inflamação, proliferação celular ou tumorigênese.
No entanto, alguns dos estudos mencionados usaram anticorpos do receptor de GLP-1 sem especificidade.
Usando outro método de detecção, Waser et al. descobriram que nem as tireoides humanas normais nem hiperplásicas contendo células C parafoliculares expressam receptores de GLP-1.
Atualmente, a presença e a importância dos receptores GLP-1 na tireoide humana normal permanecem controversas.
Terceiro, o GLP-1 pode funcionar através da via fosfoinositol-3 quinase/AKT serina/treonina quinase (PI3K/Akt) e/ou via de proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK/Erk).
Essas duas vias de sinalização também são críticas na regulação do crescimento e proliferação celular; portanto, estão intimamente relacionados ao câncer, incluindo o PTC.
Essas duas vias de sinalização são vias significativas para regular o crescimento e a proliferação celular e, portanto, estão intimamente relacionadas à formação do câncer.
Finalmente, o receptor GlP-1 pode estar associado aos níveis de triiodotironina (T3).
O GLP-1 estimula a expressão da iodotironina desiodase (D3) tipo 3 através do receptor GLP-1, e a regulação da concentração intracelular (T3) pelo D3 pode estar envolvida na estimulação da secreção de insulina pelo GLP-1.
Além disso, um estudo clínico mostrou que o tratamento com exenatida por 6 meses reduziu significativamente a concentração sérica de TSH em pacientes diabéticos sem doença da tireoide.
Em conclusão, alguns estudos em animais forneceram evidências de que o uso de agonistas do receptor de GLP-1 aumenta o risco de doença da tireoide, mas essa evidência não foi confirmada em humanos.
Portanto, realizamos esta meta-análise para esclarecer a associação de agonistas do receptor de GLP-1 com doenças da tireoide em estudos clínicos e preparação para estudos futuros em humanos.
Outros estudos prospectivos devem ser realizados para determinar os efeitos potenciais dos agonistas do receptor de GLP-1 na doença da tireoide.
Na análise de diferentes tipos de agonistas do receptor GLP-1, descobrimos que a liraglutida e a dulaglutida estavam significativamente associadas a um risco aumentado de distúrbios gerais da tireoide.
No entanto, a tolerabilidade individual e a segurança ao GLP-1RA podem variar devido a diferenças nas estruturas moleculares.
Além disso, esses diferentes achados podem explicar com um tamanho de amostra desequilibrado.
Vale a pena notar que o risco significativamente aumentado da liraglutida é em grande parte impulsionado pelo estudo LEADER e o da dulaglutida é amplamente impulsionado pelo teste REWIND, ambos os quais contribuíram com mais de 75% do peso para o total resultados.
Devido à falta de pesquisas suficientes, não podemos tirar uma conclusão decisiva até que pesquisas adicionais forneçam mais informações.
Entre os estudos incluídos, apenas um estava relacionado à exenatida de ação curta e dois eram exenatida de ação prolongada.
Devido ao pequeno número de estudos, não analisamos separadamente de acordo com a farmacocinética.
Esta revisão tem dois pontos fortes principais. Em primeiro lugar, esta é a primeira meta-análise a avaliar de forma abrangente os riscos de várias doenças da tireoide associadas ao uso de agonistas do receptor de GLP-1. Além disso, todos os estudos incluídos eram ECRs. Em segundo lugar, nenhuma ou apenas uma leve heterogeneidade foi encontrada em nenhuma das metanálises realizadas no presente estudo.
Reconhecemos que nosso estudo tem várias limitações.
Primeiro, quase todos os estudos incluídos não consideraram os eventos tireoidianos como o resultado principal, apenas os consideraram como resultados de segurança e não monitoraram as alterações na função tireoidiana ao mesmo tempo.
Além disso, apenas estudos relatando eventos da tireoide foram incluídos nesta análise, levando a um risco claro de viés de notificação.
Em segundo lugar, embora esta análise tenha incluído 45 estudos com um tamanho de amostra bastante grande, a baixa incidência de eventos tireoidianos resultou em um amplo intervalo de confiança que reduziu a certeza de nossos achados.
Além disso, os grupos de estudo diferem consideravelmente em tamanho (52.600 vs. 41.463).
Considerando a pequena diferença na taxa de distúrbios da tireoide (0,39 vs. 0,31%), uma influência significativa no desfecho primário não pode ser descartada.
A terceira limitação é que pode haver o potencial para vários efeitos indiretos ou confusão.
Por exemplo, redução no IMC em pacientes obesos, restrição calórica e doença estão todos associados a diferentes alterações no teste de função tireoidiana (TFT).
Os pacientes podem ser rastreados de forma mais rigorosa, particularmente para nódulos/câncer da tireoide em pacientes que recebem agonistas do receptor de GLP-1.
Outra limitação é que, para o câncer de tireoide, relatar especificamente os casos de CMT versus CPT aumentaria o objetivo de elucidar os mecanismos da doença da tireoide.
No entanto, verificamos que alguns estudos não especificaram o tipo de câncer de tireoide, o que afetaria a precisão dos resultados.
Devido à falta de padronização dos relatos de eventos adversos e dados originais, não podemos fazer comparações de acordo com os diferentes tipos.
Finalmente, embora nossa meta-análise tenha mostrado que os agonistas do receptor GLP-1 aumentaram o risco de distúrbio geral da tireoide, devido à diminuição no tamanho da amostra, não mostrou resultados estatisticamente significativos para distúrbio específico da tireoide.
Futuros grandes ECRs de longo prazo com resultados primários ou secundários, incluindo distúrbios da tireoide e dados do mundo real, são necessários para elucidar a associação entre os agonistas do receptor de GLP-1 e o risco de vários distúrbios da tireoide, particularmente câncer de tireoide.
• Conclusão
Em conclusão, em comparação com placebo ou outras intervenções, os agonistas do receptor de GLP-1 não aumentaram ou diminuíram o risco de câncer de tireoide, hipertireoidismo, hipotireoidismo, tireoidite, massa tireoidiana e bócio.
Devido à baixa incidência de vários distúrbios da tireoide, esses achados ainda precisam ser verificados por mais estudos.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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