Background
A tirzepatida (TZP), um agonista duplo dos receptores do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), foi recentemente introduzida na Itália para o tratamento da obesidade. A obesidade é frequentemente associada ao hipogonadismo metabólico, caracterizado por níveis baixos de testosterona e níveis baixos e normais de gonadotrofinas. Essa condição agrava a disfunção metabólica e aumenta o risco de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da TZP no hipogonadismo metabólico em pacientes com obesidade.
Métodos
Foram recrutados pacientes do sexo masculino com obesidade e hipogonadismo metabólico. Os critérios de exclusão incluíram uso recente de medicamentos para hipertensão, dislipidemia, DM2, antiandrogênicos ou hiperprolactinemia. Todos os participantes seguiram uma dieta hipocalórica e realizaram caminhada rápida diária de 20 minutos. Os pacientes foram divididos em três grupos de tratamento: Grupo A recebeu 2,5 mg de TZP semanalmente no primeiro mês, com aumento para 5 mg a partir do segundo mês; Grupo B não recebeu tratamento farmacológico; Grupo C recebeu testosterona transdérmica. As avaliações clínicas foram realizadas após 2 meses, incluindo análise da composição corporal, Escala de Compulsão Alimentar (BES), questionário Índice Internacional de Função Erétil de 5 itens (IIEF-5) para avaliar disfunção erétil (DE) e dosagens séricas de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), testosterona total (TT) e 17β-estradiol (E2). Testosterona livre (fT) e biodisponível (bioT) foram calculadas pela fórmula de Vermeulen.
Resultados
Um total de 83 pacientes com obesidade (idade média 55,3 ± 5,5 anos) foi incluído no estudo, divididos em três grupos: Grupo A (28 pacientes, idade média 56,3 ± 4,7 anos), Grupo B (30 pacientes, idade média 55,1 ± 5,2 anos) e Grupo C (25 pacientes, idade média 54,0 ± 6,5 anos). Na linha de base, observaram-se diferenças significativas na circunferência abdominal (CA), que era maior no Grupo B, bem como no escore BES, massa magra (LM) e níveis séricos de LH, todos mais altos no Grupo A. Após 2 meses, o Grupo A apresentou reduções significativamente maiores no peso corporal, CA, escore BES e massa gorda, além de aumento expressivo em LM e escore IIEF-5, em comparação aos Grupos B e C. Além disso, o Grupo A exibiu níveis séricos significativamente mais altos de LH, FSH, SHBG, TT, fT e bioT, enquanto os níveis de E2 foram significativamente mais baixos do que nos Grupos B e C.
Conclusão
Os resultados deste estudo sugerem que a TZP é eficaz na melhora dos parâmetros metabólicos, da disfunção erétil e dos níveis de hormônios gonadais em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. Esses achados posicionam a TZP como uma opção promissora para o tratamento de pacientes obesos com hipogonadismo funcional decorrente de alterações metabólicas.
Introdução
A obesidade, caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura, tornou-se uma epidemia global, com reconhecimento crescente de sua associação com uma ampla gama de distúrbios metabólicos.
Os riscos à saúde relacionados à obesidade são profundos e vão além das complicações tradicionais, como doenças cardiovasculares e diabetes mellitus (DM).
Uma consequência frequentemente negligenciada da obesidade é o hipogonadismo metabólico, definido por níveis baixos de testosterona em homens.
Especificamente, o hipogonadismo metabólico refere-se a uma condição em que níveis baixos de testosterona estão associados a distúrbios metabólicos, comumente observados em indivíduos obesos ou resistentes à insulina.
Essa condição é caracterizada por uma disrupção na produção e secreção normal de testosterona devido a fatores metabólicos subjacentes. No hipogonadismo metabólico, a adiposidade excessiva, a resistência à insulina e alterações nos níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) contribuem para a redução dos níveis de testosterona.
A obesidade, especialmente a gordura abdominal, leva a um aumento da aromatização da testosterona em 17ß-estradiol (E2), reduzindo ainda mais a disponibilidade de testosterona livre (fT).
Além disso, citocinas inflamatórias e alterações na sinalização do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG) podem prejudicar a secreção de testosterona pelos testículos.
Essas disrupções contribuem para os sintomas e a disfunção metabólica associados à condição.
A testosterona desempenha um papel crucial na regulação de funções metabólicas, incluindo a manutenção da massa muscular, distribuição de gordura e sensibilidade à insulina.
O hipogonadismo metabólico agrava essas disfunções, contribuindo para a resistência à insulina e aumentando o risco de desenvolvimento de DM tipo 2, uma condição que tem uma relação bidirecional com a obesidade.
Pesquisas demonstraram que a deficiência de testosterona em pacientes com obesidade impacta significativamente a saúde metabólica, levando a ganho de peso adicional, aumento da massa gorda (FM) e comprometimento do metabolismo da glicose.
Níveis baixos de testosterona estão associados à redução da massa muscular e ao aumento da adiposidade, fatores que contribuem para a síndrome metabólica frequentemente observada em pacientes com obesidade.
Além disso, a deficiência de testosterona pode promover um aumento da gordura visceral, o que é particularmente prejudicial, pois contribui para a resistência à insulina e inflamação — dois fatores chave no desenvolvimento de DM tipo 2.
Tradicionalmente, o tratamento do hipogonadismo metabólico em pacientes com obesidade baseia-se na terapia de reposição de testosterona (TRT), principalmente devido às dificuldades em alcançar perda de peso substancial apenas com mudanças no estilo de vida em cenários da prática real.
No entanto, a TRT isolada pode não abordar adequadamente a disfunção metabólica subjacente nesses pacientes, uma vez que não atua especificamente sobre a obesidade ou resistência à insulina. Portanto, é necessário um enfoque mais holístico e baseado em mecanismos fisiopatológicos, que trate simultaneamente o desequilíbrio hormonal e a obesidade. Avanços recentes em tratamentos farmacológicos para obesidade introduziram novas possibilidades para o manejo dessas condições interligadas. Entre os medicamentos mais promissores está a tirzepatida (TZP), um agonista duplo dos receptores do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1).
A TZP demonstrou eficácia notável em promover perda de peso e melhorar parâmetros metabólicos, incluindo controle glicêmico, sensibilidade à insulina e perfil lipídico.
Sua ação dupla nos receptores de GIP e GLP-1 oferece um mecanismo único para regular o apetite, aumentar a saciedade e reduzir o acúmulo de gordura.
Diante de seu impacto significativo no peso e no metabolismo, a TZP representa uma abordagem inovadora para o manejo da obesidade e de suas complicações associadas.
No entanto, integrar o tratamento com TZP em diretrizes práticas apresenta alguns desafios. Um dos principais obstáculos é o custo, já que a TZP é relativamente cara e pode não ser acessível a todos os pacientes, especialmente em sistemas de saúde com cobertura limitada para medicamentos mais novos.
Além disso, embora a TZP tenha demonstrado eficácia no manejo da obesidade e de distúrbios metabólicos, seus efeitos colaterais — incluindo distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia — podem afetar a adesão ao tratamento. Esses fatores, somados à necessidade de monitoramento regular e ajustes individualizados, dificultam a incorporação da TZP na prática clínica de rotina, sobretudo para pacientes com recursos financeiros limitados ou que apresentem reações adversas.
Apesar das vantagens da TZP na melhora dos parâmetros metabólicos, seus potenciais benefícios no tratamento do hipogonadismo metabólico permanecem pouco explorados. A TZP pode ser promissora na melhora dos hormônios sexuais em pacientes com hipogonadismo metabólico, devido ao seu impacto multifatorial na saúde metabólica. Ao promover redução significativa de peso, a TZP ajuda a aliviar as alterações metabólicas que suprimem a produção de testosterona, como a influência de adipocinas, citocinas inflamatórias, hiperinsulinemia e hiperestrogenismo. Essa redução da disfunção metabólica pode levar ao aumento da secreção de testosterona, reduzindo a supressão do eixo HPG. Além disso, a TZP demonstrou melhorar a função hepática, em especial ao resolver a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica sem agravar a fibrose hepática.
Agonistas do receptor de GLP-1 mostraram aumentar os níveis de SHBG em pacientes com síndrome dos ovários policísticos. De modo geral, essas moléculas provaram ser eficazes na melhora da função gonadal em pacientes com hipogonadismo metabólico, principalmente aqueles afetados por obesidade ou DM.
Como agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1, a TZP pode também exercer efeitos semelhantes, sustentando ainda mais o equilíbrio hormonal nesses pacientes.
Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da TZP em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. O objetivo principal é analisar o impacto da TZP tanto nos parâmetros metabólicos quanto nos níveis de hormônios gonadais, especialmente a testosterona, nessa população. Ao investigar os efeitos da TZP na composição corporal, níveis hormonais e outros marcadores metabólicos, este estudo busca determinar se a TZP oferece uma abordagem de tratamento mais abrangente, que trate simultaneamente a obesidade e o hipogonadismo metabólico. Os resultados deste estudo podem ter implicações significativas na prática clínica, fornecendo evidências para apoiar o uso da TZP como uma opção terapêutica promissora para pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. Se eficaz, a TZP pode oferecer uma estratégia inovadora para o manejo conjunto da obesidade e de seus desequilíbrios hormonais associados, melhorando, em última análise, os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes.
Protocolo Experimental
Os participantes elegíveis precisaram atender aos critérios previamente estabelecidos por La Vignera et al. (2023) para o diagnóstico de hipogonadismo metabólico.
Esses critérios incluíam obesidade moderada a grave (IMC entre 30 e 39,99), circunferência abdominal superior a 94 cm, níveis de testosterona total (TT) abaixo de 12 nmol/L, (346 ng/dL) presença de sintomas sexuais, níveis de gonadotrofinas normais a baixos (dentro dos quartis mais baixos da faixa de referência), níveis de SHBG dentro do quartil inferior da faixa de referência e índice HOMA superior a 2,5.
Os pacientes elegíveis foram distribuídos em um dos três grupos de tratamento entre 7 de outubro e 7 de dezembro de 2024: Grupo A: TZP e mudanças no estilo de vida (n = 28); Grupo B: apenas mudanças no estilo de vida (n = 30); ou Grupo C: TRT e mudanças no estilo de vida (n = 25). O protocolo de tratamento envolveu uma dose inicial de 2,5 mg de TZP semanalmente durante o primeiro mês, aumentando para 5 mg semanais a partir do segundo mês, de acordo com a bula técnica da TZP. Todos os participantes seguiram um regime dietético hipocalórico, reduzindo a ingestão calórica diária em 20% com base na idade, além de um regime de atividade física diária consistindo em uma caminhada rápida de 20 minutos. Para o Grupo C, a TRT foi administrada na forma de testosterona transdérmica [(23 mg do dia 1 ao dia 14, com ajuste da dose baseado nos níveis séricos de TT no 14º dia, conforme diretriz do fabricante)].
As avaliações clínicas foram realizadas durante a primeira visita de acompanhamento, ocorrida entre 7 e 21 de dezembro de 2024. Essas avaliações foram feitas na linha de base e após dois meses de tratamento e incluíram as seguintes medidas:
a) parâmetros antropométricos [peso corporal e circunferência abdominal (CA)];
b) questionário Escala de Compulsão Alimentar (BES) para avaliar o comportamento alimentar;
c) análise da composição corporal por bioimpedância (BIA);
d) questionário Índice Internacional de Função Erétil de 5 itens (IIEF-5) para avaliar a presença e gravidade da disfunção erétil (DE); e
e) dosagem dos níveis séricos de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), TT, 17β-estradiol (E2) e SHBG por imunoensaio de eletroquimioluminescência.
Uma análise antes-depois comparou as mudanças em relação à linha de base, enquanto uma análise intergrupos avaliou as diferenças intra e entre os grupos na distribuição dessas variáveis.
Discussão
Os resultados deste estudo destacam o papel promissor da TZP na melhora tanto dos parâmetros metabólicos quanto dos níveis hormonais gonadais em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. Nossos achados demonstram que a TZP não apenas reduz de forma eficaz o peso corporal, a circunferência abdominal (CA) e o percentual de massa gorda (MG), como também melhora significativamente os níveis de LH, FSH e testosterona total (TT), além de reduzir os níveis de E2.
Esses resultados sugerem que a TZP pode oferecer um benefício duplo, abordando ao mesmo tempo a obesidade e os desequilíbrios hormonais comumente observados em pacientes com hipogonadismo metabólico.
O hipogonadismo metabólico, caracterizado por baixos níveis de testosterona, é prevalente entre pacientes com obesidade e está associado a um risco aumentado de desenvolvimento de síndrome metabólica e DM tipo 2.
Embora tenhamos seguido as diretrizes italianas para definição de hipogonadismo, alinhadas à nossa prática clínica e a trabalhos prévios, vale destacar que todos os pacientes também atenderam aos critérios diagnósticos propostos pela Endocrine Society.
Especificamente, nenhum paciente apresentou níveis de TT ou testosterona livre (fT) acima dos respectivos limiares de 264 ng/dL e 64 pg/mL.
Além disso, conforme recomendado nas diretrizes, o diagnóstico de hipogonadismo não se baseou apenas em parâmetros bioquímicos, mas também incluiu a presença de sintomas. Todos os pacientes apresentaram sintomas sexuais, especificamente disfunção erétil, conforme indicado pelos escores do IIEF-5.
A testosterona desempenha um papel crucial na regulação do metabolismo, e sua deficiência está relacionada a desfechos adversos, como aumento da MG, redução da massa muscular e prejuízo da sensibilidade à insulina.
Diante dessas associações, a TRT tem sido tradicionalmente utilizada para manejar essa condição; entretanto, a TRT isoladamente não aborda a obesidade subjacente nem melhora a resistência à insulina.
Nesse contexto, a TZP surge como uma abordagem inovadora, visando tanto a obesidade quanto a disfunção metabólica de forma simultânea.
Atuando nos receptores de GIP e GLP-1, a TZP potencializa a secreção de insulina, aumenta a saciedade e reduz o apetite, levando a uma perda de peso significativa.
Em nosso estudo, o tratamento com TZP esteve associado a reduções importantes no peso corporal, CA e MG, consistente com estudos anteriores que demonstram sua eficácia na promoção da perda de peso. Notavelmente, esses efeitos foram mais pronunciados no Grupo A, que recebeu TZP, em comparação aos Grupos B e C, nos quais os pacientes receberam apenas intervenção comportamental ou testosterona transdérmica, respectivamente.
Embora a população incluída apresentasse obesidade, seus percentuais de MG (cerca de 20%) ficaram abaixo dos limiares comumente utilizados para excesso de adiposidade em homens, geralmente definidos como >25–30%.
Isso possivelmente reflete o perfil de obesidade moderada da nossa coorte, como sugerido pelos valores médios de IMC e pelos critérios de inclusão, que não selecionaram especificamente indivíduos com alta MG. Esse achado também destaca a importância de avaliar a composição corporal para além do IMC, especialmente no contexto de distúrbios metabólicos como o hipogonadismo.
Em relação ao aumento observado na massa magra (LM) após o tratamento com TZP, trata-se de um achado particularmente interessante.
Embora a TZP seja conhecida principalmente por seus efeitos robustos na redução de peso e MG, seu impacto na preservação de LM ainda é controverso, com alguns estudos sugerindo uma redução modesta no percentual de LM.
No entanto, o potencial benefício sobre a LM pode ser especialmente relevante para pacientes com hipogonadismo, que frequentemente apresentam redução de massa e força muscular. Nossos resultados apoiam o potencial papel da TZP não apenas na melhora de parâmetros metabólicos, mas também na promoção de uma composição corporal mais saudável.
Todos os grupos apresentaram redução no índice HOMA ao longo do acompanhamento de dois meses, sugerindo melhora geral da sensibilidade à insulina. Notavelmente, a maior redução observada no Grupo C (testosterona transdérmica) em comparação ao Grupo B (sem tratamento) pode indicar um benefício metabólico potencial da testosterona nesse contexto. No entanto, a ausência de diferença significativa entre o Grupo C e o Grupo A (Tirzepatida) implica eficácia comparável entre essas intervenções no curto prazo. A ausência de diferença entre o Grupo A e o Grupo B pode refletir a curta duração do seguimento, sugerindo que os efeitos metabólicos da TZP podem necessitar de um período mais longo para se manifestarem plenamente.
Um dos achados mais marcantes do nosso estudo foi a melhora nos níveis de hormônios gonadais observada no Grupo A.
Os níveis de testosterona aumentaram significativamente após o tratamento com TZP, enquanto os níveis de E2 diminuíram, indicando uma mudança positiva no perfil hormonal para um equilíbrio mais favorável. O aumento dos níveis séricos de testosterona é particularmente relevante, pois a hipotestosteronemia em pacientes com obesidade está associada à piora da disfunção metabólica e ao aumento do risco de desenvolvimento de DM.
Essa melhora nos níveis de testosterona após o tratamento com TZP provavelmente se deve à capacidade do fármaco de melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a gordura visceral, fatores que se sabe influenciarem a produção de testosterona.
Além de seus efeitos na composição corporal e nos níveis hormonais, a TZP também teve impacto significativo no escore BES, uma medida de comportamento alimentar desordenado. O Grupo A apresentou uma redução acentuada nos escores de BES, sugerindo que a TZP pode ajudar a abordar tanto os aspectos fisiológicos quanto comportamentais da obesidade. Essa redução nas tendências de compulsão alimentar é consistente com os efeitos supressores de apetite da TZP, o que pode auxiliar os pacientes a aderirem a uma dieta hipocalórica e a alcançarem perda de peso sustentada. É importante destacar que o Grupo B, que não recebeu tratamento farmacológico, não apresentou mudanças significativas no peso corporal nem nos escores de BES, reforçando os potenciais benefícios da TZP na abordagem dos aspectos metabólicos e comportamentais da obesidade.
Comparando os resultados dos três grupos de tratamento, a TZP apresentou desfechos superiores em termos de redução de peso, composição corporal e equilíbrio hormonal. O Grupo A demonstrou as maiores reduções em peso corporal, CA e MG, juntamente com os maiores aumentos em LM.
Além disso, as melhorias nos perfis hormonais, incluindo o aumento substancial nos níveis de testosterona e a redução de E2, foram mais evidentes neste grupo. Esses achados sustentam a hipótese de que a TZP pode melhorar tanto a disfunção metabólica quanto a hormonal em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico, oferecendo uma abordagem de tratamento mais abrangente do que a TRT tradicional isolada.
De forma inesperada, os níveis séricos de E2 aumentaram 21,2% no Grupo C (Tabela 3), apesar das melhorias em peso corporal, IMC e CA nesse grupo. Especulamos que esse aumento possa ser decorrente da aromatização periférica da testosterona administrada. É importante observar que a TRT foi administrada por via transdérmica em doses insuficientes para suprimir o eixo HPG. Além disso, apesar do aumento de E2, a maioria dos pacientes não apresentou sintomas ou sinais de hiperestrogenismo.
Embora os resultados deste estudo sejam promissores, algumas limitações devem ser consideradas. Primeiro, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno, o que limita a generalização dos achados. Além disso, a duração do estudo foi de apenas dois meses, sendo necessário um acompanhamento mais prolongado para avaliar os efeitos de longo prazo e a sustentabilidade do tratamento com TZP. Outra limitação é a ausência de comparação direta com outros tratamentos farmacológicos para obesidade, como semaglutida ou liraglutida, que também demonstraram eficácia na melhora de parâmetros metabólicos e na perda de peso. Por fim, a ausência de randomização na alocação dos tratamentos limita ainda mais a robustez do estudo. Estudos futuros poderiam abordar essas limitações incluindo amostras maiores, períodos de acompanhamento mais longos e comparações com outros tratamentos para obesidade.
Apesar dessas limitações, os resultados deste estudo fornecem, pela primeira vez na literatura, evidências que apoiam o uso da TZP em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. A melhora nos níveis séricos de testosterona observada após apenas dois meses de terapia é particularmente notável. O mecanismo de ação duplo da TZP, atuando sobre a obesidade e a disfunção metabólica, torna-a uma opção terapêutica promissora para essa população de pacientes. Ao melhorar tanto os parâmetros metabólicos quanto os níveis hormonais gonadais, a TZP pode ajudar a reduzir o risco de desenvolvimento de DM tipo 2 e outras complicações relacionadas à obesidade, melhorando, em última análise, os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes.
Conclusão
Em conclusão, a TZP representa um tratamento inovador e eficaz para pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. As melhorias observadas na composição corporal, disfunção erétil, equilíbrio hormonal e comportamento alimentar desordenado sugerem que a TZP pode oferecer uma abordagem mais abrangente para o manejo da obesidade e de sua disfunção metabólica associada. Estudos adicionais, com amostras maiores e períodos de acompanhamento mais longos, são necessários para confirmar esses achados e determinar os benefícios de longo prazo da TZP nessa população de pacientes. Se confirmados, os resultados deste estudo indicam que a TZP pode se tornar uma ferramenta essencial no tratamento do hipogonadismo metabólico em pacientes com obesidade, oferecendo uma estratégia inovadora para lidar com a complexa interação entre obesidade, disfunção metabólica e desequilíbrios hormonais.
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EndoNews: Lifelong Learning
Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde
By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc
