Impacto a curto prazo da Tirzepatida no hipogonadismo metabólico e na composição corporal em homens obesos

Background

A tirzepatida (TZP), um agonista duplo dos receptores do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), foi recentemente introduzida na Itália para o tratamento da obesidade. A obesidade é frequentemente associada ao hipogonadismo metabólico, caracterizado por níveis baixos de testosterona e níveis baixos e normais de gonadotrofinas. Essa condição agrava a disfunção metabólica e aumenta o risco de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da TZP no hipogonadismo metabólico em pacientes com obesidade.

Métodos

Foram recrutados pacientes do sexo masculino com obesidade e hipogonadismo metabólico. Os critérios de exclusão incluíram uso recente de medicamentos para hipertensão, dislipidemia, DM2, antiandrogênicos ou hiperprolactinemia. Todos os participantes seguiram uma dieta hipocalórica e realizaram caminhada rápida diária de 20 minutos. Os pacientes foram divididos em três grupos de tratamento: Grupo A recebeu 2,5 mg de TZP semanalmente no primeiro mês, com aumento para 5 mg a partir do segundo mês; Grupo B não recebeu tratamento farmacológico; Grupo C recebeu testosterona transdérmica. As avaliações clínicas foram realizadas após 2 meses, incluindo análise da composição corporal, Escala de Compulsão Alimentar (BES), questionário Índice Internacional de Função Erétil de 5 itens (IIEF-5) para avaliar disfunção erétil (DE) e dosagens séricas de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), testosterona total (TT) e 17β-estradiol (E2). Testosterona livre (fT) e biodisponível (bioT) foram calculadas pela fórmula de Vermeulen.

Resultados

Um total de 83 pacientes com obesidade (idade média 55,3 ± 5,5 anos) foi incluído no estudo, divididos em três grupos: Grupo A (28 pacientes, idade média 56,3 ± 4,7 anos), Grupo B (30 pacientes, idade média 55,1 ± 5,2 anos) e Grupo C (25 pacientes, idade média 54,0 ± 6,5 anos). Na linha de base, observaram-se diferenças significativas na circunferência abdominal (CA), que era maior no Grupo B, bem como no escore BES, massa magra (LM) e níveis séricos de LH, todos mais altos no Grupo A. Após 2 meses, o Grupo A apresentou reduções significativamente maiores no peso corporal, CA, escore BES e massa gorda, além de aumento expressivo em LM e escore IIEF-5, em comparação aos Grupos B e C. Além disso, o Grupo A exibiu níveis séricos significativamente mais altos de LH, FSH, SHBG, TT, fT e bioT, enquanto os níveis de E2 foram significativamente mais baixos do que nos Grupos B e C.

Conclusão

Os resultados deste estudo sugerem que a TZP é eficaz na melhora dos parâmetros metabólicos, da disfunção erétil e dos níveis de hormônios gonadais em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. Esses achados posicionam a TZP como uma opção promissora para o tratamento de pacientes obesos com hipogonadismo funcional decorrente de alterações metabólicas.

Introdução

A obesidade, caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura, tornou-se uma epidemia global, com reconhecimento crescente de sua associação com uma ampla gama de distúrbios metabólicos.

Os riscos à saúde relacionados à obesidade são profundos e vão além das complicações tradicionais, como doenças cardiovasculares e diabetes mellitus (DM).

Uma consequência frequentemente negligenciada da obesidade é o hipogonadismo metabólico, definido por níveis baixos de testosterona em homens.

Especificamente, o hipogonadismo metabólico refere-se a uma condição em que níveis baixos de testosterona estão associados a distúrbios metabólicos, comumente observados em indivíduos obesos ou resistentes à insulina.

Essa condição é caracterizada por uma disrupção na produção e secreção normal de testosterona devido a fatores metabólicos subjacentes. No hipogonadismo metabólico, a adiposidade excessiva, a resistência à insulina e alterações nos níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) contribuem para a redução dos níveis de testosterona.

A obesidade, especialmente a gordura abdominal, leva a um aumento da aromatização da testosterona em 17ß-estradiol (E2), reduzindo ainda mais a disponibilidade de testosterona livre (fT).

Além disso, citocinas inflamatórias e alterações na sinalização do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG) podem prejudicar a secreção de testosterona pelos testículos.

Essas disrupções contribuem para os sintomas e a disfunção metabólica associados à condição.

A testosterona desempenha um papel crucial na regulação de funções metabólicas, incluindo a manutenção da massa muscular, distribuição de gordura e sensibilidade à insulina.

O hipogonadismo metabólico agrava essas disfunções, contribuindo para a resistência à insulina e aumentando o risco de desenvolvimento de DM tipo 2, uma condição que tem uma relação bidirecional com a obesidade.

Pesquisas demonstraram que a deficiência de testosterona em pacientes com obesidade impacta significativamente a saúde metabólica, levando a ganho de peso adicional, aumento da massa gorda (FM) e comprometimento do metabolismo da glicose.

Níveis baixos de testosterona estão associados à redução da massa muscular e ao aumento da adiposidade, fatores que contribuem para a síndrome metabólica frequentemente observada em pacientes com obesidade.

Além disso, a deficiência de testosterona pode promover um aumento da gordura visceral, o que é particularmente prejudicial, pois contribui para a resistência à insulina e inflamação — dois fatores chave no desenvolvimento de DM tipo 2.

Tradicionalmente, o tratamento do hipogonadismo metabólico em pacientes com obesidade baseia-se na terapia de reposição de testosterona (TRT), principalmente devido às dificuldades em alcançar perda de peso substancial apenas com mudanças no estilo de vida em cenários da prática real.

No entanto, a TRT isolada pode não abordar adequadamente a disfunção metabólica subjacente nesses pacientes, uma vez que não atua especificamente sobre a obesidade ou resistência à insulina. Portanto, é necessário um enfoque mais holístico e baseado em mecanismos fisiopatológicos, que trate simultaneamente o desequilíbrio hormonal e a obesidade. Avanços recentes em tratamentos farmacológicos para obesidade introduziram novas possibilidades para o manejo dessas condições interligadas. Entre os medicamentos mais promissores está a tirzepatida (TZP), um agonista duplo dos receptores do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1).

A TZP demonstrou eficácia notável em promover perda de peso e melhorar parâmetros metabólicos, incluindo controle glicêmico, sensibilidade à insulina e perfil lipídico.

Sua ação dupla nos receptores de GIP e GLP-1 oferece um mecanismo único para regular o apetite, aumentar a saciedade e reduzir o acúmulo de gordura. 

Diante de seu impacto significativo no peso e no metabolismo, a TZP representa uma abordagem inovadora para o manejo da obesidade e de suas complicações associadas.

No entanto, integrar o tratamento com TZP em diretrizes práticas apresenta alguns desafios. Um dos principais obstáculos é o custo, já que a TZP é relativamente cara e pode não ser acessível a todos os pacientes, especialmente em sistemas de saúde com cobertura limitada para medicamentos mais novos. 

Além disso, embora a TZP tenha demonstrado eficácia no manejo da obesidade e de distúrbios metabólicos, seus efeitos colaterais — incluindo distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia — podem afetar a adesão ao tratamento. Esses fatores, somados à necessidade de monitoramento regular e ajustes individualizados, dificultam a incorporação da TZP na prática clínica de rotina, sobretudo para pacientes com recursos financeiros limitados ou que apresentem reações adversas.

Apesar das vantagens da TZP na melhora dos parâmetros metabólicos, seus potenciais benefícios no tratamento do hipogonadismo metabólico permanecem pouco explorados. A TZP pode ser promissora na melhora dos hormônios sexuais em pacientes com hipogonadismo metabólico, devido ao seu impacto multifatorial na saúde metabólica. Ao promover redução significativa de peso, a TZP ajuda a aliviar as alterações metabólicas que suprimem a produção de testosterona, como a influência de adipocinas, citocinas inflamatórias, hiperinsulinemia e hiperestrogenismo. Essa redução da disfunção metabólica pode levar ao aumento da secreção de testosterona, reduzindo a supressão do eixo HPG. Além disso, a TZP demonstrou melhorar a função hepática, em especial ao resolver a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica sem agravar a fibrose hepática.

Agonistas do receptor de GLP-1 mostraram aumentar os níveis de SHBG em pacientes com síndrome dos ovários policísticos. De modo geral, essas moléculas provaram ser eficazes na melhora da função gonadal em pacientes com hipogonadismo metabólico, principalmente aqueles afetados por obesidade ou DM.

Como agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1, a TZP pode também exercer efeitos semelhantes, sustentando ainda mais o equilíbrio hormonal nesses pacientes.

Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da TZP em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. O objetivo principal é analisar o impacto da TZP tanto nos parâmetros metabólicos quanto nos níveis de hormônios gonadais, especialmente a testosterona, nessa população. Ao investigar os efeitos da TZP na composição corporal, níveis hormonais e outros marcadores metabólicos, este estudo busca determinar se a TZP oferece uma abordagem de tratamento mais abrangente, que trate simultaneamente a obesidade e o hipogonadismo metabólico. Os resultados deste estudo podem ter implicações significativas na prática clínica, fornecendo evidências para apoiar o uso da TZP como uma opção terapêutica promissora para pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. Se eficaz, a TZP pode oferecer uma estratégia inovadora para o manejo conjunto da obesidade e de seus desequilíbrios hormonais associados, melhorando, em última análise, os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes.

Protocolo Experimental

Os participantes elegíveis precisaram atender aos critérios previamente estabelecidos por La Vignera et al. (2023) para o diagnóstico de hipogonadismo metabólico. 

Esses critérios incluíam obesidade moderada a grave (IMC entre 30 e 39,99), circunferência abdominal superior a 94 cm, níveis de testosterona total (TT) abaixo de 12 nmol/L, (346 ng/dL) presença de sintomas sexuais, níveis de gonadotrofinas normais a baixos (dentro dos quartis mais baixos da faixa de referência), níveis de SHBG dentro do quartil inferior da faixa de referência e índice HOMA superior a 2,5.

Os pacientes elegíveis foram distribuídos em um dos três grupos de tratamento entre 7 de outubro e 7 de dezembro de 2024: Grupo A: TZP e mudanças no estilo de vida (n = 28); Grupo B: apenas mudanças no estilo de vida (n = 30); ou Grupo C: TRT e mudanças no estilo de vida (n = 25). O protocolo de tratamento envolveu uma dose inicial de 2,5 mg de TZP semanalmente durante o primeiro mês, aumentando para 5 mg semanais a partir do segundo mês, de acordo com a bula técnica da TZP. Todos os participantes seguiram um regime dietético hipocalórico, reduzindo a ingestão calórica diária em 20% com base na idade, além de um regime de atividade física diária consistindo em uma caminhada rápida de 20 minutos. Para o Grupo C, a TRT foi administrada na forma de testosterona transdérmica [(23 mg do dia 1 ao dia 14, com ajuste da dose baseado nos níveis séricos de TT no 14º dia, conforme diretriz do fabricante)].

As avaliações clínicas foram realizadas durante a primeira visita de acompanhamento, ocorrida entre 7 e 21 de dezembro de 2024. Essas avaliações foram feitas na linha de base e após dois meses de tratamento e incluíram as seguintes medidas:

a) parâmetros antropométricos [peso corporal e circunferência abdominal (CA)];

b) questionário Escala de Compulsão Alimentar (BES) para avaliar o comportamento alimentar;

c) análise da composição corporal por bioimpedância (BIA);

d) questionário Índice Internacional de Função Erétil de 5 itens (IIEF-5) para avaliar a presença e gravidade da disfunção erétil (DE); e

e) dosagem dos níveis séricos de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH), TT, 17β-estradiol (E2) e SHBG por imunoensaio de eletroquimioluminescência.

Uma análise antes-depois comparou as mudanças em relação à linha de base, enquanto uma análise intergrupos avaliou as diferenças intra e entre os grupos na distribuição dessas variáveis.

Discussão

Os resultados deste estudo destacam o papel promissor da TZP na melhora tanto dos parâmetros metabólicos quanto dos níveis hormonais gonadais em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. Nossos achados demonstram que a TZP não apenas reduz de forma eficaz o peso corporal, a circunferência abdominal (CA) e o percentual de massa gorda (MG), como também melhora significativamente os níveis de LH, FSH e testosterona total (TT), além de reduzir os níveis de E2. 

Esses resultados sugerem que a TZP pode oferecer um benefício duplo, abordando ao mesmo tempo a obesidade e os desequilíbrios hormonais comumente observados em pacientes com hipogonadismo metabólico.

O hipogonadismo metabólico, caracterizado por baixos níveis de testosterona, é prevalente entre pacientes com obesidade e está associado a um risco aumentado de desenvolvimento de síndrome metabólica e DM tipo 2.

Embora tenhamos seguido as diretrizes italianas para definição de hipogonadismo, alinhadas à nossa prática clínica e a trabalhos prévios, vale destacar que todos os pacientes também atenderam aos critérios diagnósticos propostos pela Endocrine Society.

Especificamente, nenhum paciente apresentou níveis de TT ou testosterona livre (fT) acima dos respectivos limiares de 264 ng/dL e 64 pg/mL. 

Além disso, conforme recomendado nas diretrizes, o diagnóstico de hipogonadismo não se baseou apenas em parâmetros bioquímicos, mas também incluiu a presença de sintomas. Todos os pacientes apresentaram sintomas sexuais, especificamente disfunção erétil, conforme indicado pelos escores do IIEF-5.

A testosterona desempenha um papel crucial na regulação do metabolismo, e sua deficiência está relacionada a desfechos adversos, como aumento da MG, redução da massa muscular e prejuízo da sensibilidade à insulina.

Diante dessas associações, a TRT tem sido tradicionalmente utilizada para manejar essa condição; entretanto, a TRT isoladamente não aborda a obesidade subjacente nem melhora a resistência à insulina.

Nesse contexto, a TZP surge como uma abordagem inovadora, visando tanto a obesidade quanto a disfunção metabólica de forma simultânea.

Atuando nos receptores de GIP e GLP-1, a TZP potencializa a secreção de insulina, aumenta a saciedade e reduz o apetite, levando a uma perda de peso significativa.

Em nosso estudo, o tratamento com TZP esteve associado a reduções importantes no peso corporal, CA e MG, consistente com estudos anteriores que demonstram sua eficácia na promoção da perda de peso. Notavelmente, esses efeitos foram mais pronunciados no Grupo A, que recebeu TZP, em comparação aos Grupos B e C, nos quais os pacientes receberam apenas intervenção comportamental ou testosterona transdérmica, respectivamente.

Embora a população incluída apresentasse obesidade, seus percentuais de MG (cerca de 20%) ficaram abaixo dos limiares comumente utilizados para excesso de adiposidade em homens, geralmente definidos como >25–30%.

Isso possivelmente reflete o perfil de obesidade moderada da nossa coorte, como sugerido pelos valores médios de IMC e pelos critérios de inclusão, que não selecionaram especificamente indivíduos com alta MG. Esse achado também destaca a importância de avaliar a composição corporal para além do IMC, especialmente no contexto de distúrbios metabólicos como o hipogonadismo.

Em relação ao aumento observado na massa magra (LM) após o tratamento com TZP, trata-se de um achado particularmente interessante. 

Embora a TZP seja conhecida principalmente por seus efeitos robustos na redução de peso e MG, seu impacto na preservação de LM ainda é controverso, com alguns estudos sugerindo uma redução modesta no percentual de LM.

No entanto, o potencial benefício sobre a LM pode ser especialmente relevante para pacientes com hipogonadismo, que frequentemente apresentam redução de massa e força muscular. Nossos resultados apoiam o potencial papel da TZP não apenas na melhora de parâmetros metabólicos, mas também na promoção de uma composição corporal mais saudável.

Todos os grupos apresentaram redução no índice HOMA ao longo do acompanhamento de dois meses, sugerindo melhora geral da sensibilidade à insulina. Notavelmente, a maior redução observada no Grupo C (testosterona transdérmica) em comparação ao Grupo B (sem tratamento) pode indicar um benefício metabólico potencial da testosterona nesse contexto. No entanto, a ausência de diferença significativa entre o Grupo C e o Grupo A (Tirzepatida) implica eficácia comparável entre essas intervenções no curto prazo. A ausência de diferença entre o Grupo A e o Grupo B pode refletir a curta duração do seguimento, sugerindo que os efeitos metabólicos da TZP podem necessitar de um período mais longo para se manifestarem plenamente.

Um dos achados mais marcantes do nosso estudo foi a melhora nos níveis de hormônios gonadais observada no Grupo A. 

Os níveis de testosterona aumentaram significativamente após o tratamento com TZP, enquanto os níveis de E2 diminuíram, indicando uma mudança positiva no perfil hormonal para um equilíbrio mais favorável. O aumento dos níveis séricos de testosterona é particularmente relevante, pois a hipotestosteronemia em pacientes com obesidade está associada à piora da disfunção metabólica e ao aumento do risco de desenvolvimento de DM.

Essa melhora nos níveis de testosterona após o tratamento com TZP provavelmente se deve à capacidade do fármaco de melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a gordura visceral, fatores que se sabe influenciarem a produção de testosterona.

Além de seus efeitos na composição corporal e nos níveis hormonais, a TZP também teve impacto significativo no escore BES, uma medida de comportamento alimentar desordenado. O Grupo A apresentou uma redução acentuada nos escores de BES, sugerindo que a TZP pode ajudar a abordar tanto os aspectos fisiológicos quanto comportamentais da obesidade. Essa redução nas tendências de compulsão alimentar é consistente com os efeitos supressores de apetite da TZP, o que pode auxiliar os pacientes a aderirem a uma dieta hipocalórica e a alcançarem perda de peso sustentada. É importante destacar que o Grupo B, que não recebeu tratamento farmacológico, não apresentou mudanças significativas no peso corporal nem nos escores de BES, reforçando os potenciais benefícios da TZP na abordagem dos aspectos metabólicos e comportamentais da obesidade.

Comparando os resultados dos três grupos de tratamento, a TZP apresentou desfechos superiores em termos de redução de peso, composição corporal e equilíbrio hormonal. O Grupo A demonstrou as maiores reduções em peso corporal, CA e MG, juntamente com os maiores aumentos em LM. 

Além disso, as melhorias nos perfis hormonais, incluindo o aumento substancial nos níveis de testosterona e a redução de E2, foram mais evidentes neste grupo. Esses achados sustentam a hipótese de que a TZP pode melhorar tanto a disfunção metabólica quanto a hormonal em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico, oferecendo uma abordagem de tratamento mais abrangente do que a TRT tradicional isolada.

De forma inesperada, os níveis séricos de E2 aumentaram 21,2% no Grupo C (Tabela 3), apesar das melhorias em peso corporal, IMC e CA nesse grupo. Especulamos que esse aumento possa ser decorrente da aromatização periférica da testosterona administrada. É importante observar que a TRT foi administrada por via transdérmica em doses insuficientes para suprimir o eixo HPG. Além disso, apesar do aumento de E2, a maioria dos pacientes não apresentou sintomas ou sinais de hiperestrogenismo.

Embora os resultados deste estudo sejam promissores, algumas limitações devem ser consideradas. Primeiro, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno, o que limita a generalização dos achados. Além disso, a duração do estudo foi de apenas dois meses, sendo necessário um acompanhamento mais prolongado para avaliar os efeitos de longo prazo e a sustentabilidade do tratamento com TZP. Outra limitação é a ausência de comparação direta com outros tratamentos farmacológicos para obesidade, como semaglutida ou liraglutida, que também demonstraram eficácia na melhora de parâmetros metabólicos e na perda de peso. Por fim, a ausência de randomização na alocação dos tratamentos limita ainda mais a robustez do estudo. Estudos futuros poderiam abordar essas limitações incluindo amostras maiores, períodos de acompanhamento mais longos e comparações com outros tratamentos para obesidade.

Apesar dessas limitações, os resultados deste estudo fornecem, pela primeira vez na literatura, evidências que apoiam o uso da TZP em pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. A melhora nos níveis séricos de testosterona observada após apenas dois meses de terapia é particularmente notável. O mecanismo de ação duplo da TZP, atuando sobre a obesidade e a disfunção metabólica, torna-a uma opção terapêutica promissora para essa população de pacientes. Ao melhorar tanto os parâmetros metabólicos quanto os níveis hormonais gonadais, a TZP pode ajudar a reduzir o risco de desenvolvimento de DM tipo 2 e outras complicações relacionadas à obesidade, melhorando, em última análise, os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes.

Conclusão

Em conclusão, a TZP representa um tratamento inovador e eficaz para pacientes com obesidade e hipogonadismo metabólico. As melhorias observadas na composição corporal, disfunção erétil, equilíbrio hormonal e comportamento alimentar desordenado sugerem que a TZP pode oferecer uma abordagem mais abrangente para o manejo da obesidade e de sua disfunção metabólica associada. Estudos adicionais, com amostras maiores e períodos de acompanhamento mais longos, são necessários para confirmar esses achados e determinar os benefícios de longo prazo da TZP nessa população de pacientes. Se confirmados, os resultados deste estudo indicam que a TZP pode se tornar uma ferramenta essencial no tratamento do hipogonadismo metabólico em pacientes com obesidade, oferecendo uma estratégia inovadora para lidar com a complexa interação entre obesidade, disfunção metabólica e desequilíbrios hormonais.

Artigo: https://www.endocrine-abstracts.org/ea/0099/ea0099oc12.5

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Estou tomando uma medicação para perda de peso à base de GLP-1 — o que devo saber? (JAMA, 2025)

 

Quais São Esses Medicamentos?

Os agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) (semaglutideo [Wegovy, Ozempic, Rybelsus]) e agonistas de incretina dupla (tirzepatida [Zepbound, Mounjaro]) são medicamentos que reduzem os desejos alimentares, aumentam a plenitude, retardam a digestão e podem ajudar a controlar a glicose no sangue. Eles são tratamentos populares para a obesidade.

O Que Devo Comer Enquanto Estou Tomando Medicamentos GLP-1?

Para mais benefícios e menos efeitos colaterais, siga nosso plano de REFEIÇÃO:

Manutenção muscular: Os medicamentos GLP-1 podem causar perda de músculos e gordura. Comece cada refeição com 20 a 30 g de proteína de alimentos como peixe, feijão, grão de bico ou tofu. Procure 1,0 a 1,5 g de proteína por kg de peso corporal diariamente, se moderadamente ativo. Se o seu apetite estiver muito baixo, use shakes de proteína com pelo menos 20 g de proteína por porção.

Equilíbrio energético: Como esses medicamentos reduzem o apetite, mantenha sua energia comendo refeições menores e lanches (frutas, punhado de nozes, iogurte sem açúcar). Escolha carboidratos digeridos lentamente, como batata-doce ou aveia, em vez de grãos refinados (pão branco, doces) ou bebidas açucaradas que podem causar oscilações de glicose no sangue. Para se sentir cheio por mais tempo, adicione gorduras saudáveis como azeite ou abacate às refeições.

Evite efeitos colaterais: os medicamentos GLP-1 podem causar efeitos colaterais digestivos. Para náuseas, evite alimentos ricos em gordura (itens fritos, carnes processadas) e coma torradas integrais ou cereais. Chá de gengibre ou frutas também podem ajudar. Para azia, coma porções menores e evite ficar deitado por 2 a 3 horas após as refeições. Escolha assar ou cozinhar no vapor em vez de fritar. Evite especiarias irritantes (pimenta preta, pimenta, alho). Para constipação, aumente a fibra solúvel (aveia, maçã) e a fibra insolúvel (peles de vegetais, nozes) com bastante água. Considere amaciantes ou laxantes de fezes de venda livre.

Ingestão de líquidos: medicamentos com GLP-1 podem causar desidratação. Beba de 2 a 3 litros (8-12 xícaras) de líquido diariamente, principalmente água. Inclua vegetais e frutas ricos em água (pepinos, melancia) e sopas. Minimize o álcool, a cafeína e as bebidas adoçadas.

Quais dietas devo evitar enquanto estiver tomando medicamentos GLP-1?

A restrição calórica extrema pode piorar a desidratação, a fadiga e os problemas renais, além de limitar os nutrientes essenciais. Combinar essas dietas restritivas com medicamentos GLP-1 também pode resultar em perda excessiva de peso. Dietas veganas rigorosas podem não ter vitamina B12, ferro e proteína.

Preciso de vitaminas ou outros suplementos?

Uma dieta bem equilibrada e rica em nutrientes geralmente é melhor do que os suplementos. Consulte seu médico sobre vitamina D, cálcio ou um multivitamínico se estiver em risco (por exemplo, baixo teor de laticínios, sol mínimo, dieta altamente restritiva, má absorção).

E Sobre Exercícios?

Para manter os músculos e a saúde geral, siga uma abordagem de 3 etapas para o exercício. Primeiro, aumente gradualmente a atividade moderada, como caminhada rápida, começando com 10 minutos por dia e aumentando para 150 minutos por semana. Em segundo lugar, adicione treinamento de força 2 a 3 vezes por semana por 30 minutos usando faixas, pesos ou exercícios de peso corporal (agachamentos, avanços). Terceiro, mantenha o progresso com 30 a 60 minutos de atividade diária enquanto continua as 2 a 3 sessões semanais de treinamento de força de 30 minutos.

Como posso evitar ganhar peso se eu parar de medicar?

A recuperação de peso varia, mas é menos comum com mudanças contínuas no estilo de vida. Para manter a perda de peso, continue a atividade física (aponte 60 minutos por dia) e o treinamento de resistência (2-3 vezes por semana). Mantenha hábitos alimentares saudáveis, especialmente a ingestão adequada de proteínas.

Como devo rastrear meu progresso?

Acompanhe o que você come usando um aplicativo de smartphone, diário em papel ou fotos. Compartilhe essas informações com sua equipe de saúde.

Artigo original: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2836527

Percepções Clínicas

Integrando Dieta e Atividade Física ao Prescrever GLP-1 — Fatores de Estilo de Vida Continuam Cruciais

Os agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e agonistas duais de receptor (GLP-1 RAs) frequentemente promovem perda de peso (PP) entre 15% e 21%; no entanto, os profissionais de saúde enfrentam desafios para ajudar os pacientes a manejar sintomas gastrointestinais, manter nutrição adequada e preservar a massa magra. Este artigo fornece estratégias práticas para o manejo dos sintomas e sugere intervenções para apoiar a preservação de massa muscular e de nutrientes durante o tratamento com GLP-1 RA.

* Monitoramento da PP e Manejo da PP Excessiva

Os profissionais devem monitorar mensalmente as respostas de PP, tanto baixas quanto excessivas, durante a escalonagem da dose e, depois, ao menos trimestralmente. Para respondedores baixos (<5% de PP em 12-16 semanas), deve-se considerar: (1) continuar a escalonagem padrão da dose e documentar o progresso, reconhecendo que o período padrão de titulação (mínimo de 17 semanas) pode não ser apropriado para todos os indivíduos; (2) avaliar doses esquecidas e ajustar a titulação para maximizar a adesão; e (3) trocar para outro GLP-1 RA se a dose máxima tolerada for ineficaz.

A PP excessiva deve ser avaliada individualmente, não apenas pela quantidade ou velocidade. Sinais de que a PP pode ser excessiva ou estar impactando negativamente a saúde geral incluem IMC inferior a 18,5 (calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado), anorexia (ingestão <800 calorias/dia) ou ingestão de proteína muito baixa. 

Quando identificada, deve-se: (1) excluir causas secundárias, como transtornos alimentares, endocrinopatias ou tumores malignos; (2) avaliar danos correlacionados, como deficiências nutricionais e desequilíbrios hormonais (por exemplo, amenorreia, baixa libido); (3) avaliar o funcionamento psicológico (por exemplo, Questionário de Saúde do Paciente–9, SF-36), com encaminhamento a especialistas, se necessário; e (4) considerar redução da dose ou interrupção temporária.

* Avaliação Dietética e Manejo Nutricional

Idealmente, deve-se realizar avaliação inicial com nutricionista, com retornos a cada 2 a 3 meses durante a escalonagem da dose. 

Quando o acesso ao nutricionista for limitado, o profissional pode aplicar o Rapid Eating Assessment for Participants–Shortened (REAP-S), uma ferramenta breve de avaliação nutricional. 

É importante enfatizar a qualidade dos nutrientes em vez de uma contagem rígida de calorias. Ainda assim, os pacientes podem se beneficiar de monitoramento periódico da alimentação e ingestão de líquidos por meio de (1) aplicativos de smartphone (por exemplo, MyFitnessPal, Lose It!); (2) registros manuais de alimentos; ou (3) documentação por fotos para melhor orientar ajustes na dieta. Para pacientes que se sentem confortáveis em contar calorias, as faixas de calorias devem ser individualizadas conforme objetivos de peso e nível de atividade.

Nossa figura e o mnemônico MEAL (muscle maintenance, energy balance, avoid side effects, liquid intake) podem guiar o manejo dietético com GLP-1 RA.

Manutenção muscular: para minimizar perda de massa magra, incentivar ingestão adequada de proteínas e atividade física estruturada;

Equilíbrio energético: incentivar refeições menores e densas em nutrientes em vez de restrição calórica rigorosa, recomendando grãos integrais para saciedade e energia sustentada, além de gorduras saudáveis para apoiar a absorção de vitaminas lipossolúveis e reduzir colestase;

Evitar efeitos colaterais: para constipação, aumentar a ingestão de fibras, hidratação (>2–3 L/dia) e usar laxantes de venda livre, se necessário; para náusea, evitar alimentos fritos e bebidas gaseificadas; para refluxo gastroesofágico, comer porções menores, não deitar por 2 a 3 horas após as refeições e limitar gorduras e temperos irritantes;

Ingestão de líquidos: devido ao risco aumentado de desidratação em pessoas com saciedade precoce significativa, recomenda-se consumir mais de 2–3 L de água/dia, além de alimentos ricos em água e eletrólitos.

Embora os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) não bloqueiem a digestão de gorduras nem aumentem o risco de deficiências de vitaminas lipossolúveis, seus efeitos sobre o esvaziamento gástrico, a secreção de ácidos biliares e a absorção de gorduras podem impactar a absorção de micronutrientes. Além disso, a supressão do apetite induzida pelos GLP-1 RAs pode agravar deficiências de micronutrientes já existentes. Os profissionais de saúde devem estar atentos a carências nutricionais comuns em pacientes com obesidade, incluindo vitaminas D (>50%), A (14%-24%), B12 (2%-18%), folato (até 54%) e minerais como ferro (até 45%), zinco (24%-28%), além de cálcio e magnésio (ambos >50% por ingestão inadequada). Nenhum estudo avaliou prospectivamente a suplementação vitamínica com GLP-1 RAs. Um multivitamínico pode ser considerado para pacientes com redução substancial do apetite, associado a uma dieta equilibrada.

Avaliações laboratoriais para identificar deficiências comuns (vitamina D, ferro, vitamina B12) devem ser realizadas quando clinicamente indicado ou quando a perda de peso for extrema.

* Recomendações de Atividade Física

Todas as intervenções para perda de peso resultam em perda de massa magra (15%-25% com mudanças no estilo de vida, 31% com cirurgia bariátrica, 25%-40% com GLP-1 RA), mas esses efeitos podem ser atenuados com modificação da atividade física. Estudos sobre restrição calórica mostram que o treinamento de força pode reduzir a perda de massa magra em 50% a 95% e preservar a densidade óssea. Embora as evidências para GLP-1 RAs ainda sejam limitadas, a combinação de treinamento de força e aeróbico melhorou a força muscular em indivíduos com obesidade tratados com tirzepatida. Os profissionais devem considerar a inclusão de avaliações de força e função muscular, como teste de preensão manual ou teste de caminhada de 6 minutos. Para todos os pacientes, recomenda-se uma abordagem em 3 etapas para atividade física: primeiro, introduzir movimento regular de forma gradual. Como os pacientes podem apresentar fadiga com GLP-1 RAs, começar com metas modestas e evoluir até 150 minutos/semana de atividade moderada ou 75 minutos/semana de atividade vigorosa. Em segundo lugar, incorporar o treinamento de força, visando 60 a 90 minutos/semana. Métodos acessíveis incluem aulas comunitárias ou exercícios em casa com faixas de resistência ou pesos. Por fim, manter de 30 a 60 minutos/dia de exercício aeróbico combinado com treino de força 2 a 3 vezes/semana para resultados ideais de peso e metabolismo no longo prazo. Treinamentos de equilíbrio e mobilidade são especialmente úteis para idosos e para aqueles em risco de sarcopenia.

* Manutenção da Perda de Peso e Interrupção da Medicação

O reganho de peso após a interrupção dos GLP-1 RAs é comum e deve ser discutido com os pacientes já no início do tratamento. Em ensaios clínicos randomizados, observou-se um reganho de peso de aproximadamente 7% a 12% um ano após a descontinuação do tratamento, mas a frequência das visitas de acompanhamento e o aconselhamento sobre estilo de vida variaram entre os estudos, dificultando a generalização para a prática clínica. Embora todos os pacientes cheguem a um platô de perda de peso, ainda não existem protocolos estabelecidos para manutenção da perda de peso com GLP-1 RAs. Os profissionais devem basear as decisões terapêuticas na premissa de que a obesidade é uma condição crônica que normalmente requer manejo de longo prazo, assim como a hipertensão.

Quando se decide fazer a redução gradual, as opções incluem reduzir a dose ou a frequência das injeções ou interromper totalmente o tratamento, com monitoramento progressivamente menor (semanal, depois quinzenal, mensal e, por fim, trimestral) por pelo menos 20 semanas. Deve-se continuar avaliando peso, saúde metabólica, dieta e níveis de atividade, apetite, padrões de sono, alterações de humor e força muscular. A retomada ou aumento da dose deve ser considerada se o reganho de peso exceder 5%.

Embora os GLP-1 RAs representem um avanço importante no manejo da obesidade, o sucesso duradouro do tratamento requer integração da medicação com intervenções individualizadas de nutrição e atividade física. Essa abordagem abrangente otimiza a manutenção da perda de peso, minimiza efeitos colaterais, preserva massa muscular e limita deficiências nutricionais.

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EndoNews: Lifelong Learning

Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde

By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

twitter: @albertodiasf instagram: diasfilhoalberto

Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc

Análogos de GLP-1: gestação, amamentação e redução do efeito dos anticoncepcionais orais

A Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency = MHRA)  publicou em seu site essa semana algumas informações relevantes sobre uso da análogos de GLP 1.  Resolvi postar alguns pontos chaves da mensagem, principalmente a questão de uso dos análogos em pacientes que não desejam engravidar e estão utilizando contraceptivo oral. 

Medicamentos Análogos de GLP-1 e para que são usados

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1 ou GLP-1RA) são medicamentos que ajudam as pessoas a se sentirem mais saciadas, imitando um hormônio natural liberado após as refeições. Alguns medicamentos mais recentes, como o Mounjaro, também atuam em um segundo hormônio envolvido no controle do apetite e do açúcar no sangue. Você pode vê-los chamados na mídia de "injeções para perda de peso" ou "massas para emagrecer", mas nem todos esses medicamentos são aprovados para perda de peso.

No Reino Unido, existem vários medicamentos GLP-1 licenciados, incluindo semaglutida (vendida sob as marcas Wegovy, Ozempic e Rybelsus), tirzepatida (Mounjaro) e liraglutida (vendida sob diversas marcas). "Licenciados" significa que foram avaliados criteriosamente pelo órgão regulador de medicamentos do Reino Unido, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA), e aprovados como seguros e eficazes para determinados usos, descritos na tabela abaixo.

A MHRA não avaliou a segurança e a eficácia desses medicamentos quando usados ​​fora do uso licenciado, por exemplo, quando usados ​​para perda de peso em pessoas que não são obesas ou estão acima do peso.

Os GLP-1 são medicamentos licenciados para tratar distúrbios médicos específicos e devem ser usados ​​somente se você estiver acima do peso ou for diabético, e não se você quiser perder peso para fins estéticos ou cosméticos

Riscos da utilização dos Análogos de GLP-1

Como todos os medicamentos, os análogos de GLP-1 podem causar efeitos colaterais. Alguns dos efeitos colaterais mais comuns são efeitos gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia. Esses efeitos colaterais foram observados em ensaios clínicos com esses produtos e constituem a maioria dos relatórios do Yellow Card que a MHRA recebe para esses produtos. 

A maioria dos efeitos colaterais é de gravidade leve a moderada ou de curta duração. No entanto, alguns (como náuseas, vômitos e diarreia) às vezes levam a complicações mais graves, como desidratação grave, resultando na necessidade de internação hospitalar.

Embora pouco frequente, a inflamação do pâncreas (conhecida como pancreatite aguda) foi relatada com medicamentos contendo GLP-1. Isso pode ser grave. O principal sintoma é uma dor intensa no estômago que irradia para as costas e não desaparece. Qualquer pessoa que apresente esse sintoma deve procurar ajuda médica imediatamente.

Uma lista completa dos efeitos colaterais conhecidos pode ser encontrada nas informações do produto de cada medicamento.

Análogos de GLP-1, contracepção e gravidez

Todos os indivíduos com potencial para engravidar (que podem engravidar) que usam medicamentos GLP-1 devem tomar medidas para garantir que não engravidem.  

Medicamentos com GLP-1 não devem ser tomados durante a gravidez ou imediatamente antes de tentar engravidar. Isso ocorre porque não há dados de segurança suficientes para saber se tomar um medicamento com GLP-1 pode causar danos ao bebê. Em alguns estudos com animais, descobriu-se que medicamentos com GLP-1 são prejudiciais ao feto, embora mais informações sejam necessárias para verificar se esse mesmo efeito seria observado em humanos. Se você estiver usando um medicamento com GLP-1 e suspeitar que pode estar grávida, consulte um profissional de saúde imediatamente.

Como medida de precaução, você deve usar métodos contraceptivos enquanto estiver tomando medicamentos GLP-1 e por um período de “washout” definido depois (o período em que o medicamento deve ser interrompido antes de tentar engravidar).

Se você estiver usando Mounjaro (tirzepatida) e tomar um contraceptivo oral (pílula), você deve adicionar um método contraceptivo de barreira não oral (por exemplo, preservativo) por quatro semanas após iniciar os medicamentos GLP-1 e por quatro semanas após qualquer aumento na dose. Isso ocorre porque os medicamentos GLP-1 podem reduzir a eficácia dos contraceptivos orais em mulheres com sobrepeso ou obesidade. Como alternativa, você pode optar por um método contraceptivo não oral, como o DIU ou o implante, que não são tão afetados pelos GLP-1. Nem todos os métodos contraceptivos fazem efeito imediatamente; converse sobre o método escolhido com um profissional de saúde ou consulte a bula para garantir que você esteja efetivamente coberto.

Para mais informações sobre GLP-1 e uso de contraceptivos, consulte as orientações da Faculdade de Saúde Sexual e Reprodutiva (FSRH) . Em caso de dúvidas, consulte um profissional de saúde.

GLP-1 e amamentação

Medicamentos com GLP-1 não devem ser tomados por mulheres que estejam amamentando. Isso ocorre porque não há dados de segurança suficientes para saber se tomar um medicamento com GLP-1 pode causar danos ao bebê. Se tiver alguma dúvida, consulte um profissional de saúde.

Medicamentos GLP-1 e depressão ou pensamentos suicidas

Após uma revisão abrangente de segurança, a MHRA concluiu que os dados disponíveis não dão suporte a uma associação causal entre GLP-1s e depressão, ideação suicida e suicídio.

A MHRA continuará monitorando de perto o risco de reações psiquiátricas graves associadas a esses medicamentos e avaliará novos dados assim que estiverem disponíveis.

Uso de medicamentos GLP-1 durante uma cirurgia ou operação

Se você estiver tomando um medicamento GLP-1, informe sua equipe de saúde, incluindo o anestesista, antes do procedimento cirúrgico.

Este medicamento retarda o esvaziamento do estômago, aumentando o risco de o conteúdo estomacal (por exemplo, alimentos e bebidas) entrar nas vias aéreas e pulmões durante cirurgias ou procedimentos sob anestesia geral ou sedação profunda. Isso significa que pode ser necessária uma modificação nas instruções pré-procedimento e na técnica anestésica.

Continue tomando os medicamentos prescritos normalmente e não interrompa o tratamento sem antes conversar com seu médico.

Extraído de: https://www.gov.uk/government/publications/glp-1-medicines-for-weight-loss-and-diabetes-what-you-need-to-know/glp-1-medicines-for-weight-loss-and-diabetes-what-you-need-to-know?utm_source=chatgpt.com

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O que você precisa saber sobre a Tirzepatida (Mounjaro, Zepbound)?

A Tirzepatida é um medicamento inovador no tratamento do diabetes tipo 2 e  da obesidade. Foi aprovado recentemente pela ANVISA no Brasil para Diabetes, mas não para obesidade, ainda. Ou seja, para o tratamento da obesidade é off label.

É uma molécula desenvolvida pela Eli Lilly (um grande laboratório farmacêutico) e ela combina dois mecanismos de ação em uma única molécula, oferecendo vantagens em relação a outros medicamentos da mesma classe, como a Semaglutida (Ozempic/Wegovy) e a Liraglutida (Victoza/Saxenda).  

Mecanismo de Ação

A Tirzepatida é um agonista dual dos receptores de GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Mas o que essas substâncias fazem? 

- GLP-1:  

  - Aumenta a secreção de insulina dependente de glicose.  

  - Reduz a liberação de glucagon (diminuindo a produção hepática de glicose).  

  - Retarda o esvaziamento gástrico, aumentando a saciedade.  

- GIP:  

  - Potencializa os efeitos do GLP-1.  

  - Melhora a sensibilidade à insulina.  

  - Contribui para a redução do apetite e da gordura visceral.  

Essa dupla ação faz com que a Tirzepatida seja mais eficaz no controle glicêmico e na perda de peso quando comparado às suas antecessoras: Liraglutida e Semaglutida, já que elas agem apenas em GLP-1.

Indicações de Uso

- Diabetes tipo 2:  

  - Como terapia adjuvante a dieta e exercícios em adultos.  

  - Indicada para pacientes com obesidade ou resistência à insulina.  

- Obesidade (em alguns países, como EUA, sob o nome Zepbound®):  No Brasil, ainda não é liberado para obesidade.

  - Para pacientes com IMC ≥ 30 kg/m² (obesidade).  

  - Ou IMC ≥ 27 kg/m² + comorbidades (hipertensão, dislipidemia, apneia do sono).  

Contraindicações para o uso

- Histórico de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2).  

- Alergia à Tirzepatida ou qualquer componente da fórmula.  

- Gravidez e lactação (não há estudos suficientes em humanos; recomenda-se evitar).  

- Pancreatite aguda prévia ou risco aumentado.  

Doses, formas farmacêuticas e via de administração:

Vendido somente com receita médica, a Tirzepatida não está disponível na forma oral, somente injetável para aplicação no subcutânea.   

Deve-se fazer escalonamento da dose para evitar os efeitos colaterais. Assim como a semaglutida,a aplicação é semanal. 

Efeitos Colaterais Mais Comuns

Gastrointestinais (mais frequentes):  

  - Náuseas (30-40% dos casos).  

  - Vômitos (10-20%).  

  - Diarreia ou constipação (15-25%).  

  - Dor abdominal (5-10%).  

Metabólicos:  

  - Hipoglicemia (principalmente se combinada com insulina ou sulfonilureias).  

Outros:  

  - Diminuição do apetite.  

  - Fadiga.  

  - Reações no local da injeção (leve vermelhidão ou coceira).  

Riscos e Precauções

- Pancreatite: Suspender se houver dor abdominal intensa e persistente.  

- Doença da vesícula biliar: Relacionada à perda de peso rápida.  

- Retinopatia diabética: Monitorar em pacientes com histórico.  

Preço no Brasil (2025)

Os preços do tratamento com a Tirzepatida variam conforme o canal de compra e a adesão ao programa de suporte da Lilly. Para pacientes cadastrados no “Programa Lilly Melhor Para Você”, os valores são:

• 2,5 mg: R$ 1.406,75 (e-commerce) / R$ 1.506,76 (lojas físicas)
• 5 mg: R$ 1.759,64 (e-commerce) / R$ 1.859,65 (lojas físicas)

Já fora do programa, os preços podem chegar até R$ 2.384,34 para a dosagem de 5 mg, considerando o ICMS de 18%. 

Ainda não há previsão de chegada das doses de 10 e 15mg no Brasil.

Comparativo com Semaglutida e Liraglutida

A Tirzepatida é considerada superior em vários aspectos:  

Apesar da superioridade sobre as suas "primas", ainda não prescreverei a medicação. Motivo: Prefiro ter prudência e aguardar os efeitos colaterais e formas de manejá-los. Estudar mais sobre o mecanismo de ação, como fazer um escalonament eficaz. Não estou falando que nunca prescreverei, mas por agora não. Talvez daqui 6 meses.

Autor: Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo - CRM-GO 13192 - RQE 11915

Inúmeros novos fármacos para tratamento da obesidade estão chegando: estes são os que você deve observar.

 Os medicamentos de próxima geração para obesidade funcionarão de maneira diferente do Ozempic e do Wegovy, com o objetivo de proporcionar maior perda de peso com menos efeitos colaterais.

Para Kristian Cook, cada caixa de pizza que ele abria era mais uma porta fechada no caminho para superar a obesidade. “Eu tinha um desejo incontrolável por pizza”, diz ele. “Esse foi meu maior ponto fraco.”

Com 114 quilos e lidando diariamente com medicamentos para colesterol alto, hipertensão e gota, o neozelandês decidiu agir. No final de 2022, aos 46 anos, Cook ingressou em um ensaio clínico para testar a combinação do medicamento para perda de peso semaglutida — mais conhecido pelos nomes comerciais Ozempic ou Wegovy — com um medicamento experimental projetado para preservar a musculatura enquanto reduz a gordura.

A perda muscular é uma grande preocupação para pessoas que usam medicamentos antiobesidade como a semaglutida. Esses “agonistas do GLP-1” imitam um hormônio intestinal natural — o peptídeo semelhante ao glucagon 1 — para suprimir o apetite e regular o metabolismo. No entanto, a redução da ingestão calórica cria um déficit energético, que o corpo frequentemente compensa queimando músculo. O medicamento experimental que Cook recebeu, chamado bimagrumabe, parece contrariar essa perda muscular.

Esse é apenas um dos mais de 100 candidatos a medicamentos antiobesidade que estão em diferentes estágios de desenvolvimento. A próxima geração de medicamentos, que deve chegar às farmácias nos próximos anos, se assemelha aos já disponíveis no mercado. Mas, logo atrás, estão várias terapias sendo desenvolvidas especificamente para preservar a musculatura durante a perda de peso. Outras dezenas de medicamentos visam diferentes vias biológicas e podem redefinir o tratamento da obesidade nas próximas décadas.

“Estamos trabalhando para criar a próxima geração de soluções saudáveis para a perda de peso”, diz Philip Larsen, que teve um papel fundamental no desenvolvimento inicial dos medicamentos GLP-1 e atualmente é CEO da SixPeaks Bio, uma startup suíça focada na obesidade.

O avanço no desenvolvimento de medicamentos contra a obesidade foi impulsionado pelo enorme sucesso da semaglutida e de seu concorrente, a tirzepatida — vendida como Zepbound ou Mounjaro. Esses medicamentos abriram caminho para um mercado global que deve ultrapassar US$ 100 bilhões até o final da década.

Mas a semaglutida e a tirzepatida têm suas limitações. Elas exigem injeções semanais e frequentemente causam efeitos colaterais desagradáveis, como náuseas, vômitos e diarreia. A longo prazo, a perda de massa muscular e a tendência ao reganho de peso após a interrupção do tratamento também são desafios. Além disso, estima-se que os medicamentos não funcionem de forma satisfatória para 10% a 30% das pessoas que os utilizam.

As novas terapias buscam potencializar a perda de peso, melhorar a tolerabilidade, garantir efeitos duradouros e oferecer opções para um público mais amplo (veja ‘O que vem por aí nos medicamentos contra a obesidade’). “Vamos perceber que diferentes medicamentos funcionam melhor para diferentes grupos de pessoas”, diz Louis Aronne, especialista em obesidade da Weill Cornell Medicine, em Nova York, que presta consultoria para fabricantes de medicamentos

Caminhos diversos, mesmo objetivo

Semaglutida e tirzepatida costumam ser agrupadas sob o rótulo de medicamentos GLP-1, mas diferem em um aspecto crucial: a tirzepatida imita não apenas o GLP-1, mas também um hormônio complementar chamado polipeptídeo inibidor gástrico (GIP). Esse hormônio acelera ainda mais o metabolismo energético e influencia a forma como o corpo armazena e queima nutrientes. Acredita-se que essa ação dupla da tirzepatida contribua para seus resultados superiores na perda de peso.

Em um grande ensaio clínico comparativo, patrocinado pela fabricante da tirzepatida, Eli Lilly, em Indianápolis, Indiana, os participantes que tomaram tirzepatida perderam, em média, 20% do peso corporal, superando a redução de 14% obtida com a semaglutida, produzida pela empresa farmacêutica Novo Nordisk, em Bagsværd, Dinamarca. “Acreditamos que exista um mecanismo homeostático, como um termostato, que determina um certo peso corporal e estimula a fome até que o alcancemos”, diz Dan Skovronsky, diretor científico da Eli Lilly. No entanto, segundo ele, medicamentos como a tirzepatida podem neutralizar esse mecanismo natural.

Inspiradas pelo sucesso da tirzepatida, muitas empresas estão desenvolvendo outros medicamentos que atuam nos receptores de GLP-1 e GIP. Pelo menos cinco terapias semelhantes à tirzepatida estão avançando nos ensaios clínicos, e a primeira deve chegar ao mercado até 2028. Pacientes e médicos “precisam de uma variedade de opções”, afirma Ron Renaud, CEO da Kailera Therapeutics, uma startup de biotecnologia em Waltham, Massachusetts, que tem uma terapia semelhante à tirzepatida em fase avançada de testes clínicos.

Além dos ativadores duplos, como a tirzepatida, há também candidatos a medicamentos, como o MariTide (produzido pela empresa biofarmacêutica Amgen, em Thousand Oaks, Califórnia), que bloqueiam o sinal do GIP enquanto ainda ativam o GLP-1. Pode parecer contraditório que ambas as abordagens funcionem, mas Jonathan Campbell, pesquisador de metabolismo da Universidade Duke, em Durham, Carolina do Norte, explica o metabolismo em termos de consumo de combustível de um veículo na estrada: pressionar forte o acelerador, como na ativação do GIP, queima energia de forma ineficiente, esgotando os recursos mais rápido do que podem ser repostos. Por outro lado, dirigir sem soltar completamente o freio de mão cria um atrito constante, semelhante ao bloqueio do GIP, forçando o sistema a trabalhar mais para manter a velocidade.

“Em termos de controle de peso, qualquer coisa que torne você menos eficiente será positiva”, diz Campbell, que recebe financiamento de pesquisa de empresas farmacêuticas. No entanto, ele alerta que as consequências mais amplas de cada estratégia ainda são incertas. Como o GIP também desempenha um papel na saúde óssea, há preocupações de que bloquear seu sinal possa afetar adversamente os ossos. Além disso, permanecem dúvidas sobre os efeitos a longo prazo da perda de peso drástica no corpo, incluindo impactos na musculatura, na flexibilidade metabólica e na saúde dos órgãos.

Embora medicamentos como semaglutida e tirzepatida tenham demonstrado reduzir o risco de AVC, infarto e outros problemas cardiovasculares, além de aliviar a apneia do sono e melhorar a função hepática, eles também têm sido associados a condições como artrite e pancreatite. Os riscos desconhecidos, especialmente em populações diversas e com uso prolongado, levam alguns médicos a preferirem soluções cirúrgicas já estabelecidas, como a cirurgia bariátrica.

No entanto, a incerteza não tem desmotivado as empresas farmacêuticas a explorar novos alvos hormonais. Entre eles estão outros hormônios derivados do intestino, como o peptídeo YY, conhecido por sua capacidade de aumentar a saciedade, e hormônios liberados pelo pâncreas, como o glucagon e a amilina, que poderiam complementar as terapias baseadas em GLP-1 ao aumentar o gasto energético, estabilizar os níveis de açúcar no sangue e suprimir ainda mais o apetite.

Trabalhando juntos

Muitas das estratégias em desenvolvimento visam múltiplas vias simultaneamente. A terapia combinada CagriSema, por exemplo, combina um análogo de ação prolongada da amilina com semaglutida. Segundo a Novo Nordisk, empresa responsável pelo medicamento, participantes de um ensaio clínico de fase III com duração de 68 semanas perderam, em média, quase 23% do peso corporal com essa abordagem.

Se os ensaios em andamento forem bem-sucedidos, o CagriSema, juntamente com agentes que combinam a atividade do GLP-1 e do glucagon — como o survodutide, da empresa farmacêutica Boehringer Ingelheim, na Alemanha —, poderá obter aprovação regulatória já em 2026 ou 2027. No entanto, seu impacto pode ser ofuscado por mais um concorrente. Nos testes de fase II, o retatrutide da Eli Lilly — apelidado de “triplo G” por sua capacidade de atingir os receptores de GLP-1, GIP e glucagon — proporcionou uma redução média de 24% do peso corporal após 48 semanas, estabelecendo um novo marco nos tratamentos contra a obesidade.

Carel le Roux, especialista em medicina metabólica da University College Dublin e consultor de várias empresas farmacêuticas, afirma que os achados sugerem que “quanto mais mecanismos adicionamos, maior é o benefício”. A ativação de múltiplas vias pode permitir o uso de doses menores, alcançando a mesma perda de peso com menos efeitos colaterais.

As empresas também estão explorando alternativas às injeções semanais, que podem ser difíceis de incorporar à rotina das pessoas e apresentam desafios na produção. Injeções mensais estão em desenvolvimento, mas os comprimidos de GLP-1 — liderados por um medicamento chamado orforglipron, da Eli Lilly — podem chegar primeiro ao mercado, possivelmente já no próximo ano. Em um estudo de fase II com duração de 36 semanas, os participantes que usaram a opção oral diária perderam até 15% do peso corporal.

Alvos menos conhecidos

Embora os hormônios intestinais continuem sendo a base do desenvolvimento de medicamentos para obesidade, o sequenciamento genético em larga escala tem sido uma fonte de inspiração para novos alvos. Em 2021, cientistas da empresa de biotecnologia Regeneron Pharmaceuticals, em Tarrytown, Nova York, lideraram uma análise do DNA de quase 650.000 indivíduos e descobriram uma variante genética rara associada a um baixo peso corporal. No ano seguinte, pesquisadores da Alnylam Pharmaceuticals, em Cambridge, Massachusetts, identificaram uma mutação em um gene chamado INHBE. Essa mutação está associada a uma menor relação cintura-quadril, uma medida que reflete uma distribuição de gordura mais saudável no corpo. Agora, empresas buscam desenvolver medicamentos que repliquem os benefícios metabólicos dessas variantes genéticas.

Antigos alvos também estão recebendo nova atenção. Um exemplo é o receptor canabinoide CB1, inicialmente investigado após a descoberta de seu papel na estimulação do apetite induzida pela maconha — o fenômeno conhecido como munchies. No final dos anos 2000, um medicamento desenvolvido para bloquear esse efeito chegou a ser comercializado na Europa como terapia para perda de peso. No entanto, a inibição dos receptores canabinoides no cérebro foi associada a um risco aumentado de depressão, ansiedade e pensamentos suicidas em algumas pessoas. O medicamento, chamado rimonabanto, foi retirado do mercado em menos de três anos, e empresas concorrentes abandonaram projetos semelhantes.

Mas George Kunos, neuroendocrinologista do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo dos EUA, em Bethesda, Maryland, nunca desistiu da estratégia de bloqueio dos canabinoides. Há cerca de 15 anos, sua equipe e outros pesquisadores demonstraram em roedores que grande parte dos efeitos antiobesidade dos inibidores de CB1 vinha de vias metabólicas no fígado, músculos, pâncreas e outros órgãos fora do cérebro. Se um medicamento como o rimonabanto pudesse ser quimicamente modificado para impedir que atravessasse a barreira hematoencefálica, ele poderia proporcionar benefícios metabólicos sem os efeitos colaterais graves.

O laboratório de Kunos desenvolveu um bloqueador canabinoide de nova geração, agora chamado monlunabanto, que está sendo desenvolvido pela Novo Nordisk. No ano passado, resultados de ensaios clínicos de fase II indicaram que o monlunabanto ainda pode causar ansiedade, irritabilidade e distúrbios do sono. Mesmo assim, Kunos prevê que as farmacêuticas chegarão a uma dose que permita uma redução significativa do peso com níveis aceitáveis de efeitos colaterais.

Grande aposta

Uma variedade de outras abordagens terapêuticas está sendo explorada. Por exemplo, um agente que bloqueia a absorção de alimentos no intestino e outro que inibe uma enzima responsável pelo metabolismo das gorduras estão atualmente em ensaios clínicos de fase II. No entanto, as terapias voltadas para a musculatura, como o bimagrumabe, têm atraído o maior interesse da indústria, principalmente porque cerca de um terço da redução de peso em indivíduos que tomam semaglutida ou tirzepatida ocorre devido à perda de músculo, e não de gordura.

A diminuição da massa muscular levanta preocupações estéticas e pode comprometer a força, a mobilidade e a saúde fisiológica geral. Além disso, o músculo desempenha um papel crucial na regulação da glicose e no gasto energético. Por isso, a perda muscular representa “um grande obstáculo para a manutenção de uma perda de peso contínua e sustentável”, afirma Melanie Haines, endocrinologista do Massachusetts General Hospital, em Boston, que estuda o bimagrumabe.

Preservando músculos

Atualmente, pessoas que tomam medicamentos à base de GLP-1 são orientadas a consumir alimentos ricos em proteínas e praticar treinamento de resistência para preservar a massa muscular. No entanto, um medicamento direcionado ao sinalizador da miostatina — o principal regulador negativo do crescimento muscular — poderia oferecer uma solução mais prática e eficaz, diz Se-Jin Lee, biólogo muscular do The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, em Farmington, Connecticut. Lee, que descobriu a miostatina na década de 1990, atua como consultor para diversas empresas farmacêuticas.

O medicamento experimental que Cook utilizou, bimagrumabe, atua exatamente dessa forma. Ele bloqueia um receptor através do qual a miostatina e proteínas relacionadas inibem o crescimento muscular e promovem a retenção de gordura. Após quase um ano de tratamento com a terapia combinada de bimagrumabe e semaglutida, Cook perdeu cerca de 18 kg de gordura e ganhou 1 kg de músculo. O principal efeito colateral, segundo ele, foram cãibras e espasmos esporádicos — na virilha, no ombro e até nos músculos na parte posterior da língua.

Agora que Cook não está mais em uso dos medicamentos, ele recuperou parte da gordura. No entanto, permanece mais de 10% abaixo de seu peso máximo, e sua massa muscular tem se mantido relativamente estável. “Para mim, foi uma experiência transformadora”, afirma.

O bimagrumabe foi inicialmente desenvolvido como um candidato para tratar a perda muscular relacionada à idade e outras condições que levam à redução da massa muscular. Ensaios clínicos mostraram que o medicamento aumentava a massa muscular sem apresentar problemas de segurança significativos. No entanto, ele não demonstrou superioridade em relação ao placebo em testes funcionais de força de preensão manual e capacidade de locomoção. Por esse motivo, a empresa farmacêutica Novartis, com sede em Basileia, Suíça, interrompeu o desenvolvimento do medicamento em 2017.

Ainda assim, dois executivos seniores da Novartis permaneceram confiantes no potencial do bimagrumabe, que demonstrou melhoria no controle da glicose no sangue e potencial para redução da gordura em pequenos ensaios clínicos com pessoas em risco de desenvolver ou que já tinham diabetes tipo 2. O medicamento era “muito potente e, na verdade, bastante seguro”, afirma Mark Fishman, ex-presidente de pesquisa biomédica da Novartis. Segundo ele, a equipe só precisava encontrar a indicação certa para usá-lo.

Atualmente na Universidade de Harvard, em Cambridge, Mark Fishman lidera o conselho consultivo científico da Aditum Bio, uma empresa de investimentos em Oakland, Califórnia, que ele cofundou com Joe Jimenez, ex-CEO da Novartis. Em 2021, a Aditum ajudou a lançar uma empresa focada em reposicionar o bimagrumabe como um tratamento para perda de peso. Essa startup foi posteriormente adquirida pela Eli Lilly, que ainda não divulgou os resultados do ensaio clínico com 500 participantes, do qual Cook fez parte.

Outras empresas estão seguindo o mesmo caminho, trazendo de volta terapias musculares que haviam sido arquivadas e explorando novos mecanismos para promover crescimento muscular e melhora do metabolismo. “Todo mundo quer tirar seus compostos de miostatina da prateleira para ver se podem ser reaproveitados no tratamento da obesidade”, diz Paul Titchenell, pesquisador de metabolismo molecular da Universidade da Pensilvânia Perelman School of Medicine, na Filadélfia.

Ainda há incertezas sobre o impacto da preservação muscular na manutenção do peso a longo prazo. Registros de saúde e dados de seguradoras nos EUA mostram que a maioria das pessoas que inicia tratamento com semaglutida ou tirzepatida para perda de peso interrompe o uso após um ou dois anos, levando a um efeito rebote — com a maior parte do peso recuperado sendo gordura.

Se esse ciclo se repetir algumas vezes, alternando entre uso e interrupção dos medicamentos, a perda cumulativa de massa muscular pode ter consequências duradouras. “Podemos estar criando uma geração de pessoas com sarcopenia”, alerta Carla Prado, pesquisadora em nutrição da Universidade de Alberta, no Canadá, referindo-se à condição caracterizada por perda progressiva de massa e força muscular.

No entanto, segundo Caterina Conte, especialista em obesidade da Universidade San Raffaele Roma, essa preocupação ainda não é respaldada por evidências científicas. (Prado e Conte publicaram artigos com opiniões opostas no ano passado, debatendo o papel da preservação muscular nos tratamentos para obesidade.)

Muitos defensores das terapias musculares reconhecem as incertezas. “Estamos avançando para um território ainda pouco estudado”, afirma Steven Heymsfield, especialista em obesidade do Pennington Biomedical Research Center, em Baton Rouge, Louisiana, que participou de ensaios clínicos com bimagrumabe e outros medicamentos para perda de peso. De qualquer forma, ele e outros especialistas acreditam que agentes voltados para o músculo devem se tornar parte de um arsenal diversificado para tratar a obesidade e suas comorbidades.

Boaz Hirshberg, vice-presidente sênior e chefe da unidade de desenvolvimento clínico de medicina interna da Regeneron, que também está desenvolvendo terapias musculares, ressalta que semaglutida e tirzepatida logo terão companhia. Com a chegada de novas opções, ele conclui: “Podemos finalmente começar a pensar em personalizar os tratamentos de acordo com as necessidades de cada paciente.”

Fonte: https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9

Doutor você prescreve Tizerpatida?

 De tempos em tempos surgem as perguntas que se repetem. A pergunta da vez e isso já tem 3 meses: 

- Dr. Fred você prescreve Tizerpatida ?

Mas afinal, o que é Tirzepatida?

A Tizerpatida, nome científico do Mounjaro (nome comercial), é uma droga que foi desenvolvida para controle do Diabetes tipo 2, mas que ao longo dos estudos que auxiliava na perda de peso. Semelhante ao que ocorreu com a Liraglutida e com a Semaglutida. A diferença é que a Trizepatida é uma molécula agonista duplo de GLP-1 e GIP (ou seja, age em 2 hormônios), hormônios estes produzidos no intestino e liberados depois das refeições. Isso significa que o medicamento tem a capacidade de estimular a ação tanto do GLP-1, quanto do GIP, aumentando a produção de insulina pelo pâncreas para manter o controle do açúcar no sangue. Para ler mais sobre essa ação clique aqui. Já a Semaglutida e Liraglutida agem somente em GLP-1. E qual a vantagem de agir em 2 hormônios? A perda de peso é maior e na prática tem-se visto menos efeitos colaterais. Assim como a Semaglutida a aplicação é semanal. 

E está liberado no Brasil? Para tratamento do Diabetes mellitus tipo 2 a ANVISA liberou, porém, para tratamento da obesidade, ainda é off-label, mas, provavelmente será on label, assim como foi com a Liraglutida e com a Semaglutida. 

Infelizmente, a Tirzepatida AINDA não é comercializada no Brasil e estamos na esperança de que logo seja. E aí vem a grande pergunta: Então como várias pessoas estão utilizando?

Ou importam a um preço bem alto, cerca de 6 a 7 mil reais a caneta. Ou usam falsificado. Falsificado? Sim. Falsificado, pois, se a patente ainda não foi quebrada, se o produto não é o original da indústria, então ele só pode ser falsificado. Por mais que algumas farmácias de manipulação tentem falar que não é. 

Então, como a droga ainda não é comercializada no Brasil e não confio em produtos falsificados, NÃO ESTOU PRESCREVENDO AINDA. Acho um risco muito grande expor meu paciente a um produto que não tenho certeza da pureza. Paciente meu não é cobaia. Logo, só prescreverei quando a droga estiver sendo comercializada em drogarias do Brasil. 

Deixo abaixo um vídeo de um amigo, Dr. Rafael, médico endocrinologista. 

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Uma publicação compartilhada por Rafael Buck Giorgi (@dr.rafaelgiorgi)