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terça-feira, 22 de julho de 2025

Terapias combinadas com análogos de amilina e análogos de GLP-1 são altamente promissoras para tratamento da obesidade

O desenvolvimento de agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) levou a um progresso sem precedentes no tratamento da obesidade. Medicamentos altamente eficazes para perda de peso e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foram desenvolvidos tendo como alvo o receptor de GLP-1 juntamente com outros receptores relacionados (por exemplo, o agonista duplo dos receptores de GLP-1 e GIP, tirzepatida). Agora, outro alvo potencial para terapias antiobesidade mostra resultados promissores: a via da amilina.

A amilina é um hormônio peptídico secretado pelas células β pancreáticas, envolvido na regulação dos níveis de glicose no sangue e na promoção da saciedade. 

Análogos de amilina já demonstraram resultados iniciais promissores e bons perfis de segurança em ensaios clínicos de fase I e fase II. Agora, três novos ensaios clínicos demonstraram ainda mais a eficácia das terapias baseadas em análogos da amilina para obesidade. 

Dois desses estudos, REDEFINE 1 e REDEFINE 2, publicados no The New England Journal of Medicine, investigaram o mimético de amilina de longa duração cagrilintida em combinação com o já consagrado agonista do receptor de GLP-1, semaglutida (CagriSema). O terceiro ensaio, um estudo clínico de fase I publicado no The Lancet, avaliou o amycretin, um agonista de ação dupla que combina um mimético de amilina e um agonista do receptor de GLP-1.

O REDEFINE 1 foi um ensaio controlado randomizado, duplo-cego, de fase IIIa, que investigou a eficácia do CagriSema para perda de peso em participantes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²) ou sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m²) e pelo menos uma comorbidade relacionada à obesidade (exceto DM2). 

O estudo envolveu um total de 3.417 participantes: 2.108 receberam CagriSema, 302 receberam semaglutida em monoterapia, 302 receberam cagrilintida em monoterapia e 705 receberam placebo. “Havia quatro braços de randomização: CagriSema 2,4 mg/2,4 mg coadministrado, os monocomponentes, incluindo semaglutida isolada 2,4 mg e cagrilintida isolada 2,4 mg, e placebo”, explica Timothy Garvey, autor correspondente do estudo REDEFINE 1. “Era importante demonstrar que a combinação era mais eficaz do que cada um dos agentes isolados e todos foram superiores ao placebo.”

Os dois desfechos primários do estudo foram a mudança no peso corporal em relação ao início e a proporção de participantes que perderam mais de 5% do peso corporal durante a duração do ensaio (68 semanas), em comparação com o placebo. 

Os participantes que tomaram CagriSema tiveram uma redução média de 20,4% no peso corporal, em comparação com 3,0% com placebo, 14,9% com semaglutida isolada e 11,5% com cagrilintida isolada. Além disso, os participantes do grupo CagriSema foram mais propensos a atingir o limiar de perda de peso de 5% ou mais, assim como todas as metas secundárias de perda de peso (20% ou mais, 25% ou mais e 30% ou mais) em comparação com o grupo placebo. 

Embora 92,3% dos participantes do grupo CagriSema tenham apresentado efeitos adversos (predominantemente gastrointestinais), em comparação com 82,3% no grupo placebo, esses efeitos foram em sua maioria leves a moderados e diminuíram após a fase de escalonamento de dose.

O REDEFINE 2 avaliou a eficácia do CagriSema para perda de peso em participantes com sobrepeso ou obesidade (IMC ≥ 27) e DM2, com HbA1c de 7–10%. O CagriSema foi administrado a 904 participantes, enquanto 302 receberam placebo. A duração do estudo e os desfechos primários foram os mesmos do REDEFINE 1.

“Houve uma perda de peso significativa em pacientes com DM2 usando CagriSema, com uma perda média de peso de 15,7% (estimativa de produto do estudo), um dos melhores resultados que já vimos em pacientes com DM2”, diz Melanie Davies, autora correspondente do estudo REDEFINE 2. “Além disso, houve uma redução de 2,1% na HbA1c (estimativa de produto do estudo) a partir de um valor basal de 8% nesses participantes, demonstrando uma eficácia potente e impressionante na redução da glicemia.” No grupo CagriSema, 83,6% dos pacientes atingiram pelo menos 5% de perda de peso em relação ao início, em comparação com 30,8% no grupo placebo (P < 0,001). 

O CagriSema também reduziu os níveis de glicose plasmática em jejum e a necessidade de medicamentos para controle da glicose em maior grau do que o placebo. O perfil de segurança do CagriSema em pacientes com DM2 foi semelhante ao observado nos participantes do REDEFINE 1, com os efeitos adversos predominantemente gastrointestinais diminuindo após a fase de escalonamento de dose.

“O REDEFINE 1 em pacientes com obesidade e o REDEFINE 2 em pacientes com obesidade e DM2 demonstraram que o CagriSema está entre os medicamentos mais eficazes aprovados até hoje para perda de peso”, afirma Garvey. “Este ensaio, junto com o estudo-irmão (REDEFINE 1), apoiará o pedido de aprovação regulatória do CagriSema”, conclui Davies.

O terceiro estudo foi um ensaio de fase I, duplo-cego, controlado por placebo e de primeira administração em humanos, que avaliou a segurança, tolerabilidade e propriedades farmacocinéticas de doses únicas ascendentes de amycretin em comparação com placebo em um total de 144 participantes. Os pesquisadores concluíram que o amycretin foi seguro e bem tolerado, com um perfil de risco semelhante ao de outras terapias com análogos de amilina e agonistas do receptor de GLP-1. Eventos adversos ocorreram em 62% de todos os participantes, sendo principalmente gastrointestinais e de intensidade leve a moderada. Além disso, o amycretin demonstrou resultados promissores para os desfechos exploratórios de percentual de perda de peso e melhora de parâmetros metabólicos.

De forma geral, os resultados desses estudos demonstram que análogos de amilina combinados com agonistas do receptor de GLP-1 são uma via terapêutica altamente promissora para medicamentos de perda de peso, com potencial para oferecer maior redução de peso do que os miméticos de incretinas atualmente disponíveis, como semaglutida e tirzepatida.

sábado, 27 de novembro de 2021

[conteúdo exclusivo para médicos] Vitória na perda de peso para injeções semanais de novo agente de amilina no teste inicial

 Vitória na perda de peso para injeções semanais de novo agente de amilina no teste inicial
— Cagrilintida pelo menos a par com liraglutida após 26 semanas

O análogo investigativo de amilina de longa ação cagrilintida (AM833) ajudou pessoas com sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes, a perder quilos em um ensaio de fase II.

No ensaio randomizado, todas as doses do novo tratamento injetável uma vez por semana produziram perda de peso significativamente maior do que o placebo, relatou David C.W. Lau, MD, da Faculdade de Medicina da Universidade de Calgary Cumming, no Canadá, e colegas da The Lancet.

A redução média estimada do peso corporal desde o início até a semana 26 foi a seguinte:

• Cagrilintida 0,3 mg: 6,0%

• Cagrilintida 0,6 mg: 6,8%

• Cagrilintida 1,2 mg: 9,1%

• Cagrilintida 2,4 mg: 9,7%

• Cagrilintida 4,5 mg: 10,8%

• Placebo: 3,0%

A dose mais alta de cagrilintida também produziu perda de peso significativamente maior do que 3,0 mg de liraglutida (Saxenda). Isso equivaleu a uma perda média de peso de 11,5 kg no braço de cagrilintida de 4,5 mg versus 9,6 kg no braço de liraglutida de 3,0 mg.

Os pesquisadores também apontaram que o declínio no peso corporal observado com a cagrilintida ainda nem havia atingido um platô na semana 26.

"Este é o primeiro estudo a investigar o efeito de doses ascendentes de cagrilintida para o controle de peso", apontou o grupo de Lau. "Antes deste estudo, a cagrilintida mostrou promover a perda de peso de maneira dose-dependente em estudos pré-clínicos e um ensaio clínico."

Como um análogo de amilina acilada de ação prolongada, a cagrilintida atua como um sinal de saciedade no cérebro; também retarda o esvaziamento gástrico e suprime a resposta pós-prandial do glucagon às refeições.

"Dado seu novo mecanismo de ação e a conhecida heterogeneidade de resposta às farmacoterapias atualmente aprovadas, a cagrilintida apresenta uma oportunidade de expandir a gama de farmacoterapias existentes para controle de peso", escreveram os pesquisadores.

Esse agente também pode ser investigado em combinação com outros agentes com outros mecanismos de ação, acrescentaram. Já foi testado em um ensaio de fase I em combinação com 2,4 mg de semaglutida (Wegovy) por 20 semanas, o que produziu uma perda de peso de mais de 17%.

Um comentário de acompanhamento de Kishore M. Gadde, MD, do Pennington Biomedical Research Center em Baton Rouge, Louisiana, e David B. Allison, PhD, da Indiana University School of Public Health-Bloomington, comparou o novo agente com outros agentes.

Em estudos pós-aprovação, o análogo de amilina de ação curta pramlintida (SymlinPen), com doses mais altas injetadas três vezes ao dia, produziu uma perda de peso cerca de 2,8% maior do que o placebo durante um período de 16 semanas.

"A perda de peso alcançada com cagrilintida no estudo de Lau e colegas é clinicamente significativa, maior do que a alcançada com a pramlintida, e merece exame adicional em ensaios de maior duração", escreveram Gadde e Allison.

Além disso, eles observaram, "a perda de peso de 26 semanas subtraída por placebo com cagrilintida, assumindo que é durável por mais tempo, parece ser maior do que a observada com orlistate e naltrexona-bupropiona, aproximadamente a mesma que com liraglutida, e menor do que com fentermina-topiramato e

Além da redução de peso corporal, a cagrilintida não pareceu ter nenhum efeito significativo na hemoglobina A1c (HbA1c) ou na glicose em jejum. No entanto, houve uma queda nas concentrações de insulina em jejum em todos os grupos de tratamento até a semana 26.

As quedas nos triglicérides e colesterol de densidade muito baixa foram significativamente maiores com as duas doses mais altas de cagrilintida versus placebo, mas foram semelhantes às da liraglutida.

Todos os grupos de tratamento também viram maiores melhorias nos escores revisados do Questionário de Alimentação de 18 itens revisados da versão 2, marcados por maior restrição cognitiva com alimentação, alimentação emocional e alimentação não controlada.

Os eventos adversos foram mais comuns com cagrilintida do que placebo, mas semelhantes ao da liraglutida. No geral, 4% dos participantes desistiram do ensaio. Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados ao GI -- náuseas, constipação e diarréia -- juntamente com reações no local da administração.

Realizado em 57 locais internacionais, o estudo de determinação de dose de fase II envolveu um total de 706 participantes com pelo menos 18 anos de idade. As mulheres não poderiam ter potencial para engravidar (pós-menopausa ou pré-menopausa com histerectomia documentada, etc.). Todos tinham obesidade, definida como um IMC de pelo menos 30, ou sobrepeso com um IMC de pelo menos 27 mais hipertensão ou dislipidemia. Diabetes, definido como uma HbA1c de 6,5% ou mais, foi motivo de exclusão. Além disso, quaisquer pacientes com tratamento prévio ou planejado para obesidade com cirurgia ou um dispositivo de perda de peso foram excluídos.

Os pacientes randomizados 6:1 para qualquer dose de cagrilintida foram iniciados com 0,3 mg (para uma dose final de 0,3 mg) ou 0,6 mg (para todas as outras doses) por semana na randomização, que foi aumentada incrementalmente a cada 2 semanas até atingir a dose final.

Todos os participantes também receberam aconselhamento sobre dieta e atividade física.

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