Intolerância à
Frutose: Aspectos
Fisiopatológicos, Diagnóstico e Manejo Clínico
Como
a maior demanda no consultório quando se fala em frutose é a má absorção da
frutose, vamos nos ater mais à essa condição. Porém, é impossível falar de má
absorção de frutose, sem explicar a Intolerância hereditária a frutose.
A intolerância à frutose é um distúrbio metabólico que pode se manifestar de
duas formas principais: a intolerância hereditária à frutose (IHF), um erro
inato do metabolismo causado por deficiência da aldolase B, e a má absorção de
frutose (Intolerância à frutose), uma condição funcional relacionada à absorção
intestinal deficiente. Ambas as condições apresentam mecanismos
fisiopatológicos distintos, manifestações clínicas variáveis e exigem
estratégias diagnósticas e terapêuticas específicas.
1)
Intolerância Hereditária à Frutose (IHF)
A IHF é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene ALDOB
(localizado no cromossomo 9q22.3), que codifica a enzima aldolase B. Essa
enzima é expressa principalmente no fígado, rins e intestino delgado, sendo
responsável pela quebra da frutose-1-fosfato em diidroxiacetona fosfato (DHAP)
e gliceraldeído, etapas críticas no metabolismo da frutose.
Nunca tivemos casos de IHF, nem no ambulatorio de Nutrologia no SUS.
Mecanismo Molecular e Toxicidade da frutose: Quando a aldolase B está deficiente,
a frutose-1-fosfato acumula-se no citoplasma, levando à depleção de fosfato
inorgânico (Pi) e ATP. Essa inibição da gliconeogênese e da glicólise
resulta em hipoglicemia pós-prandial. Com isso o acúmulo de
frutose-1-fosfato causa dano ao fígado com elevação de transaminases (ALT/AST)
e possível progressão para hepatopatia crônica (cirrose hepática).
Genética
e Epidemiologia: Mais de 60 mutações patogênicas no gene ALDOB foram descritas,
sendo a p.A150P e p.A175D as mais comuns em populações europeias. A prevalência
estimada é de 1:20.000 a 1:30.000 nascidos vivos, com variações geográficas
significativas. Países com maior prevalência reportada: Reino Unido, Alemanha e
Itália (onde estudos genéticos são mais frequentes). Estima-se que exista uma
subnotificação global, no qual apenas 10% dos casos sejam diagnosticados. Em
relação aos aspectos epidemiológicas no Brasil temos o seguinte panorama:
Dados de Triagem Neonatal: O Brasil não inclui a IHF no teste do pezinho básico
(PNTN), ao contrário de países como Alemanha e Portugal. Um estudo piloto no RS
(2018 a 2020) analisou 12.000 recém-nascidos para erros inatos do metabolismo,
mas sem casos de IHF detectados. Já centros de referência: APAE-SP e Instituto
Jô Clemente reportam <5 casos/ano (dados não publicados). E revisão
sistemática nas bases SciELO e PubMed (2000-2023) identificou: 11 casos
publicados em relatos isolados. E dados do DATASUS (2008 a 2022), CID-10 E74.1
(Distúrbios do metabolismo da frutose) teve uma média de 12 notificações/ano
(provavelmente subestimado em >90%). Ou seja, é bem rara.
Achados Clínicos
- Lactentes: Após introdução de frutas ou fórmulas contendo sacarose:
vômitos, letargia, convulsões (hipoglicemia). Hepatomegalia, icterícia,
coagulopatia (disfunção hepática).
- Crianças e adultos: Aversão espontânea a doces. História de
falência de crescimento, doença hepática crônica ou tubulopatia renal.
Manifestações agudas: Crises hipoglicêmicas graves (tremores, sudorese,
convulsões). Vômitos profusos, desidratação. Hepatotoxicidade
(elevação de transaminases, coagulopatia).
- Manifestações crônicas: Hepatomegalia progressiva,
cirrose. Nefropatia (síndrome de Fanconi renal). Atraso de crescimento e
desenvolvimento.
Exames Laboratoriais: Hipoglicemia pós-prandial (após ingestão de
frutose); Elevação de ALT/AST, hiperbilirrubinemia, hipofosfatemia;
Acidose metabólica (devido à inibição da gliconeogênese).
O padrão-ouro é o Teste genético (sequenciamento do gene ALDOB).
Biópsia Hepática: Em casos raros, pode-se medir a atividade da aldolase B em
tecido hepático.
2) Má Absorção de Frutose (MAF) ou Intolerância à frutose (IF)
Diferente da IHF, a má absorção de frutose ou intolerância à frutose (IF)
ocorre devido à deficiência do transportador GLUT5, responsável pela captação
de frutose no enterócito. Quando a capacidade de absorção é excedida
(geralmente acima de 25g por refeição), a frutose não absorvida, cairá no
intestino grosso (cólon), local onde é fermentada pela microbiota intestinal.
Com essa fermentação ocorrerá uma produção de hidrogênio (H₂), metano (CH₄) e
dióxido de carbono (CO₂), causando distensão abdominal e flatulência (gases).
Também ocorrerá geração de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), que podem
levar a diarreia osmótica (queixa comum dos pacientes)
Dentre grupos de risco para intolerância frutose temos:
a)
Indivíduos com Polimorfismos no Transportador GLUT5: O principal
mecanismo de absorção da frutose no intestino delgado ocorre via transportador
GLUT5, codificado pelo gene SLC2A5. Polimorfismos nesse gene podem reduzir a
eficiência do transporte, aumentando o risco de má absorção. O
polimorfismo 42G>A no promotor do SLC2A5 está associado a menor expressão de
GLUT5 e maior prevalência de má absorção. Populações com histórico de
intolerância a carboidratos fermentáveis (FODMAPs) apresentam maior frequência
de variantes genéticas que comprometem a absorção de frutose. Grupo de risco
para esse polimorfismo: Pacientes com história familiar de intolerância a
frutose ou outros açúcares e pacientes de ascendência europeia, onde certas
variantes de SLC2A5 são mais prevalentes.
b) Pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII): A
associação entre má absorção de frutose e SII é bem estabelecida, com estudos
sugerindo que até 30-40% dos pacientes com SII têm má absorção de frutose. Essa
coexistência é muito comum no consultório e é fator de confusão, as vezes o
paciente vem somente com o diagnóstico de SII e as vezes somente com a suspeita
de IF. Acredita-se que os mecanimos propostos nesses casos sejam 2:
- Hiperalgesia visceral: A fermentação de frutose não absorvida aumenta a
produção de gases e metabólitos bacterianos, exacerbando a sensibilidade
intestinal.
- Alteração da microbiota: Disbiose intestinal (ex.: redução de
Bifidobacterium) piora a tolerância à frutose.
Grupo de risco: Pacientes com SII do tipo diarreico (SII-D) ou SII com
predominância de gases e distensão. E indivíduos que relatam piora dos sintomas
após consumo de frutas, mel ou xarope de milho.
c) Crianças Pequenas (Especialmente <5 Anos): O sistema de
transporte de frutose no intestino imaturo é menos eficiente, tornando crianças
mais susceptíveis. Dados clínicos: Estudos com teste do hidrogênio expiratório
(THE) em crianças mostraram que 35-45% das crianças <6 anos têm má absorção
de frutose. Aqui vale ressaltar que a introdução precoce de sucos de fruta
(ricos em frutose) pode desencadear sintomas como diarreia e dor abdominal.
Grupo de risco nessa faixa etária: o lactentes alimentados com fórmulas
contendo xarope de milho (alto teor de frutose). Crianças com história de
cólicas intestinais ou alergias alimentares.
d) Portadores de Supercrescimento Bacteriano no Intestino Delgado
(SIBO): Condição até então pouco elucidada até 10 anos, hoje tornou-se
prevalente devido à popularização do THE. A SIBO altera a fermentação de
carboidratos no intestino delgado, agravando a má absorção de frutose. O
mecanismo fisiooatológico consiste em: A bactérias no intestino delgado
fermentam a frutose antes da absorção, gerando gases e AGCC. Há estudos
evidenciando que até 60% dos pacientes com SIBO têm má absorção de frutose. E
quem é grupo de risco para SIBO: Hipotireoidismo, uso crônico de inibidores
da bomba de prótons (IBPs), antiácidos, antibióticos, antifúngicos,
antiinflamatórios. Pacientes com cirurgias abdominais prévias (ex.: bypass
gástrico), doenças que retardam o trânsito intestinal (diabetes,
esclerodermia). Um adendo importante, antes de pedir o THE para IF devemos
pesquisar o THE para SIBO.
e) Indivíduos com Doenças Inflamatórias Intestinais (DII): pacientes
com doença de Crohn ou retocolite ulcerativa têm maior risco devido ao dano à
mucosa intestinal, o que acarreta uma redução da expressão de GLUT5. Além
de maior risco de ter disbiose microbiana e com isso fermentação exacerbada de
frutose pela microbiota colônica. - Um estudo de 2009 mostrou que até 61% dos
pacientes com Crohn tinham má absorção de frutose no THE: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19392860/ Ou
seja, na nossa prática, todos os pacientes com Doença inflamatória intestinal
investigamos IF.
f) Consumidores de Dietas Ricas em Frutose ou Sorbitol: A carga
dietética é um fator crítico. Dietas modernas, com alto consumo de: Xarope de
milho rico em frutose (HFCS) (refrigerantes, alimentos processados), sorbitol
(presente em balas, chicletes "sem açúcar"), podem levar a IF. Mas
por que são grupos de risco? O sorbitol compete com a frutose pelo GLUT5,
reduzindo ainda mais a absorção. Doses acima de 25g de frutose/refeição excedem
a capacidade de absorção em muitos indivíduos. Ou seja, é importante no
inquérito alimentar avaliar utilização dessas substâncias. Já atendemos no
consultório pacientes que o único fator causal identificado era o mascar
chicletes, rico em sorbitol.
g) Idosos (>65 Anos), já que o envelhecimento está associado à
redução da expressão de GLUT5 no epitélio intestinal. Além das alterações
na motilidade e microbiota que favorecem a fermentação, combinados com a
redução da mastigação e produção de sucos digestivos. Há ainda os idosos com
comorbidades gastrointestinais (constipação crônica, diverticulose).
h) Doença Celíaca (Enteropatia por Glúten): nesses pacientes há uma
atrofia das vilosidades intestinais, isso gera uma diminuição da superfície
absortiva e redução na expressão de GLUT5. Há trabalhos mostrando que Estudos
demonstram que uma parte dos pacientes com DC podem apresentar IF, SII, Intolerância
a lactose. Inclusive na nossa prática, todo paciente com diarreia crônica e
gases (sintomas comuns na IF) merecem investigação de Doença celíaca.
i) Infecções Gastrointestinais Pós-Agudas: Nas gastroenterites, os
mecanismos básicos para levar à IF são os danos transitórios aos enterócitos
pela Giardíase (prejuízo direto aos transportadores), Rotavírus
(destruição de células absortivas), Norovírus (alteração na expressão de GLUT5).
Inclusive faz parte da propedêutica investigação se os sintomas iniciaram após
alguma gastroenterite.
j) Síndrome de Dumping Pós-Cirúrgico: Isso englobaria os pacientes
submetidos às duas principais cirurgias bariátricas: Gastrectomia
vertical (sleeve) e Bypass gástrico em Y-de-Roux, ou doenças que
cursam com esvaziamento gástrico acelerado (cirúrgico ou não). O mecanismo
fisiopatológico seria a a chegada rápida de frutose ao intestino delgado
superando a capacidade absortiva do GLUT 5. Ocorre também uma redução
compensatória na expressão de GLUT5 (adaptação pós-cirúrgica)
l) Doenças Pancreáticas Exócrinas como Insuficiência pancreática
crônica, Fbrose cística e Pancreatite crônica. O mecanismo ffisopatológico
proposto seria a deficiência de enzimas pancreáticas levando a uma má digestão
de carboidratos complexos e gerando sobrecarga fermentativa. Resultado: gases,
distensão abdominal e diarréia.
m) Doenças Autoimunes Específicas como a Esclerodermia Sistêmica
(ES), na qual ocorre um acometimento vascular e fibrose da submucosa
intestinal , levando a um prejuízo na motilidade e função absortiva. Já no
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) ocorrem vasculite de pequenos vasos
mesentéricos e alterando a absorção da frutose.
n) Transtornos Neurológicos com Comprometimento Autonômico, como a
neuropatia autonômica do Diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, Doença de Parkinson
avançada e a Amiloidose sistêmica. O mesmo pode ocorrer em doenças que cursam
com disautonomia, como a Síndrome de Ehlers Danlos. O mecanismo fisiopatológico
envolvido seria a disfunção do sistema nervoso entérico → hipomotilidade → SIBO
secundário e com isso diminuição da absorção da frutose. Acredita-se que
essas doenças levam a uma alteração no funcionamento do Complexo Migratório
Motor (CMM), também conhecido como Migrating Motor Complex (MMC). Esse complexo
consiste em um padrão cíclico de atividade motora gastrointestinal que ocorre
durante o estado de jejum. Descoberto por Szurszewski em 1969, esse fenômeno é
essencial para Limpeza do trato digestivo entre períodos de alimentação,
ajudaria na prevenção do supercrescimento bacteriano no intestino delgado
(SIBO) e no transporte de resíduos não digeríveis para o cólon
o) Doenças Mitocondriais: Síndrome MELAS e na Deficiência de
complexo I da cadeia respiratória
p) Efeitos de Drogas e Tratamentos
- Quimioterápicos (5-FU, metotrexato) - mucosite intestinal
- AINEs - lesão da barreira mucosa
- Antibióticos de amplo espectro - disbiose prolongada
Quadro
clínico da má absorção da frutose/Intolerância à frutose
Geralmente
o paciente relatará sintomas gastrointestinais: Distensão abdominal,
flatulência excessiva. Dor abdominal em cólica, diarreia
aquosa. Borborigmos e alteração do hábito intestinal. Menos
comumente o paciente pode apresentar sintomas sistêmicos como Fadiga, cefaleia,
névoa mental/ brain fog (devido a metabólitos bacterianos). Porém, na prática o
mais comum é a coexistência com outras patologias, como por exemplo:
- SIBO e IF
- Hipotireoidismo
e IF
- Fibromialgia
e IF
- Sindrome do
intestino irritável e IF
- Intolerância
fodmaps sendo a frutose um Fodmap
- Doença
celíaca e IF
- Doença
inflamatória intestinal e IF
- Diarréia e
suas etiologias e IF
Diagnóstico
da má absorção de frutose
Em nosso meio é comum a maioria dos pacientes chegarem com o teste
sanguíneo no qual ingere-se uma quantidade de 50g de frutose e dosa-se a
glicemia de jejum, 30, 60 e 90 minutos. Se não subir mais que 20mg/dl
confirmaria a má absorção da frutose. As principais ressalvas sobre a
ineficácia do teste de má absorção de frutose com dosagem de glicemia após
sobrecarga de frutose dizem respeito à baixa sensibilidade, especificidade e
fisiologia inadequada do teste para o propósito pretendido.
- Primeiro
ponto: O aumento da glicemia não é um marcador confiável de absorção de
frutose já que a frutose é absorvida no intestino delgado via
transportadores específicos (GLUT5 e GLUT2) e não é convertida diretamente
em glicose na parede intestinal. Após absorção, ela vai para o fígado,
onde pode ser parcialmente convertida em glicose, lactato ou ácidos graxos
isso torna o aumento glicêmico muito variável e não proporcional à
quantidade de frutose absorvida.
- Segundo
ponto: A baixa sensibilidade e especificidade do exame. Muitos pacientes
com má absorção real de frutose têm glicemia normal após sobrecarga,
resultando em falso-negativos. Por outro lado, alguns indivíduos com
absorção normal podem ter discreto aumento glicêmico, levando a
falso-positivos.
- Terceiro
ponto: A influência de múltiplos fatores sobre a glicemia: O metabolismo
hepático da frutose varia entre indivíduos. Quando existe uma resistência
insulínica ou diabetes já instaurado, afeta-se a resposta. Além disso,
jejum prolongado, medicamentos ou outras condições metabólicas interferem
na resposta glicêmica.
- Quarto ponto:
O teste sanguíneo não detecta fermentação colônica nem sintomas. A má
absorção de frutose geralmente leva a sintomas gastrointestinais por
fermentação da frutose não absorvida no cólon (gases, distensão,
diarreia). Isso vem referido geralmente pelo paciente, quando ele fala:
"Doutor eu tomei aquele líquido e passei muito mal depois do
exame". O teste glicêmico não avalia produção de hidrogênio/metano,
ao contrário do teste respiratório com hidrogênio expirado, que é
considerado padrão ouro.
Mas
então por que a maioria dos médicos ainda pedem esse exame? Simples, é o que o
plano de saúde cobre. O padrão-ouro (THE) tem um custo de R$ 400 a 800. Ou
seja, ainda é um exame caro, apesar da popularização nos últimos anos.
E
como se faz o teste de Hidrogênio expirado (THE)?
O
teste do hidrogênio expirado é o método mais utilizado e validado para o
diagnóstico de má absorção de vários carboidratos: lactose, frutose, sacarose
Ele se baseia em um princípio fisiológico simples, mas muito útil na prática
clínica.
Princípio do teste de hidrogênio expirado com frutose: Normalmente, a
frutose é absorvida no intestino delgado por transportadores específicos (GLUT5
e GLUT2). Quando a frutose não é totalmente absorvida, ela alcança o
cólon, onde é fermentada pelas bactérias da microbiota intestinal, produzindo 3
principais gases:
1) Hidrogênio (H₂)
2) Metano (CH₄)
3) Outros gases (CO₂)
Esses
gases difundem-se pela mucosa intestinal, entram na corrente sanguínea e são
excretados pelos pulmões, sendo detectáveis no ar expirado e um aparelho
analisará a quantidade exalada. E como é feito o teste?
- Pedimos para
o paciente fazer um Jejum de 8 a 12 horas.
- Faz-se uma
medida do nível basal de hidrogênio no ar expirado (sopra o aparelho)
- Administração
de uma dose padrão de frutose (geralmente 25g dissolvidos em água),
diferente dos 50g de frutose que equivale a 1 kilo de fruta.
- Então
começamos as coletas de ar expirado a cada 15 a 30 minutos, por um total
de até 180 minutos.
- O ar expirado
é analisado pelo aparelho analisador de gases específico.
E
como se interpreta o exame?
Resultado
positivo (má absorção de frutose) caso ocorra:
- Aumento ≥ 20
ppm (partes por milhão) nos níveis de hidrogênio em relação ao valor
basal.
- O pico
geralmente ocorre entre 60 e 120 minutos.
- Se houver
também sintomas gastrointestinais concomitantes durante o teste
(flatulência, cólicas, distensão, diarreia), fala-se em intolerância à
frutose (e não apenas má absorção).
Mas
assim como inumeros outros teste, há algumas limitações do teste:
- Falsos
negativos podem ocorrer em pessoas que não produzem hidrogênio (cerca de
15-20% da população). Nestes casos, o teste com metano ou teste combinado
(H₂/CH₄) pode ser útil.
- Uso prévio de
antibióticos, laxantes, dietas fermentativas ou tabagismo podem interferir
nos resultados.
- Sintomas
podem ocorrer com carga alta de frutose mesmo em indivíduos saudáveis (por
isso, a dose testada deve ser ≤25g, evitando exageros).
Tratamento
de má absorção de frutose/ Intolerância a frutose
Diferente da IHF, na IF, o paciente tende a tolerar pequenas quantidades
de frutose. Para isso, após o diagnóstico, para isso procedemos com uma dieta
de exclusão e posterior reintrodução dos alimentos com baixo, medio e alto teor
de frutose. O nutricionista nesse caso, deverá conhecer o real teor de frutose
e saber analisar via recordatório alimentar funcional, se o paciente apresentou
ou não sintomas. Se existe alguma outra intolerância alimentar associada.
Como
são várias etiologias que podem levar à IF, faz-se necessário o acompanhamento
conjunto do Nutrólogo com o Nutricionista. Ambos devem dominar o tema, já que
existem dezenas de particularidades no manejo dessa condição.
Prognóstico
Essa
é a principal dúvida dos pacientes: "Doutor, eu vou voltar a comer
frutas?"
De
acordo com a literatura e nossa prática, o prognóstico da má absorção de
frutose, especialmente quando detectada por um teste de hidrogênio expirado
positivo, varia conforme a intensidade dos sintomas, o manejo dietético e a
presença de outras condições associadas, como a síndrome do intestino irritável
(SII), SIBO, Doença inflamatória intestinal, Doença celíaca, Déficiência
pancreática exócrina.
Na maioria dos casos o prognóstico geral é bom com intervenção dietética feita
supervisionada pelo nutricionista (desastrosa quando feita sem supervisão ou
via Chat GPT rs). A maioria dos pacientes apresenta melhora significativa
dos sintomas gastrointestinais com redução da ingestão de frutose e alimentos
ricos em FODMAPs. A má absorção de frutose não causa danos intestinais
estruturais, e não está associada a risco de câncer, desnutrição ou
mortalidade. Porém, pela restrição do volume de fibras e retirada de algumas
frutas, o teor de algumas vitaminas na dieta pode ser reduzido. Ou seja, a
dieta não fica nutricionalmente equilibrada. Via de regra, com a adesão
dietética adequada, o quadro costuma ser controlável e não progressivo.
Em
alguns casos, especialmente em crianças, a capacidade de absorção da frutose
pode melhorar com o passar dos anos, a medida que a criança vai crescendo,
sugerindo maturação dos transportadores intestinais (GLUT5). Já em adultos, a
melhora pode ocorrer com modulação da microbiota intestinal ou com uso de
probióticos específicos, embora as evidências ainda sejam limitadas. Importante
salientar que probiótico em um terreno com SIBO pode ser algo desastroso,
levando a diarreia, gases, distensão abdominal e dor.
Na
nossa prática, a gente percebeu que quando a má absorção de frutose está
associada à síndrome do intestino irritável (SII), a resposta ao tratamento
pode ser parcial. Caso a SII não seja estabilizada. Nesses casos, os
sintomas (inchaço, dor abdominal, diarreia) são multifatoriais e a dieta com
baixo FODMAP costuma ser mais eficaz do que a simples restrição de frutose. Mas
há pacientes que mesmo em dieta, continuam com sintomas residuais, pela SII não
tratada.
Um
outro aspecto relevante quando se fala de prognóstico, são aspectos
emocionais/psiquiátricos. Já que a presença persistente dos sintomas, mesmo que
leves, ocasionam uma redução da qualidade de vida e geram ansiedade
alimentar. Pacientes com múltiplas intolerâncias alimentares podem
desenvolver relacionamento disfuncional com a alimentação. Dificuldade para
comer fora de casa. Por isso é tão importante que o paciente seja acompanhado
por um Nutrólogo e Nutricionista que saiba realmente manejar esses casos. Caso
queira agendar consulta, clique
aqui. Atendemos presencial e por telemedicina.
Autores:
Dr. Frederico Lobo - Médico Nutrólogo CRM-GO 13192 | RQE 11915
Dr. Rodrigo Lamonier - Nutricionista clínico e Profissional da Educação física
