Como manter o peso após o uso de medicamentos para obesidade

Estão surgindo opções para os milhões de pessoas que deixam de usar medicamentos com GLP-1 devido a efeitos colaterais, custo ou indisponibilidade.

Sheree manteve um peso saudável por 15 anos graças a uma cirurgia que envolveu a colocação de um anel de silicone na parte superior do estômago. Mas, quando a banda gástrica deslizou repetidamente e teve que ser removida, o peso voltou rapidamente. Ela ganhou quase 20 quilos em apenas 2 meses.

Frustrada, ela recorreu à nova geração de medicamentos contra a obesidade, na esperança de desacelerar o ganho de peso rápido. Testou várias formulações dos tratamentos de sucesso semaglutida (vendida sob os nomes comerciais Ozempic e Wegovy) e tirzepatida (vendida como Zepbound para perda de peso), tendo algum sucesso com doses mais altas desses medicamentos, que imitam os efeitos do hormônio supressor do apetite GLP-1. Mas, a cada vez, a escassez dos medicamentos interrompia o tratamento, forçando-a a reiniciar com uma nova formulação ou a ficar semanas sem a medicação.

Cansada da incerteza em torno dessas terapias, ela decidiu tentar algo diferente. Sheree, que pediu que fosse usado seu nome do meio para preservar a privacidade, passou por dois procedimentos minimamente invasivos projetados para reduzir o tamanho do estômago e atenuar os sinais de fome.

Desenvolvidos ao longo das últimas duas décadas, esses procedimentos “endoscópicos” realizados com tubos flexíveis inseridos pela boca, sem bisturi — são apenas uma parte de um conjunto crescente de ferramentas para pessoas que desejam se afastar da terapia com GLP-1. Cirurgias bariátricas mais convencionais, utilizadas rotineiramente desde a década de 1980 para redirecionar o fluxo de alimentos pelo intestino ou restringir o tamanho do estômago, também podem se tornar mais atrativas. E a busca por outros medicamentos que possam oferecer alternativas duradouras para a população pós-GLP-1 está se intensificando.

Esse movimento é impulsionado por uma convergência de fatores: escassez crônica das terapias com GLP-1, altos custos, barreiras com planos de saúde e efeitos colaterais debilitantes. Como resultado, muitas pessoas que iniciam esses medicamentos acabam interrompendo o uso com taxas de descontinuação nos ensaios clínicos variando de 37% a 81% no primeiro ano. E, uma vez encerrado o tratamento, o peso perdido geralmente volta com força.

À medida que cresce a demanda por estratégias complementares, o cenário do tratamento da obesidade dominado nos últimos anos por semaglutida e tirzepatida volta a se diversificar. Dessa forma, diz Ricardo Cohen, especialista em emagrecimento do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, em São Paulo, Brasil, os medicamentos com GLP-1 não estão apenas remodelando o tratamento estão também atraindo mais pessoas para vias de cuidado frequentemente negligenciadas.

“Os novos medicamentos são uma porta de entrada para quem busca tratamento da obesidade”, afirma ele.

Solução cirúrgica

No início de sua ascensão, os medicamentos com GLP-1 eram muitas vezes vistos não como uma porta de entrada, mas como uma solução farmacológica que poderia tornar obsoletas as estratégias de emagrecimento mais antigas.

Durante décadas, a cirurgia bariátrica foi o padrão-ouro no cuidado da obesidade. Em suas diferentes formas — incluindo a cirurgia com banda gástrica que Sheree fez inicialmente, o procedimento promove uma perda de peso substancial e sustentada, além de melhorar condições de saúde associadas à obesidade. E tem um bom histórico de segurança, com taxas de complicações graves e mortalidade comparáveis ou até menores do que as de procedimentos comuns, como a retirada da vesícula biliar ou a substituição do joelho.

Ainda assim, muitas pessoas com obesidade veem a cirurgia bariátrica como um último recurso. A proporção de indivíduos elegíveis que realmente se submetem ao procedimento permanece teimosamente baixa cerca de 1% nos Estados Unidos, e não muito maior em outros países.

O surgimento da semaglutida e da tirzepatida ofereceu uma forma de alcançar os outros 99% prometendo alcançar reduções de peso semelhantes sem a invasividade, o tempo de recuperação ou o estigma frequentemente associados à cirurgia.

“O entusiasmo gerado pelos medicamentos colocou a cirurgia em segundo plano”, reconhece Cohen, presidente da Federação Internacional para a Cirurgia da Obesidade e dos Distúrbios Metabólicos (IFSO), em Nápoles, Itália, uma organização global de cirurgiões bariátricos.

Mas ele espera mudar essa percepção.

Em 2022, a IFSO e sua contraparte nos EUA revisaram suas diretrizes, reduzindo os critérios de índice de massa corporal (IMC) recomendados para a elegibilidade cirúrgica, com o objetivo de tornar o procedimento acessível a mais pessoas que possam se beneficiar dele. Cohen agora vê oportunidades para ampliar o alcance da cirurgia, especialmente para pessoas que interrompem a terapia com GLP-1 ou que não obtêm os resultados esperados apenas com medicação — e espera reforçar esse argumento com dados clínicos.

Na clínica que dirige no Brasil, por exemplo, Cohen em breve iniciará a inclusão de participantes em um estudo randomizado no qual pessoas que primeiro perderem peso com semaglutida serão designadas para receber cirurgia bariátrica, continuar com as injeções de semaglutida ou realizar ambos os tratamentos.

* Técnicas para o estômago

Independentemente de haver uma mudança na percepção sobre a cirurgia bariátrica, existem outras formas de reduzir o estômago. A partir do final dos anos 2000, especialistas em emagrecimento começaram a desenvolver abordagens não cirúrgicas que alcançam resultados semelhantes (veja ‘Reduzindo o estômago’). Como bônus adicional, essas técnicas tendem a ser menos caras e mais simples de aplicar do que os métodos cirúrgicos, pois exigem menos recursos hospitalares e envolvem tempos de recuperação mais curtos.

A mais amplamente adotada tem sido a gastroplastia endoscópica em manga (ESG, na sigla em inglês), um procedimento realizado sob anestesia que dobra e sutura internamente o estômago, transformando-o em um tubo estreito. Isso reduz o volume do estômago em até 70% — para algo do tamanho de uma banana —, limitando a ingestão de alimentos e promovendo uma sensação de saciedade, embora os resultados em perda de peso geralmente sejam mais modestos do que os da cirurgia.

Pichamol “Sigh” Jirapinyo, endoscopista bariátrica no Brigham and Women’s Hospital, em Boston, Massachusetts, diz que quase metade das pessoas que passaram por ESG no ano passado em seu hospital ou na Bariendo uma rede norte-americana de oito clínicas de emagrecimento não cirúrgico da qual ela é diretora médica — já havia feito uso prévio de algum medicamento com GLP-1. Dois anos antes, essa proporção era de apenas uma em cada seis pessoas.

Sistemas de ESG são aprovados como tratamentos para obesidade nos Estados Unidos, Reino Unido e em outros países, mas o procedimento não funciona de forma consistente para todos. Sheree, que é da Carolina do Norte e tem cerca de 50 anos, descobriu isso na prática em 2022. Quando não obteve os resultados desejados com a ESG, seu médico recomendou um método endoscópico experimental que utiliza um dispositivo médico autorizado para outras finalidades.

Conhecido como ablação da mucosa gástrica (GMA, na sigla em inglês), o procedimento utiliza gás argônio e uma corrente elétrica para gerar plasma ionizado, elevando rapidamente a temperatura do tecido na parte superior do estômago. O resultado é uma lesão térmica controlada que cria tecido cicatricial ao longo do revestimento gástrico.

Vivek Kumbhari, endoscopista bariátrico da Mayo Clinic na Flórida (Jacksonville), e seus colegas demonstraram, em estudos com ratos, porcos e tecido humano, que essa técnica de “queima” localizada pode reduzir a secreção de grelina o hormônio que estimula a fome — na parte superior do estômago. Ela também torna o estômago mais rígido, o que, na prática, reduz sua capacidade (veja, por exemplo, a ref. 3).

Os primeiros pacientes submetidos à GMA um procedimento ambulatorial realizado sob anestesia — relataram alguns efeitos colaterais, como cólicas, náuseas e inchaço. Mas, segundo Christopher McGowan, gastroenterologista e cofundador da clínica True You Weight Loss, em Cary, na Carolina do Norte, esses efeitos têm sido geralmente leves e temporários, e superados pelos benefícios na perda de peso.

McGowan, em colaboração com Kumbhari e outros, publicou um ensaio clínico da GMA no ano passado. O estudo envolveu dez pessoas com obesidade que haviam tentado perder peso com dieta e exercício, excluindo explicitamente qualquer pessoa que já tivesse usado medicamentos para emagrecimento. Agora, os pesquisadores querem preencher essa lacuna com um estudo voltado a indivíduos que descontinuaram a terapia com GLP-1, um grupo mais representativo dos pacientes do mundo real que enfrentam múltiplas opções de tratamento. Demonstrar a eficácia da GMA nesse público pode ajudar a convencer mais médicos e possíveis candidatos a considerar o procedimento, afirma McGowan — e talvez abrir caminho para reembolso por planos de saúde e sistemas públicos.

Experiências individuais como a de Sheree também podem ser persuasivas, ainda que de forma anedótica. Meses após passar pelo procedimento na clínica de McGowan onde pagou cerca de US$ 6.000 —, ela atingiu um peso com o qual se sente confortável, não teve reações adversas e está mantendo o peso sem medicamentos com GLP-1.

“Isso me deu uma saída para parar de correr atrás desses remédios”, diz Sheree.

Reinício do intestino

Em uma sala cirúrgica simulada, localizada em um parque industrial nos arredores de Boston, Harith Rajagopalan testa um dispositivo exclusivo desenvolvido especificamente para manutenção de peso após o uso de medicamentos com GLP-1. Quando ele o liga, um cateter fino, semelhante a uma lula, ganha vida. Perto da ponta, um pequeno balão se infla suavemente com água aquecida quase ao ponto de ebulição.

Esse instrumento, inserido endoscopicamente pela garganta, cria uma queima controlada de tecido, de forma semelhante à ablação da mucosa gástrica (GMA), mas com um alvo diferente: o duodeno, a porção superior do intestino delgado, e não o estômago. Chamado Revita, o procedimento busca minimizar danos teciduais e promover regeneração, potencialmente “reprogramando” a forma como o intestino detecta nutrientes e regula o metabolismo.

Essas mudanças poderiam reverter os danos provocados, ao longo do tempo, por dietas cronicamente ricas em gordura e açúcar, restaurando “um estado fisiológico mais normal”, diz Rajagopalan, cofundador e CEO da empresa Fractyl Health, com sede em Burlington, Massachusetts.

“O duodeno não foi feito para lidar com Coca-Cola e McDonald’s”, afirma ele.

A empresa demonstrou que esse procedimento único, com duração de cerca de 40 minutos — chamado resurfacing da mucosa duodenal — pode induzir perda de peso sustentável e melhorar diversos aspectos do metabolismo, incluindo a sensibilidade à insulina, em pessoas com diabetes tipo 2.

Agora, a Fractyl Health está avançando com estudos clínicos do procedimento como uma intervenção para manutenção de peso em pessoas que interromperam o uso de tirzepatida. Segundo a empresa, nenhum problema de segurança foi relatado entre os primeiros 15 participantes tratados, e os dados iniciais sugerem que esses indivíduos ganharam menos peso no mesmo período de tempo do que pessoas que interromperam o uso de GLP-1 em estudos anteriores.

“Os dados iniciais são promissores”, diz o investigador do estudo, Shailendra Singh, gastroenterologista da Universidade da Virgínia Ocidental, em Morgantown.

* Fase de manutenção

Embora procedimentos cirúrgicos e endoscópicos possam oferecer perda de peso duradoura, a experiência mostra que as pessoas tendem, naturalmente, a preferir opções menos invasivas — um padrão que provavelmente continuará à medida que mais pessoas buscam alternativas após interromper os medicamentos para emagrecimento. Estudos preliminares mostram que programas estruturados de exercício físico, planos alimentares especializados e intervenções comportamentais via smartphone podem ajudar na manutenção do peso a longo prazo.

Mas essas abordagens não atuam nos sinais moleculares de fome que impulsionam o reganho de peso, afirma Kelseanna Hollis-Hansen, pesquisadora em nutrição do Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas, em Dallas.

“Você ainda estará lutando contra o impulso fisiológico de comer”, diz ela.

Outra opção — disponível, embora ainda pouco utilizada — é a transição de medicamentos com GLP-1 para fármacos antiobesidade mais antigos, acessíveis e toleráveis, como a metformina (usada para reduzir a glicemia) ou a fentermina (supressor de apetite). Um estudo publicado no ano passado mostrou que essa abordagem de transição não apenas ajudou as pessoas a manter a perda de peso inicial, como também levou a reduções adicionais ao longo do tempo.

Michelle Cardel, diretora de nutrição da WeightWatchers em Nova York, está liderando um estudo clínico randomizado em que pessoas que perderam pelo menos 15% do peso corporal com uma terapia à base de GLP-1 seguem apenas com suporte ao estilo de vida ou adicionam um de dois esquemas com medicamentos mais antigos. O objetivo, segundo ela, é

“garantir que tenhamos estratégias baseadas em evidências para nortear nosso cuidado clínico”.

Cardel observa que o estudo não foi afetado pelo pedido de falência da WeightWatchers nos Estados Unidos no mês passado.

Novos medicamentos para combater o reganho de peso também estão em desenvolvimento. Por exemplo, terapias com GLP-1 estão sendo combinadas a agentes experimentais que preservam ou aumentam a massa muscular — uma abordagem voltada a otimizar o funcionamento metabólico e reduzir o risco de reganho de peso, caso os medicamentos sejam interrompidos. O tecido muscular consome mais calorias do que o tecido adiposo, ajudando a manter o peso estável.

Algumas farmacêuticas estão, inclusive, posicionando seus tratamentos em desenvolvimento como soluções pós-GLP-1, em vez de concorrentes diretos das terapias de primeira linha já disponíveis ou prestes a chegar ao mercado. É o caso da empresa Response Pharmaceuticals, de Falls Church, Virgínia, que desenvolveu uma pílula tomada duas vezes ao dia — a RDX-002 — que bloqueia a absorção de gordura intestinal e está sendo testada em um estudo com 68 participantes como uma terapia pós-GLP-1.

O recrutamento para o ensaio clínico avançou quatro vezes mais rápido do que o previsto, com uma média de quase uma nova inscrição para cada dia útil de recrutamento, segundo Trisha Shamp, farmacologista clínica e responsável pelos serviços médicos da Nucleus Network, em St. Paul, Minnesota — organização que conduz o estudo. Ela atribui essa rapidez à grande demanda reprimida por uma “rede de segurança” contra o reganho de peso após o uso dos medicamentos.

“Existe um medo real de parar esses remédios e voltar a ganhar peso.”

Novos medicamentos e procedimentos estão começando a reduzir esse medo — o que foi uma boa notícia para Cheila, da Flórida, que pediu para ser identificada apenas pelo primeiro nome. Ela tentou usar semaglutida por alguns meses, mas as náuseas e cólicas se tornaram insuportáveis. No ano passado, passou por GMA, perdeu mais de 10 quilos e hoje vive uma relação mais saudável com a comida.

Cheila pensou que a terapia com GLP-1 seria uma solução milagrosa, mas a realidade mostrou-se diferente. O procedimento também não foi uma bala de prata — ela ainda não atingiu seu peso ideal. Ainda assim, afirma:

“De jeito nenhum eu volto a tomar esses remédios.”

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Fonte: https://www.nature.com/articles/d41586-025-01770-0

Eficácia e Segurança dos Análogos de GLP-1 no manejo do reganho de peso ou resposta clínica sub-ótima após cirurgias bariátricas metabólicas: uma Meta-Análise

Introdução

Há uma necessidade urgente de formular abordagens inovadoras para lidar com a perda de peso inadequada ou recidiva de peso em indivíduos após cirurgia bariátrica metabólica (CBM). Análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como liraglutida e semaglutida, foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2 ou controle da obesidade. 

Nesta revisão sistemática e meta-análise, tivemos como objetivo reunir os resultados de todos os estudos disponíveis sobre agonistas de GLP-1 para avaliar a eficácia dessas medicações na recidiva de peso ou resposta clínica subótima em pacientes submetidos à CBM.

Métodos

Realizamos buscas nas bases PubMed, Scopus e Web of Science desde a sua criação até outubro de 2024 por artigos que preenchessem os critérios de elegibilidade para inclusão nesta revisão sistemática e meta-análise, investigando o uso de agonistas de GLP-1 no manejo da recidiva de peso ou resposta clínica subótima em pacientes submetidos à CBM. A estratégia de busca utilizada foi: “Liraglutide” OU “Semaglutide” OU “Tirzepatide” OU “GLP-1” OU “Glucagon like peptide” E “Weight” E “Bariatric” OU “Sleeve” OU “Banding” OU “Roux-en-Y bypass”. Utilizamos a diferença média (MD) para comparação entre variáveis contínuas, com intervalo de confiança (IC) de 95% e valor de p de 0,05.

Resultados

O uso de agonistas de GLP-1 (liraglutida, semaglutida e tirzepatida) foi associado a uma redução estatisticamente significativa no peso dos pacientes incluídos, com uma MD geral = 8,07 kg (IC95%: 5,5 a 10,64; p < 0,00001), e I² = 44% (p = 0,04). Além disso, essas medicações (liraglutida e semaglutida) também demonstraram redução significativa no índice de massa corporal (IMC) após o tratamento, com MD geral = 4,42 kg/m² (IC95%: 3,42 a 5,42; p < 0,00001), e I² = 67% (p = 0,0005). Em comparação com o grupo controle, o uso de agonistas de GLP-1 foi associado a uma redução percentual de peso com MD = –9,19% (IC95%: –10,81 a –7,58; p < 0,00001), e I² = 0%. No entanto, não foi observada diferença significativa entre os grupos em relação à variação percentual do IMC, com MD = –1,97% (IC95%: –4,65 a 0,71; p = 0,15).

Conclusão

Agonistas de GLP-1 como liraglutida e semaglutida reduzem efetivamente o peso corporal e o IMC em pacientes que apresentam recidiva de peso ou resposta clínica subótima após CBM. No entanto, estudos futuros ainda são necessários para investigar os protocolos mais adequados para esse manejo.

Introdução / Objetivo

A obesidade é uma pandemia global que afeta mais de 650 milhões de adultos em todo o mundo. Somente nos Estados Unidos, 41,9% dos adultos vivem com obesidade — número que se estima alcançar 50% até o ano de 2030. A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos (USPSTF) recomenda o rastreamento de todos os adultos para obesidade e o encaminhamento daqueles com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² para recursos especializados intensivos e multicomponentes.

No entanto, apesar da implementação de estratégias de rastreamento e manejo da obesidade, a doença e suas comorbidades continuam a gerar um impacto social, econômico e de saúde pública significativo.

A cirurgia bariátrica é a solução mais eficaz e duradoura para perda de peso, com quase 200.000 procedimentos realizados nos EUA em 2020. Além da perda ponderal, a cirurgia bariátrica está associada à redução significativa de comorbidades relacionadas à obesidade, risco de câncer e mortalidade geral.

Apesar de sua eficácia, uma parcela dos pacientes pode apresentar perda de peso insuficiente (PPI) ou reganho ponderal (RP) após a cirurgia. A PPI é comumente definida como uma perda de peso excessivo (PPE) inferior a 50%, enquanto o RP é caracterizado como um aumento de 10% em relação ao menor peso atingido ou uma recuperação de 25% da PPE a partir desse nadir, com uma estimativa conservadora de que 20 a 25% dos pacientes apresentam RP significativo após a cirurgia.

Além disso, com a RP, observa-se a reemergência de doenças metabólicas previamente resolvidas ou “em remissão”.

Os determinantes da RP incluem maior tempo desde a cirurgia, indiscrições alimentares, diâmetro do estoma gastrojejunal, volume do reservatório gástrico (sleeve), padrões alimentares comportamentais (impulsos alimentares, compulsão, desinibição), disfagia e fatores genéticos; sendo, frequentemente, multifatoriais e complexos.

As opções de tratamento para PPI e RP após a cirurgia bariátrica são limitadas, uma vez que muitos pacientes candidatos à cirurgia já tentaram e não obtiveram sucesso com intervenções intensivas de dieta e estilo de vida. Diversas terapias endoscópicas e revisões cirúrgicas podem ser consideradas; entretanto, a reoperação apresenta maior risco de complicações em comparação à cirurgia primária.

Assim, na ausência de uma causa anatômica para o reganho de peso, uma abordagem farmacológica com medicamentos antiobesidade pode representar uma alternativa atraente para essa população.

Medicamentos antiobesidade (MAOs) são utilizados desde pelo menos a década de 1960. Entretanto, com o agravamento da crise de obesidade, houve também uma expansão no número de MAOs aprovados pela Food and Drug Administration (FDA).

No momento da realização deste estudo, cinco medicamentos estavam aprovados pela FDA para uso prolongado no tratamento da obesidade — semaglutida, liraglutida, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropiona e orlistate. 

Os MAOs proporcionam uma perda adicional de peso corporal total (PCT) de 3 a 9% em comparação ao placebo, sendo que as gerações mais recentes de fármacos com ação incretinomimética ultrapassam 15% de PCT, embora haja dados limitados sobre seu uso em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica.

Em uma ampla análise retrospectiva com 319 pacientes com RP após cirurgia bariátrica, Stanford et al. relataram que 56% obtiveram perda de peso clinicamente significativa (≥ 5%) com o uso de MAOs. No entanto, apenas o topiramato mostrou associação significativa com a perda de peso.

Análises adicionais são limitadas por tamanhos amostrais pequenos e pela ausência de inclusão de todos os MAOs atualmente aprovados. Para tratar adequadamente essa doença crônica e recorrente, é fundamental compreender melhor o papel dos MAOs em pacientes com reganho de peso após cirurgia bariátrica. 

Por isso, apresentamos o maior estudo até o momento analisando a utilização de MAOs após cirurgia bariátrica.

Discussão/Conclusão

Nesta ampla análise populacional, considerando que cerca de 25% dos pacientes após cirurgia bariátrica apresentam reganho de peso (WR, do inglês weight regain) significativo e uma porcentagem adicional apresenta perda de peso insuficiente (IWL, do inglês inadequate weight loss), o uso de medicamentos antiobesidade (AOMs) nos 5 anos após a cirurgia foi extremamente baixo.

A prevalência de uso pós-cirúrgico foi mais alta para topiramato (8,0%), seguido por liraglutida (2,91%), fentermina-topiramato (1,03%), naltrexona-bupropiona (0,95%), semaglutida (0,52%) e orlistate (0,17%). Houve variações importantes conforme a idade em que os diferentes AOMs foram utilizados, com o topiramato sendo mais frequentemente prescrito entre os pacientes mais jovens (34–39 anos) e a liraglutida e o orlistate mais utilizados entre os mais velhos (65–69 anos). Em nossa análise, a raça negra foi um preditor de uso de AOMs em todas as classes de medicamentos, enquanto o sexo feminino esteve associado ao uso de topiramato, fentermina-topiramato e naltrexona-bupropiona. Comorbidades metabólicas (hipertensão, diabetes, dislipidemia) foram fortes preditores de uso de semaglutida, liraglutida, topiramato e orlistate, mas menos relevantes para fentermina-topiramato e naltrexona-bupropiona. 

Doença cardiovascular (AVC, infarto do miocárdio) também esteve associada ao uso de agonistas de GLP-1. Este que é o maior estudo sobre a utilização de AOMs após cirurgia bariátrica até o momento não apenas identifica tendências de prescrição, mas também destaca uma subutilização expressiva desses medicamentos eficazes.

A perda de peso insuficiente e o reganho de peso são considerações importantes em relação à durabilidade a longo prazo da cirurgia bariátrica. O reganho de peso é uma das principais indicações para cirurgia revisional e causa de deterioração significativa na qualidade de vida e aumento de custos médicos; portanto, a mitigação e o manejo do WR são essenciais.

Na ausência de causas anatômicas para WR/IWL que justifiquem intervenção endoscópica ou cirúrgica (como uma fístula gastrogástrica), os AOMs devem ser fortemente considerados. Embora haja poucos dados sobre o uso de AOMs no pós-operatório para WR, estudos sugerem que a maioria dos pacientes com reganho de peso alcançará pelo menos 5% de perda de peso total (TWL), o que é considerado clinicamente relevante para melhora de desfechos e métricas de saúde.

Em uma grande análise retrospectiva, Stanford et al. observaram que 319 de 5.110 (6,24%) pacientes foram prescritos com AOMs após RYGB ou SG.

Muitos utilizaram mais de um AOM, sugerindo que diferentes medicamentos são mais eficazes para diferentes perfis de pacientes. 56% dos indivíduos perderam pelo menos 5% do peso total pós-cirúrgico, 30,1% perderam ao menos 10% e 16% perderam 15% do peso total. Após ajuste por covariáveis, apenas o topiramato foi preditor significativo de perda de peso (OR 1,9, p = 0,018 para perda de pelo menos 10% do peso total). Além disso, observaram maior perda de peso acumulada quando os AOMs foram iniciados no platô de peso, em comparação ao início apenas após WR.

Apesar desses dados demonstrarem uma alta taxa de resposta clinicamente significativa, observamos uma prevalência muito baixa de uso de AOMs no pós-operatório. Dentre os AOMs estudados, o topiramato foi o mais utilizado, consistente com dados prévios que apontam o uso predominante de AOMs off-label.

Apesar da eficácia comprovada na perda de peso e das altas taxas de reganho, os AOMs aprovados pelo FDA continuam subutilizados após cirurgia bariátrica, com prevalência variando entre <1% e 3%. No caso da semaglutida, isso provavelmente se deve à sua aprovação relativamente recente para perda de peso, em julho de 2021; no entanto, já vinha sendo usada no controle glicêmico, com benefícios conhecidos sobre o peso, há muito mais tempo. Entre os AOMs não-GLP-1 aprovados pelo FDA, nenhum foi utilizado por mais de 1% dos pacientes no pós-operatório.

Embora os AOMs tenham demonstrado melhora nos fatores de risco cardiometabólicos, antes da aprovação dos agonistas de GLP-1 para perda de peso, nenhum AOM havia demonstrado redução da morbidade ou mortalidade cardiovascular.

Contudo, vários agentes antidiabéticos mais recentes, incluindo agonistas de GLP-1, demonstraram reduções em eventos cardiovasculares adversos maiores, especialmente em pacientes com doença aterosclerótica cardiovascular documentada.

Dessa forma, hoje são amplamente utilizados entre pacientes com doença cardiovascular e diabetes. Neste estudo, o uso de agonistas de GLP-1 mostrou a esperada associação com infarto do miocárdio, assim como com múltiplas comorbidades cardiovasculares. A relação temporal entre a prescrição do GLP-1 e o infarto ou o início da doença cardiovascular estava fora do escopo desta análise; no entanto, esses achados confirmam as recomendações atuais de múltiplas sociedades científicas para o uso de agonistas de GLP-1 em pacientes com alto risco cardiovascular.

A raça negra também foi um preditor mais forte de utilização de AOMs no pós-operatório. Isso é um tanto contraintuitivo, considerando que a maioria dos pacientes submetidos à cirurgia bariátrica é branca. Nenhum estudo demonstrou que a raça seja fator de risco para perda de peso insuficiente (IWL) ou reganho de peso (WR); no entanto, a obesidade afeta desproporcionalmente os afro-americanos [27, 28]. Em especial, mulheres afro-americanas apresentam taxas de sobrepeso e obesidade 20% maiores do que mulheres brancas [27]. Além disso, diabetes e doenças cardiovasculares são mais prevalentes entre indivíduos negros não hispânicos em comparação aos brancos [29, 30]. Embora seja provável que as maiores taxas de comorbidades metabólicas expliquem parte da diferença observada no uso de medicamentos da classe dos agonistas de GLP-1, nossos achados de maior uso de AOMs entre afro-americanos podem também sugerir um risco mais elevado de IWL/WR ou, potencialmente, uma maior aceitação do uso de AOMs por essa população.

Há também variação significativa conforme a idade em que diferentes AOMs são utilizados, o que provavelmente se relaciona ao aumento das comorbidades, ao mecanismo de ação das medicações e ao perfil de efeitos colaterais. Por exemplo, o uso de topiramato está associado a pacientes mais jovens e apresenta associação negativa com o aumento da idade. Isso pode estar relacionado aos conhecidos efeitos colaterais cognitivos e depressivos do sistema nervoso central, que aumentam o risco de eventos adversos em pacientes idosos. Por outro lado, agonistas de GLP-1 são mais utilizados entre pacientes mais velhos, o que pode ser explicado pelas maiores taxas de comorbidades cardiovasculares e, possivelmente, diabetes, além de um perfil de segurança relativamente favorável.

Diversas limitações devem ser consideradas ao interpretar esta análise. Primeiramente, há limitações inerentes ao banco de dados, que utiliza a nomenclatura SNOMED-CT e, portanto, restringe a variedade de variáveis passíveis de estudo. Não há um código específico para bypass gástrico (RYGB) realizado especificamente para obesidade, o que pode superestimar o número de indivíduos para os quais os AOMs seriam indicados. Da mesma forma, o banco de dados não distingue cirurgias primárias de revisionais e fornece dados limitados sobre a gravidade das comorbidades metabólicas (por exemplo, hemoglobina A1c), o que impede avaliar a cronicidade e refratariedade da doença. Além disso, viéses potenciais de registro e classificação podem influenciar as estimativas reais das covariáveis. No entanto, comparado à codificação ICD, o SNOMED-CT permite que mais conceitos sejam codificados por documento clínico, sendo mais preciso na documentação de diagnósticos e informações relevantes.

Em segundo lugar, é impossível avaliar a duração do uso dos medicamentos ou a adesão ao tratamento por meio do banco de dados, bem como seus efeitos sobre a perda de peso. Contudo, a não adesão não documentada apenas reforçaria a subutilização real desses medicamentos. Terceiro, embora o Explorys® tenha sido fundado em 2009, o uso de medicamentos mais recentes pode estar subestimado. Tentamos mitigar esse efeito ao limitar a análise a AOMs prescritos nos primeiros 5 anos após a cirurgia. Além disso, topiramato, liraglutida e semaglutida possuem indicações alternativas, e embora os diagnósticos mais comuns para o uso de topiramato (convulsões, enxaquecas) tenham sido excluídos da análise, isso pode reduzir a precisão das tendências de prescrição desses medicamentos. Ainda assim, esse fator apenas contribui para que a prevalência real de uso de AOMs para perda de peso pós-operatória seja ainda menor do que a reportada. Por fim, embora os dados sejam em geral aplicáveis à prática clínica, há informações limitadas sobre a utilização dos AOMs em raças além de brancos e afro-americanos. 

Apesar dessas limitações, este estudo tem utilidade clínica por seu tamanho e por destacar a subutilização dos AOMs no pós-operatório, além de identificar populações de pacientes negligenciadas, nas quais seu uso deveria ser considerado.

Em conclusão, apesar das altas taxas de WR/IWL após a cirurgia bariátrica e de uma literatura crescente que confirma a eficácia dos AOMs nessa população, os medicamentos aprovados pelo FDA são prescritos a apenas uma pequena fração desses pacientes. Existem disparidades na utilização conforme idade, raça e presença de comorbidades. Diante da identificação de IWL ou WR, uma estratégia multidisciplinar de manejo é justificada, incluindo acompanhamento comportamental e nutricional, além de intervenções médicas e, eventualmente, cirúrgicas ou endoscópicas.

No entanto, com um arsenal terapêutico cada vez maior de AOMs eficazes e bem tolerados, esses medicamentos devem ser considerados mais precocemente e com maior frequência como terapia de longo prazo para manter a obesidade e suas comorbidades metabólicas em remissão.

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Artigo: https://link.springer.com/article/10.1007/s11695-025-07856-y

Análogos de glp-1 e Saúde Mental

Agonistas do Receptor de GLP-1 e Saúde Mental: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise

Pontos-chave

Pergunta: Quais são os desfechos psiquiátricos, de qualidade de vida e cognitivos com o uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RA) em comparação com placebo em ensaios clínicos com pacientes com diabetes e/ou obesidade?

Achados: Esta revisão sistemática e meta-análise com mais de 107.000 pacientes mostrou que, em comparação com o placebo, o tratamento com GLP1-RA não esteve associado a aumento do risco de eventos adversos psiquiátricos. Além disso, o tratamento com GLP1-RA foi associado a melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde física e mental, bem como à redução de comportamentos alimentares emocionais e ao aumento do controle alimentar.

Significado: O tratamento com GLP1-RA é seguro do ponto de vista psiquiátrico e pode estar associado a melhora no bem-estar mental — fator que deve ser considerado na escolha terapêutica para obesidade e diabetes, condições frequentemente ligadas à pior saúde mental e qualidade de vida.

Resumo

Importância: Pessoas com obesidade e diabetes apresentam piores desfechos psiquiátricos e cognitivos, além de menor qualidade de vida (QV), em comparação com pessoas sem essas condições. Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RA), utilizados no tratamento do diabetes e da obesidade, podem também influenciar positivamente esses desfechos.

Objetivo: Conduzir uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo para avaliar os efeitos dos GLP1-RAs sobre desfechos psiquiátricos, cognitivos e de QV.

Fontes de dados: Foram pesquisadas as bases de dados MEDLINE, Embase, PsycINFO e CENTRAL desde sua criação até 24 de junho de 2024.

Seleção dos estudos: Ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, com adultos com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, que relataram desfechos psiquiátricos, cognitivos ou de qualidade de vida.

Extração e análise dos dados: 

A extração de dados foi feita por dois revisores de forma paralela. Utilizou-se modelo de efeitos aleatórios na meta-análise. As medidas de efeito foram razão de risco logarítmica (log[RR]) e diferença média padronizada (Hedges g). A qualidade metodológica foi avaliada pela ferramenta RoB2 da Cochrane, e a certeza das evidências pelo GRADEpro.

Desfechos principais: Risco de eventos adversos psiquiátricos (graves e não graves), mudanças na gravidade dos sintomas mentais, qualidade de vida relacionada à saúde e cognição.

Resultados: Foram incluídos 80 ensaios clínicos randomizados, totalizando 107.860 pacientes. A média de idade foi de 60,1 (±7,1) anos; 43.251 (40,1%) eram mulheres e 64.608 (59,9%) homens.

O tratamento com GLP1-RA não foi associado a risco aumentado de eventos adversos psiquiátricos graves (log[RR] = –0,02; IC 95%, –0,20 a 0,17; p = 0,87) nem não graves (log[RR] = –0,03; IC 95%, –0,21 a 0,16; p = 0,76), nem a piora de sintomas depressivos (g = 0,02; IC 95%, –0,51 a 0,55; p = 0,94), comparado ao placebo.

Houve associação significativa com melhora no controle alimentar (g = 0,35; IC 95%, 0,13 a 0,57; p = 0,002), alimentação emocional (g = 0,32; IC 95%, 0,11 a 0,54; p = 0,003), qualidade de vida relacionada à saúde mental (g = 0,15; IC 95%, 0,07 a 0,22; p < 0,001), à saúde física (g = 0,20; IC 95%, 0,14 a 0,26; p < 0,001), à diabetes (g = 0,23; IC 95%, 0,15 a 0,32; p < 0,001) e ao peso (g = 0,27; IC 95%, 0,18 a 0,35; p < 0,001), quando comparado ao placebo.

Conclusões e relevância: Em pacientes com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, o uso de GLP1-RA não se associa a maior risco de eventos psiquiátricos adversos nem à piora de sintomas depressivos, e está associado a melhora da qualidade de vida, do controle alimentar e do comportamento alimentar emocional. Esses achados reforçam a segurança psiquiátrica desses medicamentos e sugerem que eles contribuem tanto para o bem-estar físico quanto emocional.

* Introdução

Pessoas que vivem com obesidade e/ou diabetes apresentam maior risco de morbidade psiquiátrica. Em comparação com a população geral, indivíduos com diabetes tipo 2 têm o dobro de chance de desenvolver depressão, com taxas ainda mais elevadas no diabetes tipo 1. 

Observa-se uma relação bidirecional entre condições metabólicas e psiquiátricas: pessoas com obesidade têm 55% mais chance de desenvolver depressão, enquanto a depressão aumenta em 58% o risco de desenvolver obesidade. Além disso, a presença de comorbidades psiquiátricas piora os desfechos do diabetes, incluindo menor adesão ao tratamento, pior controle glicêmico e aumento das complicações diabéticas. 

Pessoas com diabetes e obesidade também apresentam maior risco de déficits cognitivos. Como consequência, observa-se uma redução na qualidade de vida (QV) desses indivíduos.

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1-RAs) são tratamentos inovadores e altamente eficazes para obesidade e diabetes tipo 2, com evidências também de benefício no diabetes tipo 1. 

Um número crescente de estudos pré-clínicos e clínicos sugere que os GLP1-RAs também podem melhorar desfechos psiquiátricos, cognitivos e de qualidade de vida. Assim, esses medicamentos podem promover benefícios tanto físicos quanto emocionais em pessoas com distúrbios metabólicos.

Apesar disso, apenas três meta-análises anteriores de ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram seus efeitos psiquiátricos. Uma relatou apenas desfechos de depressão, mostrando que, em uma amostra agrupada de 2.071 pacientes, o tratamento com GLP1-RA foi associado à redução de sintomas depressivos em comparação com outros antidiabéticos em pacientes com diabetes tipo 2, mas foi limitada pelo uso de dados observacionais e populações heterogêneas. A segunda analisou desfechos psiquiátricos associados ao liraglutida, em comparação com placebo, no tratamento da obesidade; apesar de considerar o perfil neuropsiquiátrico do liraglutida como seguro, observou-se aumento numérico de ideação e comportamento suicida no grupo tratado com liraglutida. Mais recentemente, uma meta-análise de 31 ECRs comparando GLP1-RAs com placebo ou outras medicações não encontrou alteração em desfechos psiquiátricos.

Até o momento, seis estudos realizaram meta-análises de desfechos de qualidade de vida em ECRs com GLP1-RAs para obesidade e/ou diabetes. 

Esses estudos mostraram predominantemente efeitos positivos sobre a QV e a função física, embora nenhum tenha examinado especificamente a QV relacionada à saúde mental.

Nosso objetivo foi sintetizar de forma abrangente as evidências de ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, com indivíduos com sobrepeso/obesidade e/ou diabetes, que avaliaram desfechos de saúde mental — especificamente, o risco de eventos adversos psiquiátricos e mudanças em escalas validadas de sintomas psiquiátricos, QV relacionada à saúde mental e cognição. 

Além disso, buscamos explorar a relação entre fatores demográficos (como idade e sexo), magnitude da perda de peso e redução da hemoglobina glicada (HbA1c) sobre esses desfechos.

Discussão

Investigamos a associação entre agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP1-RAs) e desfechos em saúde mental. 

Nosso principal achado é a ausência de evidência de aumento no risco de eventos adversos psiquiátricos com o uso de GLP1-RAs em comparação com placebo, em pessoas com sobrepeso/obesidade ou diabetes. Esse dado é importante, considerando preocupações recentes de agências regulatórias internacionais e da Organização Mundial da Saúde quanto a um possível aumento no risco de suicidabilidade, autoagressão e eventos adversos psiquiátricos em pacientes que utilizam GLP1-RAs. No entanto, os relatos de segurança têm sido inconsistentes, e nossa análise avança esse debate ao incluir grupos placebo para controlar potenciais fatores de confusão.

Nossos resultados também são consistentes com uma análise post hoc recente de quatro ensaios clínicos controlados por placebo com semaglutida em indivíduos com sobrepeso/obesidade, que não encontrou diferença na gravidade da depressão ou em ideação/comportamento suicida em comparação ao placebo. Esse estudo também amplia uma meta-análise anterior que mostrou aumento numérico de suicidabilidade com liraglutida em comparação ao placebo nos primeiros estudos clínicos, incluindo agora um número 20 vezes maior de participantes para testar essa hipótese de forma mais robusta.

Dado que não observamos diferença em relação ao placebo, os sinais de segurança relatados anteriormente provavelmente refletem o risco aumentado já conhecido de depressão e suicidabilidade em pessoas com obesidade e diabetes, e não um efeito direto do tratamento com GLP1-RA. De fato, nossos resultados estão alinhados com um grande estudo de coorte retrospectivo recente que não encontrou maior risco de ideação suicida em pessoas tratadas com semaglutida em comparação com outros medicamentos para obesidade ou diabetes.

Não observamos associação entre o uso de GLP1-RA e alteração em sintomas depressivos em comparação ao placebo. Contudo, essa interpretação deve ser feita com cautela devido ao número reduzido de estudos, além de escores basais baixos — provavelmente porque pacientes com depressão foram excluídos dos ensaios. 

Vale destacar que uma meta-análise anterior que reuniu dados de ECRs e estudos observacionais, incluindo pacientes com e sem distúrbios neurológicos (como doença de Parkinson), observou que o tratamento com GLP1-RA foi associado à redução de sintomas depressivos em comparação a outros agentes antidiabéticos.

Futuros ECRs com GLP1-RAs devem coletar rotineiramente dados sobre sintomas depressivos e incluir pessoas com transtornos psiquiátricos, para apoiar a compreensão dos efeitos desses medicamentos sobre a saúde mental.

Observamos uma associação entre o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP1-RAs) e uma melhora significativa no comportamento de alimentação restritiva, além de uma redução na alimentação emocional, em comparação com o placebo. Esse achado era esperado, dado o conhecido efeito de saciedade induzido pelo neuropeptídeo GLP-1 no cérebro e seu papel fisiológico no sistema de recompensa mesolímbico, levando à redução da ingestão alimentar. Esses resultados estão em consonância com um ensaio clínico randomizado em pessoas com obesidade que demonstrou que a exenatida reduziu as respostas cerebrais, em exames de ressonância magnética funcional, a estímulos alimentares em áreas do cérebro relacionadas ao apetite e recompensa.

Além disso, uma revisão sistemática de estudos pré-clínicos demonstrou efeitos benéficos do GLP-1 em distúrbios relacionados ao sistema de recompensa, tanto com substâncias de abuso quanto com alimentos altamente palatáveis. De fato, estudos clínicos piloto mostraram efeitos positivos dos GLP1-RAs no transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP), e uma revisão sistemática recente sugeriu que esses medicamentos poderiam ser reposicionados para essa indicação. Nossos achados oferecem evidências adicionais nesse sentido e apoiam a realização de ensaios clínicos específicos para TCAP.

Nosso estudo também identificou uma associação entre o uso de GLP1-RAs e uma melhora significativa na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em comparação ao placebo, em todos os domínios avaliados, incluindo saúde física e mental. Curiosamente, não observamos uma relação entre a melhora na QVRS relacionada à saúde mental e a magnitude da perda de peso ou da redução da HbA1c. Isso sugere que os benefícios mentais associados ao uso de GLP1-RAs podem não ser totalmente mediados pela perda de peso — sabidamente associada à melhora de qualidade de vida na obesidade — ou pelo controle glicêmico. Pode haver, portanto, um efeito cerebral direto que media os benefícios psicológicos do tratamento com GLP1-RAs. Embora se saiba que a sinalização do GLP-1 em áreas como o hipocampo, o sistema de recompensa mesolímbico e a área tegmental ventral contribui para o controle da ingestão alimentar, ainda não está claro quais vias estão envolvidas nos efeitos psicológicos observados. 

Estudos futuros devem buscar caracterizar melhor os mecanismos centrais dos GLP1-RAs.

Observamos maiores melhorias na QVRS física entre mulheres e pacientes mais jovens. A razão para isso não é clara, já que a pior qualidade de vida em pessoas com diabetes tipo 2 costuma estar associada ao sexo feminino e ao aumento da idade. O tratamento com GLP1-RAs também foi associado a uma melhora significativa na qualidade de vida geral em comparação ao placebo; no entanto, esse resultado deve ser interpretado com cautela devido ao pequeno número de estudos incluídos e ao pequeno tamanho do efeito observado. Os tamanhos de efeito para outras melhorias de QVRS com GLP1-RAs foram modestos, embora comparáveis aos de uma meta-análise prévia que comparou GLP1-RAs com o tratamento padrão.

Por fim, não conseguimos observar evidências claras de associação entre o tratamento com GLP1-RAs e desfechos cognitivos, devido ao pequeno número de estudos disponíveis. No entanto, nossos resultados são consistentes com duas meta-análises recentes que investigaram cognição em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP1-RAs. Há algumas evidências de que esses medicamentos possam ter efeitos neuroprotetores em doenças neurodegenerativas associadas ao diabetes, como Alzheimer e Parkinson, e estudos futuros devem explorar mais esse potencial.

* Forças e limitações

Os pontos fortes do nosso estudo incluem o grande número de ensaios clínicos e participantes incluídos, o que proporciona alto poder estatístico e maior confiança nos resultados. A heterogeneidade foi de baixa a moderada, com baixo risco de viés de publicação. As limitações incluíram dados ausentes de 19 estudos independentes que não conseguimos obter, apesar de contato com os autores, além de nossa revisão estar limitada à síntese qualitativa de desfechos relacionados à ansiedade, suicidalidade e medidas cognitivas.

Além disso, os estudos não coletaram dados sobre uma gama mais ampla de sintomas psiquiátricos, como alterações nos níveis de energia/atividade, sono ou sintomas obsessivos. Ademais, como o diagnóstico psiquiátrico grave prévio — incluindo transtorno depressivo maior, suicidalidade e transtorno de compulsão alimentar periódica (TCAP) — foi invariavelmente critério de exclusão nos ensaios clínicos randomizados incluídos, não se sabe se os resultados desta meta-análise podem ser aplicados a populações psiquiátricas, o que limita a generalização dos achados para todos os pacientes com sobrepeso/obesidade e diabetes. De fato, é possível que a ausência de mudanças observadas nas escalas de depressão e de alguns comportamentos alimentares desordenados tenha ocorrido devido à exclusão de pacientes com escores elevados nessas escalas na linha de base.

Foram utilizadas diferentes doses de GLP1-RAs entre os estudos incluídos, o que pode ter contribuído para a heterogeneidade e diluição das associações observadas. No entanto, não observamos diferenças relevantes nos resultados das meta-análises que compararam estudos com doses mais altas versus mais baixas, o que oferece segurança de que os resultados não foram confundidos por doses inadequadas. Por fim, os desfechos de saúde mental analisados foram secundários, e não desfechos primários dos estudos incluídos.

* Conclusões

De forma geral, nossos resultados oferecem segurança quanto ao perfil psiquiátrico dos agonistas do receptor de GLP-1 e sugerem que o tratamento com GLP1-RAs está associado à melhora do bem-estar mental, além dos já conhecidos benefícios à saúde física. Esses fatores devem ser considerados na escolha das opções terapêuticas para sobrepeso/obesidade e diabetes, dado que essas condições estão associadas a pior saúde mental e qualidade de vida. Novos estudos são necessários para esclarecer se essas associações em saúde mental são secundárias à perda de peso ou refletem um processo neurobiológico direto, assim como para determinar o impacto desses medicamentos em populações com transtornos psiquiátricos.

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Fonte: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2833558

Carta aberta à ANVISA e Sociedade civil brasileira

É notório que, nas últimas décadas, a Endocrinologia tem sido agraciada por inúmeras evoluções tecnológicas, principalmente no desenvolvimento de fármacos com alta potência para o controle do peso e, consequentemente, melhorando diversos parâmetros metabólicos, cardiovasculares, inflamatórios, renais, hepáticos, dentre outros.

Dito isso, enormes desafios têm sido impostos a nós, formadores de opinião e divulgadores da boa prática clínica, de forma ética e compreensível tanto para os colegas de profissão quanto para a sociedade civil.

Tem nos preocupado a crescente autoprescrição e a ausência da necessidade de receituário médico retido no que concerne aos análogos do receptor de GLP-1, com ênfase na semaglutida, gerando consequências gravíssimas à saúde pública no Brasil, a citar:

1. Muitos efeitos colaterais por uso abusivo em altas doses, sem qualquer tipo de orientação médica especializada.

2. O uso meramente recreativo dessas medicações por indivíduos que não possuem indicação clínica prevista em bula, aumentando os riscos de efeitos colaterais e maximizando a chance de desabastecimento nas farmácias para aqueles pacientes que realmente se beneficiariam dos análogos de GLP-1.

3. Indivíduos com baixo peso e transtornos alimentares graves, como anorexia nervosa, utilizando principalmente semaglutida, aumentando muito os riscos de desnutrição e internações hospitalares.

4. A falta de orientação médica para suspensão dessas medicações em casos de procedimentos anestésicos com necessidade de sedação, conforme recente orientação das diversas sociedades de anestesiologia por todo o mundo, aumentando o risco de broncoaspiração, uma vez que, sem orientação clínica, muitas vezes pode haver omissão por parte do paciente, já que este tende a desconhecer suas possíveis complicações.

5. Aplicação dos fármacos por profissionais médicos e não médicos em seus próprios consultórios, sem qualquer fiscalização ou adequação de armazenamento, cobrando altos valores, lesando o código de ética médica, que proíbe a venda de medicações nesse contexto.

6. Aumento do risco de falsificações e propaganda enganosa, inclusive de produtos ainda não disponíveis no Brasil, como a tirzepatida, podendo cursar com efeitos adversos graves, conforme foi noticiado pela imprensa nas últimas semanas, causando, inclusive, hospitalizações de pacientes submetidos a essa má prática clínica.

Devemos ter, portanto, como objetivo principal, mudar, via ANVISA, o tipo de receituário necessário para o uso dos análogos de GLP-1 e coagonistas GLP-1/GIP para o tratamento de diabetes mellitus e/ou obesidade:

a) Semaglutida via subcutânea 0,25; 0,5; 1,0; 1,7 ou 2,4 mg/semana.

b) Liraglutida via subcutânea 0,6; 1,2; 1,8; 2,4 ou 3,0 mg/dia.

c) Dulaglutida via subcutânea 0,75 ou 1,5 mg/semana.

d) Semaglutida via oral 3, 7 ou 14 mg/dia.

e) Tirzepatida via subcutânea 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15 mg/semana.

Acreditamos que a obrigatoriedade de receituário comum retido para esses fármacos trará muito mais segurança para os pacientes, da mesma forma que, no começo do século, isso ocorreu na prescrição de antibioticoterapia, sendo uma grande vitória para a Medicina no Brasil. É válido destacar também que a necessidade de prescrição médica e receituário para os análogos de GLP-1 e coagonistas GLP-1/GIP já é uma prática no mundo inteiro, sem reduzir seu acesso à população, inclusive incentivando uma maior frequência de seguimento com o especialista. Temos profunda convicção de que o caminho em nosso país deverá ser o mesmo.

A tendência é que, nos próximos anos, novos fármacos de alta potência no controle do peso cheguem ao mercado, e temos que estar preparados para evitar maiores complicações para nossos pacientes, protegendo-os de prescrições inadequadas e aumentando a capacidade de fiscalização desses receituários, coibindo falsificações e vendas fora do contexto das farmácias.

Enfatizamos que a ausência de necessidade de receituário retido para os análogos de GLP-1 é um grave problema de saúde pública, e uma solução célere é mandatória.

Fonte: https://www.instagram.com/p/DDdEyy-oJzs/

Analogos de GLP1 no tratamento da dependência

Fechando a lacuna no tratamento de dependência e descobrindo novos medicamentos mais eficazes para o vício são prioridades urgentes. Nesse sentido, investigar o potencial dos medicamentos análogos de GLP-1 para tratar transtornos por uso de substâncias merece um teste rápido e rigoroso.

A emergência de medicamentos que mimetizam o GLP-1, incluindo agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA), melhorou drasticamente os desfechos no tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade, reduzindo significativamente complicações metabólicas, como doenças cardiovasculares e renais. O GLP-1 é um hormônio incretina sintetizado perifericamente no intestino e centralmente no núcleo do trato solitário e no bulbo olfatório. O GLP-1 sinaliza por meio de receptores GLP-1, que estão amplamente expressos nos órgãos periféricos e no cérebro. A regulação da ingestão de alimentos pelos medicamentos GLP-1RA parece envolver mecanismos periféricos e centrais, embora os mecanismos centrais pelos quais eles reduzem o consumo de alimentos ainda não sejam totalmente compreendidos.

O uso de medicamentos GLP-1RA também foi associado a relatos de redução do desejo por substâncias viciantes, e evidências preliminares de ensaios clínicos mostraram redução no consumo de álcool e tabaco em pacientes com obesidade ou diabetes que estavam sendo tratados com esses medicamentos.

Especificamente, no caso de transtornos por uso de álcool (AUD), um relato de caso de seis pacientes tratados com semaglutida para obesidade que sofriam de AUD mostrou redução nos sintomas de AUD (avaliados pelo Teste de Identificação de Transtornos por Uso de Álcool [AUDIT]).

Um estudo clínico remoto, que recrutou participantes com AUD por meio de uma plataforma de mídia social, relatou reduções no consumo diário de álcool em pacientes com AUD tratados com semaglutida ou tirzepatida.

No entanto, até hoje, o único ensaio clínico randomizado (RCT) que avaliou os efeitos dos agonistas do receptor GLP-1 em AUD não mostrou reduções nos dias de consumo excessivo de álcool após 26 semanas de tratamento com exenatida, um GLP-1RA de primeira geração, exceto em pacientes com AUD que também sofriam de obesidade.

Curiosamente, este ensaio mostrou que a exenatida atenuou significativamente a ativação do estriado ventral (localização do núcleo accumbens [NAc]) e da região septal, regiões que mediam a recompensa e o condicionamento de drogas.

Atualmente, um estudo de acompanhamento está avaliando os efeitos da semaglutida administrada semanalmente em pacientes com obesidade e AUD. 

Ensaios clínicos para avaliar os efeitos de medicamentos GLP-1RA para cessação do tabagismo produziram resultados mistos. 

Um estudo relatou benefício após 6 semanas de tratamento com exenatida quando adicionada à terapia de reposição de nicotina (TRN), enquanto dois estudos não mostraram diferenças nas taxas de abstinência após 12 semanas de tratamento com dulaglutida em comparação com placebo, em pacientes que também recebiam vareniclina e aconselhamento comportamental.

Enquanto isso, relatórios baseados em análises retrospectivas de coortes a partir de registros médicos eletrônicos (EHR), comparando medicamentos agonistas do receptor GLP-1 com outros medicamentos anti-obesidade ou antidiabéticos, parecem indicar melhores resultados para transtornos por uso de cannabis em pacientes com obesidade ou T2D.

Importante, essas descobertas clínicas emergentes preliminares são consistentes com estudos pré-clínicos que, na última década, documentaram que vários medicamentos GLP-1RA reduziram os efeitos recompensadores do álcool, nicotina, cocaína e opioides, além de reduzirem recaídas induzidas por sinais e drogas em modelos de roedores de dependência.

Vários mecanismos neurobiológicos plausíveis subjacentes às medicações que emulam o GLP-1 podem ser invocados. 

Os receptores GLP-1 são expressos na via de recompensa dopaminérgica (DA) do cérebro, onde modulam a liberação de DA no NAc, o que é crucial para a recompensa alimentar e de drogas, impulsionando o condicionamento e a motivação para consumi-las.

De fato, estudos pré-clínicos mostraram que os GLP-1RAs diminuem os aumentos induzidos por drogas (cocaína) de DA no NAc (revisado em trabalhos anteriores), e que a estimulação optogenética de GLP-1R reduziu o consumo de drogas, enquanto camundongos knockout para GLP-1R consumiram doses maiores de várias drogas do que seus irmãos selvagens.

Outro mecanismo proposto, demonstrado em um modelo de autoadministração de nicotina em roedores, envolve um papel da habenula, que por meio do núcleo pedunculopontino inibe os neurônios DA que mediam o reforço negativo. 

A habenula projeta-se e recebe aferências de regiões límbicas envolvidas com emoções e motivação e, presumivelmente, equilibra as experiências positivas e negativas da recepção ou da omissão de uma recompensa esperada, respectivamente. 

No caso da nicotina, o GLP-1R ativa a via habenular medial, tornando os efeitos da nicotina aversivos e reduzindo o consumo de drogas, enquanto a inibição do GLP-1R na habenula leva à escalada do consumo de nicotina.

Além disso, como o reforço negativo impulsiona o consumo de drogas na dependência, como forma de escapar do estado emocional negativo associado à abstinência de drogas, o GLP-1RA poderia proteger contra o consumo de drogas induzido pelo estresse em dependências, assim como faz com o consumo de alimentos induzido pelo estresse. 

Finalmente, os efeitos anti-inflamatórios dos medicamentos GLP-1RA também poderiam ser benéficos, pois há um crescente reconhecimento de processos neuroinflamatórios que contribuem para o transtorno por uso de substâncias (SUD).

Curiosamente, os medicamentos GLP-1RA parecem reduzir a inflamação por meio de seus efeitos centrais—em parte via receptores opioides Δ e κ—um efeito que é perdido após o bloqueio farmacológico ou remoção genética do GLP-1R no cérebro.

A sobreposição nos circuitos moleculares e neuronais que impulsionam o consumo excessivo de alimentos e a dependência foi observada por vários pesquisadores.

Notavelmente, tanto para a obesidade quanto para a dependência, há evidências de redução da sensibilidade do circuito de recompensa dopaminérgica (DA) no cérebro e de função prejudicada no circuito da habenula.

Essa sobreposição também é relevante para o benefício potencial que os medicamentos que emulam o GLP-1 podem oferecer no tratamento de múltiplos transtornos por uso de substâncias (SUD), em vez de apenas específicos, como é o caso dos medicamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. 

Dada a alta prevalência de indivíduos que usam múltiplas substâncias, a comprovação clínica da eficácia terapêutica dos medicamentos que emulam o GLP-1 poderia fornecer o primeiro tratamento para uso de múltiplas substâncias. 

Se eficazes, esses medicamentos poderiam ser uma opção para transtornos por uso de estimulantes e cannabis, para os quais atualmente não há medicamentos aprovados pela FDA. 

Além disso, como o ganho de peso, especialmente entre mulheres em tratamento para SUD ou para cessação do tabagismo, contribui para a recaída no uso de drogas, os efeitos anti-obesidade dos medicamentos GLP-1RA poderiam oferecer um benefício adicional.

Embora seja provável que alguns desses medicamentos já estejam sendo usados off-label para o tratamento de SUD, sua aprovação pela FDA para essa indicação forneceria um mecanismo para o reembolso. Se reembolsados, isso tornaria esses medicamentos acessíveis a pacientes que, de outra forma, não conseguiriam pagá-los. 

Para obter a aprovação da FDA, os ensaios clínicos precisarão mostrar que esses medicamentos não são apenas eficazes, mas também seguros e bem tolerados por indivíduos com SUD. Isso exige uma série sequencial de ensaios clínicos para primeiro determinar a segurança (ensaios de fase I), depois a eficácia (ensaios de fase II) e, em seguida, a comparabilidade com os tratamentos padrão (ensaios de fase III). Nos ensaios de segurança para SUD, a FDA também exige que os ensaios avaliem o medicamento testado em combinação com a droga usada indevidamente para garantir sua segurança. 

Ensaios com acompanhamento mais longo (6-12 meses), que avaliem os benefícios dos medicamentos isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para SUD, ajudarão a determinar seus benefícios a longo prazo, a adesão e o risco de recaída após a interrupção do medicamento. 

Embora, em geral, os medicamentos que emulam o GLP-1 sejam seguros, uma perda de peso adicional em pacientes com índice de massa corporal (IMC) muito baixo pode não ser desejável, e seus efeitos colaterais gastrointestinais podem interferir na adesão, particularmente em pacientes com transtorno por uso de opioides, que apresentam maior risco de constipação.

O entusiasmo que os novos medicamentos GLP-1RA trazem para o campo da dependência exemplifica as oportunidades translacionais que surgem da integração de conhecimento entre domínios clínicos transdiagnósticos. Os resultados promissores que emergem com os novos medicamentos que emulam o GLP-1 destacam a necessidade urgente de realizar ensaios clínicos rigorosos para determinar sua eficácia, segurança e aceitação no tratamento de SUD.

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Fonte: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.16626

Aumento do risco de permanências na UTI para bebês nascidos de mães que usaram análogos de GLP-1 90 dias antes do início da gestação

Principais descobertas

* Bebês nascidos de mães não diabéticas que receberam medicamentos agonistas do receptor peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) nos 90 dias antes da gravidez têm 21% mais chances de serem admitidos na UTIN do que bebês nascidos de mães não prescritos medicamentos para perda de peso.

* As mães que receberam fentermina nos 90 dias antes da gravidez ou durante o primeiro trimestre são mais propensas a ter bebês grandes do que as mulheres que não recebem prescrição de medicamentos para perda de peso durante a gravidez.

* Bebês nascidos de mães que receberam medicamentos com fentermina ou GLP-1 nos 90 dias anteriores à gravidez ou durante o primeiro trimestre tiveram taxas semelhantes de falha em prosperar ou diagnósticos de defeitos cardíacos congênitos em comparação com bebês nascidos de mães que não foram prescritos medicamentos para perda de peso.

* Poucas mulheres não diabéticas recebem medicamentos fentermina ou GLP-1 após o primeiro trimestre da gravidez.

Recentemente, houve relatos de mulheres que já lutaram contra a infertilidade que foram capazes de conceber após o início do tratamento com um medicamento agonista do receptor peptídeo-1 (GLP-1) semelhante ao glucagon, como semaglutida ou tirzepatida.

No entanto, pouco se sabe sobre se o uso de medicamentos para perda de peso, como fentermina ou medicamentos GLP-1, está correlacionado com certos desfechos na gravidez e neonatais.

Avaliamos 775.478 gravidezes para mulheres sem histórico de diabetes e que não desenvolveram diabetes gestacional entre janeiro de 2017 e abril de 2024.

Primeiro determinamos com que frequência as mulheres grávidas recebiam uma prescrição de um medicamento para perda de peso, fentermina ou GLP-1, em cada trimestre. 

Descobrimos que poucas mulheres receberam medicamentos para perda de peso durante a gravidez, e menos de 10 mulheres (0,001%) receberam fentermina ou um medicamento GLP-1 no terceiro trimestre. 

Para determinar se pode haver uma relação entre o uso de medicamentos para perda de peso imediatamente antes ou durante a gravidez e vários desfechos maternos e neonatais, comparamos as taxas de parto prematuro, alto peso ao nascer, admissão na unidade de terapia intensiva neonatal (NICU) e diagnósticos de falha em prosperar ou defeito cardíaco congênito para bebês nascidos de mães prescritas com fentermina ou um medicamento GLP-1 nos 90 dias antes da gravidez ou durante o primeiro trimestre com aqueles sem exposição documentada à medicação para perda de peso durante a gravidez. Não conseguimos avaliar as taxas dessas condições para prescrições no segundo e terceiro trimestres devido ao número muito limitado de prescrições para esses medicamentos durante esse período. As mulheres são representadas em vários trimestres se tiverem várias prescrições solicitadas em trimestres separados.

Descobrimos que os bebês nascidos de mães com prescrição de fentermina nos 90 dias anteriores à gravidez eram mais propensos a ter um alto peso ao nascer do que os bebês nascidos de mães que não foram prescritos medicamentos para perda de peso. 

Bebês nascidos de mães que receberam um medicamento GLP-1 nos 90 dias anteriores à gravidez eram mais propensos a exigir uma permanência na UTIN do que os bebês nascidos de mães que não receberam prescrição de medicamentos para perda de peso.

Embora as taxas de partos prematuros tenham sido aumentadas tanto para a fentermina quanto para o grupo GLP-1, depois de controlar outros fatores de risco, como idade materna e IMC, as taxas de parto prematuro foram semelhantes para mães prescritos para medicamentos para perda de peso e aquelas sem medicamentos para perda de peso.

A exposição a medicamentos fentermina ou GLP-1 no primeiro trimestre produziu resultados semelhantes à exposição nos 90 dias anteriores à gravidez.

Fonte: https://www.epicresearch.org/articles/increased-risk-of-nicu-stays-for-babies-born-to-mothers-prescribed-glp-1-medications-in-the-90-days-before-pregnancy

"Não emagreci com Ozempic e agora?"

Pergunta frequente no meu cotidiano. Respostas complexas rs. 

Então vamos aos trechos dos diálogos:

- Dr. Frederico eu tomei Ozempic por 2 meses e não perdi nada de peso.
- Nada mesmo?
- Nada!
- Quem prescreveu o Ozempic (Semaglutida) ?
- Comprei sem receita e tomei igual o senhor prescreveu pra minha amiga.
- E o que te leva a acreditar que você á uma paciente que se enquadra no perfil do Ozempic?
- Se funcionou pra ela, pensei que funcionaria comigo.

- Qual dose você usava?

- Não passei de 0,5mg, porque senão eu passava muito mal.
 

Fatores genéticos
 
A semaglutida não é para todos. Trabalhos mais recentes mostram que existem fatores genéticos que determinam se o paciente será um bom respondedor ou não. No EUA até existe esse exame genético para fazer e custa cerca de $350. Espero que chegue logo no Brasil. Esse teste genético poderia ser o primeiro passo em direção à medicina de precisão para o tratamento da obesidade
 
Um dos grandes mistérios dos análogos de GLP-1 para perda de peso é por que algumas pessoas perderão 20% ou mais de seu peso corporal inicial com as medicações (Semaglutida/Liraglutida), enquanto para outras o peso não cai, como o caso dessa paciente acima.
 
Um estudo descobriu que cerca de 1 em cada 7 pessoas que usaram semaglutida por mais de um ano não perdeu pelo menos 5% de seu peso inicial, indicando que a medicação não funcionou bem para elas. 
 
“Achamos que o teste será capaz de explicar quem será capaz de perder peso, e podemos prever com 95% de precisão quem perderá mais de 5% com este teste genético”, disse o Dr. Andres Acosta, gastroenterologista e pesquisador da Mayo Clinic que auxiliou no desenvolvimento do teste genético. 
 
Os análogos de GLP-1 não são baratos e muitos pacientes compram na expectativa de que funcionará com eles. Um teste capaz de prever se os análogos funcionarão pode poupar gastos desnecessários e muita frustração. 
 
O teste, MyPhenome, foi desenvolvido por pesquisadores da Mayo Clinic e foi licenciado no ano passado por uma empresa chamada Phenomic Sciences. Custa US$ 350 e deve ser solicitado por um profissional de saúde. Ele procura 6.000 mudanças em 22 genes que estão na via de sinalização do hormônio GLP-1, e usa os resultados para atribuir a cada pessoa uma pontuação de risco que a classifica como “intestino faminto”-positivo ou “intestino faminto”-negativo.
 
Pessoas com fome positivas para intestinos têm respostas normais à sinalização hormonal no cérebro, enquanto pessoas com fome para intestino-negativo não parecem responder tão bem aos sinais hormonais do estômago que dizem ao cérebro para parar de comer. De acordo com o Dr. Acosta, o teste classifica essas pessoas como tendo um cérebro com fome, e elas podem precisar de diferentes tipos de abordagens para perder peso, como a cirurgia bariátrica.
 
Em um pequeno estudo recente com 84 pessoas inscritas em um registro de perda de peso na Clínica Mayo, os pesquisadores executaram o teste em amostras armazenadas de sangue ou saliva. Após nove meses usando a semaglutida, as pessoas que foram classificadas como intestinais positivas para fome perderam significativamente mais peso do que aquelas que estavam com fome intestinal-negativo.
 
Após um ano, as pessoas classificadas como positivas para intestinos com fome perderam uma média de 19% de seu peso inicial, ou quase o dobro, em média, do que os 10% do peso corporal total perdido por pessoas que foram classificadas pelo teste como negativos para intestino com fome.

Fatores comportamentais 
 
- Mas você fez alguma dieta?
- Fiz
- Com acompanhamento de algum nutricionista?
- Não, eu tirei arroz e parei de jantar. Mesmo assim não consegui emagrecer. Entende porque eu tô preocupada Dr? Eu comia pouco e não emagreci com o Ozempic!
- E final de semana, como era?
- Final de semana meu marido faz churrasco, eu comia só carne e feijão tropeiro, além de refrigerante zero.
- Quanto de carne?
- Uns 3 bifes de picanha, uns 350g de carne, umas 2 colheres de servir de tropeiro e 2 latas de coca zero.
- Comia sobremesa?
- Não, sem sobremesa. Tá vendo Dr, mesmo comendo pouco eu não emagreci.
- E esse churrasco é só no sábado ou no domingo?
- Sábado e domingo, mas eu como pouco.
- Você tem noção que 300g de picanha fornece cerca de 900 a 1000kcal? Além disso tem o tropeiro, 100g fornece cerca de 250kcal, 2 colheres de servir cheia fornece cerca de 300kcal. Ou seja, em uma única refeição você consumiu cerca de 1300kcal, fora as outras refeições. 
- Sério Dr?
- Sim. E a atividade física, qual você fez nesses 2 meses usando o Ozempic?
- Chego tarde do trabalho e infelizmente só fazia caminhada no sábado e domingo, uns 45 minutos no parque
 
Ou seja, a paciente não seguiu um plano alimentar elaborado por um profissional. Não praticou exercício físico diariamente. Isso diminui as chances do paciente responder à medicação. Associado a isso há ainda os fatores genéticos.  O próprio fabricante do medicamento coloca isso em bula: praticar um programa de reeducação alimentar e de exercícios. 
 
- Mas Dr. minha amiga tomou e não fez atividade física. Perdeu peso mesmo assim
- Será que ela perdeu gordura somente ou perdeu gordura e bastante músculo?
- Aí não sei, só sei que ela emagreceu. 
- É aí que mora o perigo. Em um processo de emagrecimento a atividade física muitas vezes auxilia pouco no processo de emagrecimento, mas ela protege a massa magra do paciente. Evita o reganho do peso perdido. Melhora a resistência insulínica. A gente não indica a toa, não é porque queremos ver o paciente sofrendo, sentindo dor durante o treino. 

- E o seu sono, como está?
- Dr eu trabalho muito, as vezes chego em casa 21:00, por isso que não treino. Aí até comer, tomar banho, olhar minhas redes sociais, já são 01:00. Durmo e acordo 07:00. 
- Então você dorme menos de 6 horas por noite?
- Geralmente sim.
- Entendi.
- E agora Dr, o que faço ?
- E agora que a gente começará do zero, avaliando: 

• História do ganho de peso
• Tentativas de perda de peso
• Ferramentas já utilizadas durante o processo de emagrecimento.
• Análise dos hábitos de vida
• Recordatório alimentar de 7 dias com posterior análise conjunta (eu e meu nutricionista dentro do consultório)
• Detecção do padrão alimentar
• Escolha de medicação baseada no padrão alimentar identificado
• A dose da medicação está adequada? Faz-se necessário escalonamento da dose? Dá para optimizar essa dose? 
• Elaboração do plano alimentar baseado no padrão alimentar identificado
• Escolha do exercício físico baseado na composição corporal, comorbidades, afinidade e disponibilidade
• Acompanhamento psicoterápico para entender a baixa adesão ao que é proposto, fatores sabotadores.
• Mudança no padrão de sono

Ou seja, não é porque falhou com Ozempic que já indicaremos cirurgia bariátrica. Há outras medicações que podem ser utilizadas.
 
Autor: Dr. Frederico Lobo – Médico Nutrólogo – CRM-GO 13192 – RQE 11915 – CRM-SC 32949 – RQE 22416