Dapagliflozina mais restrição calórica para remissão de diabetes tipo 2: ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo
Resumo
Objetivo: Avaliar o efeito da dapagliflozina associada à restrição calórica na remissão do diabetes tipo 2.
Desenho do estudo: Ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo.
Local: 16 centros na China continental, de 12 de junho de 2020 a 31 de janeiro de 2023.
Participantes: 328 pacientes com diabetes tipo 2, entre 20 e 70 anos, índice de massa corporal (IMC) >25 e duração do diabetes <6 anos.
Intervenções: Restrição calórica com dapagliflozina 10 mg/dia ou placebo.
Principais desfechos:
Desfecho primário: Incidência de remissão do diabetes (definida como hemoglobina glicada <6,5% e glicemia de jejum <126 mg/dL na ausência de qualquer medicamento antidiabético por pelo menos 2 meses).
Desfechos secundários: Mudanças no peso corporal, circunferência da cintura, gordura corporal, pressão arterial, parâmetros de homeostase da glicose e lipídios séricos ao longo de 12 meses.
Resultados:
A remissão do diabetes foi alcançada em 44% (73/165) dos pacientes no grupo dapagliflozina e em 28% (46/163) no grupo placebo (razão de risco 1,56; intervalo de confiança de 95%: 1,17-2,09; P=0,002) ao longo de 12 meses, atingindo o desfecho primário predefinido. Alterações no peso corporal (diferença de −1,3 kg; IC 95%: −1,9 a −0,7) e no modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (diferença de −0,8; IC 95%: −1,1 a −0,4) foram significativamente maiores no grupo dapagliflozina em comparação ao grupo placebo. Da mesma forma, a gordura corporal, a pressão arterial sistólica e os fatores de risco metabólicos apresentaram maior melhora no grupo dapagliflozina. Além disso, não foram observadas diferenças significativas na ocorrência de eventos adversos entre os grupos.
Conclusão: O regime de dapagliflozina associado à restrição calórica regular alcançou uma taxa significativamente maior de remissão do diabetes em comparação com a restrição calórica isolada em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.
Introdução
O diabetes tipo 2 é um desafio global de saúde pública que afeta 422 milhões de adultos em todo o mundo. Diversos estudos mostram que o diabetes tipo 2 em estágio inicial não é necessariamente uma condição permanente e pode ser revertido por meio de um programa intensivo de gerenciamento de peso. No estudo DiRECT, participantes com diabetes por até seis anos foram submetidos a uma intervenção dietética intensiva. A remissão do diabetes (definida como hemoglobina glicada (HbA1c) <6,5% após pelo menos dois meses sem medicamentos antidiabéticos) foi alcançada em 46% do grupo de intervenção, com uma redução média de peso corporal de 10%. No entanto, a estratégia de uma dieta de muito baixa energia em ambientes de cuidados rotineiros continua sendo um desafio.
A cirurgia bariátrica é o método mais eficaz para perda de peso e pode alcançar 60-70% de remissão do diabetes em pacientes obesos. No entanto, essa opção não é amplamente aceita devido ao alto custo financeiro e aos riscos de eventos adversos a curto e longo prazo.
Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2) (medicamentos orais que reduzem a glicose) induzem um déficit energético e reduzem a hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ao inibir a reabsorção renal de glicose e aumentar sua excreção urinária. A dapagliflozina promove a excreção de aproximadamente 70-80 g de glicose urinária, com uma perda calórica associada de 280-320 kcal por dia, e produz uma perda de peso média de 2-3 kg em pacientes com diabetes tipo 2. O efeito de perda de peso da terapia com inibidores de SGLT-2 é atenuado devido à adaptação metabólica da hiperfagia compensatória, que, no entanto, pode ser superada pela restrição calórica.
Intervenções dietéticas e cirurgias metabólicas melhoram a sensibilidade à insulina ao induzir um déficit energético sistêmico e celular.
O déficit energético induzido por medicamentos antidiabéticos pode fornecer uma terceira linha de evidência. Assim, nossa hipótese é que a dapagliflozina associada à restrição calórica poderia alcançar um maior déficit energético e uma redução mais significativa da hiperglicemia do que a restrição calórica isolada, levando à remissão do diabetes de uma forma amplamente aceitável.
Discussão
Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, descobrimos que o regime de dapagliflozina associado à restrição calórica moderada aumentou significativamente a taxa de remissão do diabetes (44%) em comparação com a restrição calórica isolada (28%) em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.
Também observamos uma redução significativamente maior no peso corporal (diferença de −1,3 kg) e no HOMA-IR (diferença de −0,8) no grupo que utilizou dapagliflozina. Além disso, a combinação de dapagliflozina e restrição calórica proporcionou maior melhora na pressão arterial sistólica, gordura corporal, triglicerídeos séricos e concentrações de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL). Nossos resultados demonstram que este regime é eficaz e viável para alcançar a remissão do diabetes tipo 2 precoce.
Comparação com outros estudos
Diversos estudos clínicos avaliaram os efeitos de programas de manejo de peso na remissão do diabetes. O estudo DiRECT relatou que uma intervenção intensiva de manejo de peso, resultando em uma redução média de 10% no peso corporal, alcançou uma taxa de remissão de 46% em pacientes com diabetes tipo 2 durante 12 meses de intervenção. O programa consistiu em uma restrição calórica intensiva (825-853 kcal/dia por meio de uma dieta à base de fórmulas por três a cinco meses), difícil de ser seguida por pacientes com diabetes e obesidade. No estudo DiRECT, os participantes estavam cientes da sua alocação planejada para os grupos controle ou intervenção, pois a unidade de randomização era o centro de atenção primária.
O estudo Look AHEAD mostrou que uma intervenção intensiva no estilo de vida, com meta de ingestão calórica diária de 1200-1800 kcal e resultando em uma redução média de 8,6% no peso corporal, alcançou uma taxa de remissão do diabetes de 11,5% no primeiro ano. Assim, um regime de restrição calórica prescrita mostrou-se mais viável, mas o efeito isolado da restrição calórica na remissão do diabetes foi modesto.
Em nosso estudo, adotamos um déficit energético de 500-750 kcal por dia, considerado praticável e recomendado nas diretrizes da American Diabetes Association (ADA). Nossa intervenção combinou restrição calórica viável com dapagliflozina, que induz a excreção adicional de aproximadamente 70-80 g de glicose na urina, resultando em uma perda adicional de 280-320 kcal por dia. Este regime combinou perda de peso significativa (6%) e uma taxa de remissão relativamente alta (44%), próxima à do estudo DiRECT (46%). Em nosso estudo, nem a redução isolada do peso corporal nem o uso isolado de dapagliflozina alcançaram taxas tão altas de remissão do diabetes.
Estudos anteriores mostraram que um déficit energético reduz o excesso de acúmulo de gordura no fígado e no pâncreas, melhorando a resistência à insulina e a resposta de insulina na primeira fase. Outros estudos demonstraram que a terapia intensiva inicial com insulina em pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado pode melhorar a função das células β e levar a remissões prolongadas. Nossa descoberta de melhora no HOMA-IR, mas não no HOMA-β, com a combinação de dapagliflozina e restrição calórica é consistente com estudos sobre cirurgias bariátricas. É importante destacar que nossos dados mostraram que a combinação de dapagliflozina e restrição calórica reduziu significativamente a gordura corporal em comparação com a restrição calórica isolada.
Em resumo, nossos resultados apoiam a estratégia de dapagliflozina associada à restrição calórica regular (prescrita de acordo com as diretrizes dietéticas atuais) como uma abordagem eficaz e sustentável para a remissão do diabetes em pacientes com diabetes tipo 2 precoce. As diretrizes da ADA/European Association for the Study of Diabetes recomendam terapia inicial combinada para alcançar e manter metas glicêmicas. Nosso estudo sugere que a terapia combinada, incluindo dapagliflozina, para pacientes com potencial para remissão do diabetes (por exemplo, com sobrepeso ou obesidade e menos de seis anos de duração da doença) oferece uma abordagem farmacológica promissora para alcançar a remissão do diabetes.
Pontos fortes e limitações do estudo
Nosso estudo foi um ensaio multicêntrico, randomizado e controlado por placebo. O programa dietético estruturado foi viável e praticável no contexto clínico, e os participantes demonstraram boa adesão ao regime combinado de inibidor de SGLT-2 e restrição calórica moderada.
O estudo, no entanto, apresenta algumas limitações.
Primeiramente, nossos achados não podem ser generalizados para pacientes com mais de seis anos de duração do diabetes tipo 2 ou para populações de outras raças ou grupos étnicos. Em segundo lugar, definimos a remissão do diabetes como a manutenção da normoglicemia por dois meses após a interrupção dos medicamentos antidiabéticos, alinhando-se ao estudo DiRECT, enquanto um grupo internacional de especialistas recentemente propôs uma definição que exige manutenção da normoglicemia por três meses. Em terceiro lugar, a medição da composição corporal por absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) não foi realizada em todos os centros. Por fim, o gasto energético total não foi avaliado neste ensaio.
Conclusões
Nosso ensaio multicêntrico, duplo-cego e randomizado mostrou que o regime combinado de dapagliflozina e restrição calórica regular foi eficaz para alcançar a remissão do diabetes, reduzir o peso corporal e melhorar fatores de risco metabólico em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade. Nossos achados oferecem uma estratégia alternativa e mais prática do que programas intensivos de controle de peso para alcançar a remissão em pacientes com diabetes tipo 2 precoce.
O que já se sabe sobre este tema
Uma ingestão de energia muito baixa e a cirurgia bariátrica induzem remissão do diabetes por meio de um déficit energético sistêmico e celular, mas não são facilmente implementáveis.
Inibidores de SGLT-2 induzem déficit energético, embora este seja atenuado pela hiperfagia compensatória.
O efeito dos inibidores de SGLT-2 e da restrição calórica na remissão do diabetes ainda não havia sido investigado em um ensaio clínico randomizado.
O que este estudo acrescenta
O regime combinado de dapagliflozina e restrição calórica regular pode induzir a remissão do diabetes em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.
Este estudo fornece uma estratégia prática para alcançar a remissão em pacientes com diabetes tipo 2.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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