Evidências sugerem que a farmacoterapia dual agonista baseada em incretinas é eficaz em pessoas com obesidade. A mazdutida, um agonista dual do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do receptor do glucagon, pode ter eficácia em pessoas com sobrepeso ou obesidade.
Métodos
Em um estudo de fase 3, duplo-cego, controlado por placebo, realizado na China, randomizamos, na proporção de 1:1:1, adultos de 18 a 75 anos com índice de massa corporal (IMC; peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) de pelo menos 28, ou com IMC de 24 a menos de 28 com pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso, para receber 4 mg de mazdutida, 6 mg de mazdutida ou placebo durante 48 semanas. Os dois desfechos primários foram a variação percentual do peso corporal em relação ao início do estudo e a redução de pelo menos 5% do peso na semana 32, conforme análise por estimand de política de tratamento (que avalia os efeitos independentemente da descontinuação precoce da mazdutida ou placebo e da introdução de novas terapias antiobesidade).
Resultados
Entre os 610 participantes, o peso corporal médio era de 87,2 kg e o IMC médio era de 31,1 no início. Na semana 32, a variação percentual média do peso corporal em relação ao início foi de –10,09% (intervalo de confiança [IC] de 95%, –11,15 a –9,04) no grupo mazdutida 4 mg, –12,55% (IC 95%, –13,64 a –11,45) no grupo mazdutida 6 mg e 0,45% (IC 95%, –0,61 a 1,52) no grupo placebo; 73,9%, 82,0% e 10,5% dos participantes, respectivamente, apresentaram redução de peso de pelo menos 5% (P<0,001 para todas as comparações com o placebo).
Na semana 48, a variação percentual média do peso corporal em relação ao início foi de –11,00% (IC 95%, –12,27 a –9,73) no grupo 4 mg, –14,01% (IC 95%, –15,36 a –12,66) no grupo 6 mg e 0,30% (IC 95%, –0,98 a 1,58) no grupo placebo; 35,7%, 49,5% e 2,0% dos participantes, respectivamente, apresentaram redução de peso de pelo menos 15% (P<0,001 para todas as comparações com o placebo).
Efeitos benéficos em todas as medidas cardiometabólicas predefinidas foram observados com mazdutida.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram gastrointestinais e, em sua maioria, de intensidade leve a moderada. A incidência de eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento foi de 1,5% com mazdutida 4 mg, 0,5% com mazdutida 6 mg e 1,0% com placebo.
Conclusões
Em adultos chineses com sobrepeso ou obesidade, a mazdutida semanal nas doses de 4 mg ou 6 mg por 32 semanas levou a reduções clinicamente relevantes no peso corporal. (Financiado por Innovent Biologics; GLORY-1 ClinicalTrials).
Introdução
A obesidade é uma pandemia crescente em todo o mundo. De acordo com os critérios chineses, aproximadamente metade da população da China vive com sobrepeso (definido como índice de massa corporal [IMC; peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros] de 24 a <28) ou obesidade (IMC ≥28). A obesidade e o sobrepeso são fatores de risco bem reconhecidos para uma ampla variedade de doenças, entre as quais a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MAFLD), dislipidemia, hipertensão e pré-diabetes são as mais comuns na China.
As diretrizes chinesas para obesidade recomendam farmacoterapia para adultos com obesidade ou com sobrepeso acompanhado de condições coexistentes relacionadas ao peso, caso intervenções no estilo de vida não consigam controlar adequadamente o peso corporal. Nos últimos anos, as terapias farmacológicas baseadas em incretinas para obesidade têm sido associadas a reduções clinicamente relevantes no peso corporal, bem como a efeitos benéficos sobre fatores de risco cardiometabólicos e desfechos cardiorrenais. Até o momento, beinaglutida, liraglutida, semaglutida e tirzepatida foram aprovadas para o tratamento de pessoas com obesidade ou sobrepeso com condições coexistentes na China.
O glucagon promove a produção hepática de glicose e estimula a lipólise e a oxidação de ácidos graxos. Embora o antagonismo do glucagon reduza efetivamente os níveis de glicose em pessoas com diabetes, ele está associado à dislipidemia, ganho de peso e aumento do conteúdo de gordura hepática. Esses achados levaram à hipótese de que o agonismo do glucagon poderia promover perda de peso e lipólise hepática, desde que o efeito hiperglicemiante do glucagon seja eficazmente contrabalançado. Participantes com obesidade ou sobrepeso em diversos estudos preliminares com coagonistas dos receptores de GLP-1 e de glucagon apresentaram reduções acentuadas de peso corporal e benefícios metabólicos.
A mazdutida (também conhecida como IBI362 ou LY3305677), um peptídeo sintético análogo da oxintomodulina mamífera, é um agonista dual dos receptores de GLP-1 e de glucagon de administração semanal, em desenvolvimento para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. Em estudos de fase 2, o tratamento com mazdutida em doses de até 6 mg levou a uma redução acentuada de peso corporal em adultos chineses com obesidade ou sobrepeso, além de proporcionar controle glicêmico eficaz e redução de peso em pacientes chineses com diabetes tipo 2.
Em um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo com 48 semanas de duração, avaliamos a terapia com agonista dual dos receptores de GLP-1 e de glucagon em pessoas com obesidade ou sobrepeso (GLORY-1), com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da mazdutida no manejo do peso a longo prazo. Avaliamos a eficácia e a segurança da mazdutida em comparação ao placebo na redução do peso corporal e na melhora de fatores de risco cardiometabólicos em adultos chineses com obesidade ou com sobrepeso e pelo menos uma condição coexistente.
Discussão
Este estudo demonstrou que a terapia com mazdutida, nas doses de 4 mg e 6 mg, induziu reduções clinicamente significativas e relevantes no peso corporal ao longo de 32 semanas em adultos chineses com obesidade ou sobrepeso.
Reduções significativas também foram observadas na semana 48. Essas reduções foram acompanhadas de melhorias em múltiplos fatores de risco cardiometabólicos.
Nossos achados fornecem evidências clínicas robustas sobre a aplicabilidade dos agonistas baseados em GLP-1 como tratamento em adultos chineses com obesidade ou sobrepeso com condições coexistentes, e apoiam o uso da mazdutida como uma nova opção terapêutica para o manejo do peso na população chinesa.
Nossa população de estudo difere da de outros ensaios realizados até o momento. A China adotou pontos de corte mais baixos de IMC para sobrepeso e obesidade do que os utilizados pela Organização Mundial da Saúde. Os participantes do nosso estudo apresentavam IMC mais baixo e eram mais jovens do que aqueles incluídos em estudos de obesidade com predominância de participantes brancos. A menor idade dos participantes pode refletir a alta prevalência de sobrepeso e obesidade entre jovens na China, provavelmente causada pelo aumento rápido da obesidade entre crianças e adolescentes nas últimas três décadas, associado a estilos de vida pouco saudáveis entre os mais jovens — embora se observe, nesse grupo etário, maior consciência da doença e maior disposição para buscar assistência médica do que entre adultos mais velhos. Os participantes do nosso estudo eram relativamente jovens e apresentavam alta prevalência de doenças cardiometabólicas relacionadas ao peso, destacando-se dislipidemia (em 62,3%), MAFLD (em 48,9%), hiperuricemia (em 40,2%) e hipertensão (em 22,8%). Nossos resultados são consistentes com os de um estudo recente envolvendo adultos jovens chineses, que demonstrou uma prevalência alarmante das mesmas condições cardiometabólicas relacionadas ao peso. Esses achados reforçam a importância do manejo eficaz do peso corporal em adultos chineses com obesidade ou sobrepeso.
O efeito de perda de peso da mazdutida no nosso estudo foi semelhante ao observado em um ensaio de fase 3 com tirzepatida em uma população chinesa. A perda de peso ocorreu independentemente do IMC basal, o que apoia o uso da mazdutida no manejo do peso em adultos chineses com obesidade ou sobrepeso. Além disso, a redução do peso corporal e as melhorias na maioria dos fatores de risco cardiometabólicos foram relacionadas à dose neste estudo, o que sugere maiores benefícios com doses mais elevadas de mazdutida. Em um estudo de fase 2 com adultos chineses com IMC ≥30, a dose de 9 mg de mazdutida resultou em uma redução de peso ajustada pelo placebo de 15,4% em 24 semanas e de 18,6% em 48 semanas. Um estudo de fase 3 avaliando a dose de 9 mg de mazdutida em adultos chineses está em andamento (ClinicalTrials número NCT06164873).
Os possíveis e únicos efeitos metabólicos da mazdutida que a diferenciam dos agonistas do receptor de GLP-1 e de outros agonistas duais baseados em GLP-1 parecem resultar do agonismo do glucagon. Embora uma comparação direta entre mazdutida e agonistas do receptor de GLP-1 seja importante para uma conclusão definitiva, especulamos que as melhorias aparentemente mais pronunciadas no metabolismo lipídico — como reduções nos níveis de triglicerídeos, alanina aminotransferase e, mais notavelmente, no conteúdo de gordura hepática — possam ser atribuídas à oxidação lipídica mediada pelo glucagon no fígado e no tecido adiposo. Essas observações podem ser relevantes, considerando a alta prevalência de fígado gorduroso e dislipidemia entre adultos chineses com obesidade ou sobrepeso. Além disso, em estudos de fase 1 e 2 para essas indicações, o tratamento com mazdutida foi associado a reduções marcantes nos níveis séricos de ácido úrico, resultado que foi confirmado neste estudo. Embora faltem evidências clínicas claras sobre o efeito do GLP-1 na redução dos níveis séricos de ácido úrico, os potenciais efeitos do glucagon sobre o metabolismo de purinas no fígado e sobre a excreção urinária de ácido úrico podem explicar as reduções observadas com a terapia com mazdutida. Resultados de um estudo em andamento comparando mazdutida com semaglutida em pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade (NCT06184568) poderão ajudar a esclarecer o papel do agonismo do glucagon.
Os eventos adversos mais comuns com a terapia com mazdutida foram gastrointestinais; a maioria desses eventos ocorreu durante o período de escalonamento de dose, foi de intensidade leve a moderada e transitória, e se resolveu sem intervenção. Para garantir comunicação eficaz entre os pesquisadores e os participantes e facilitar o manejo oportuno de eventos adversos, três visitas adicionais (nas semanas 1, 5 e 9) foram programadas, uma semana após cada mudança de dose durante o período de escalonamento. Assim, a incidência de eventos adversos que levaram à descontinuação da mazdutida ou à redução de dose foi relativamente baixa, o que indica um perfil de segurança geralmente favorável.
Devido ao efeito cardioestimulante do glucagon, era esperada uma elevação notável da frequência cardíaca, como já foi observada com diversos poliagonistas baseados em incretinas que envolvem agonismo do receptor do glucagon. Neste estudo, o aumento médio da frequência cardíaca atingiu o pico durante o período de escalonamento de dose e diminuiu durante o período de manutenção; os aumentos médios da frequência cardíaca foram semelhantes aos observados com outros agonistas do receptor de GLP-1. Com exceção da taquicardia sinusal, a incidência de outros eventos cardíacos foi baixa, sem associação clara com a terapia com mazdutida. Ainda assim, os potenciais benefícios cardiovasculares a longo prazo dos agonistas duais de GLP-1 e glucagon aguardam investigação adicional.
Este estudo apresenta algumas limitações. Primeiro, todos os participantes eram chineses, o que limita a generalização dos resultados para pessoas de outras origens. Segundo, o estudo excluiu pessoas com diabetes tipo 2. Estudos sobre a eficácia e segurança da mazdutida em participantes com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 são necessários. Por fim, o período de acompanhamento de 12 semanas após o término do tratamento foi relativamente curto para avaliar o reganho de peso após a descontinuação da mazdutida ou do placebo.
Neste estudo com adultos chineses com obesidade ou sobrepeso, o tratamento com mazdutida nas doses de 4 mg e 6 mg levou a reduções clinicamente relevantes no peso corporal após 32 semanas.
Artigo original: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2411528
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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