Introdução
Há uma necessidade urgente de formular abordagens inovadoras para lidar com a perda de peso inadequada ou recidiva de peso em indivíduos após cirurgia bariátrica metabólica (CBM). Análogos do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), como liraglutida e semaglutida, foram desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2 ou controle da obesidade.
Nesta revisão sistemática e meta-análise, tivemos como objetivo reunir os resultados de todos os estudos disponíveis sobre agonistas de GLP-1 para avaliar a eficácia dessas medicações na recidiva de peso ou resposta clínica subótima em pacientes submetidos à CBM.
Métodos
Realizamos buscas nas bases PubMed, Scopus e Web of Science desde a sua criação até outubro de 2024 por artigos que preenchessem os critérios de elegibilidade para inclusão nesta revisão sistemática e meta-análise, investigando o uso de agonistas de GLP-1 no manejo da recidiva de peso ou resposta clínica subótima em pacientes submetidos à CBM. A estratégia de busca utilizada foi: “Liraglutide” OU “Semaglutide” OU “Tirzepatide” OU “GLP-1” OU “Glucagon like peptide” E “Weight” E “Bariatric” OU “Sleeve” OU “Banding” OU “Roux-en-Y bypass”. Utilizamos a diferença média (MD) para comparação entre variáveis contínuas, com intervalo de confiança (IC) de 95% e valor de p de 0,05.
Resultados
O uso de agonistas de GLP-1 (liraglutida, semaglutida e tirzepatida) foi associado a uma redução estatisticamente significativa no peso dos pacientes incluídos, com uma MD geral = 8,07 kg (IC95%: 5,5 a 10,64; p < 0,00001), e I² = 44% (p = 0,04). Além disso, essas medicações (liraglutida e semaglutida) também demonstraram redução significativa no índice de massa corporal (IMC) após o tratamento, com MD geral = 4,42 kg/m² (IC95%: 3,42 a 5,42; p < 0,00001), e I² = 67% (p = 0,0005). Em comparação com o grupo controle, o uso de agonistas de GLP-1 foi associado a uma redução percentual de peso com MD = –9,19% (IC95%: –10,81 a –7,58; p < 0,00001), e I² = 0%. No entanto, não foi observada diferença significativa entre os grupos em relação à variação percentual do IMC, com MD = –1,97% (IC95%: –4,65 a 0,71; p = 0,15).
Conclusão
Agonistas de GLP-1 como liraglutida e semaglutida reduzem efetivamente o peso corporal e o IMC em pacientes que apresentam recidiva de peso ou resposta clínica subótima após CBM. No entanto, estudos futuros ainda são necessários para investigar os protocolos mais adequados para esse manejo.
Introdução / Objetivo
A obesidade é uma pandemia global que afeta mais de 650 milhões de adultos em todo o mundo. Somente nos Estados Unidos, 41,9% dos adultos vivem com obesidade — número que se estima alcançar 50% até o ano de 2030. A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos (USPSTF) recomenda o rastreamento de todos os adultos para obesidade e o encaminhamento daqueles com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² para recursos especializados intensivos e multicomponentes.
No entanto, apesar da implementação de estratégias de rastreamento e manejo da obesidade, a doença e suas comorbidades continuam a gerar um impacto social, econômico e de saúde pública significativo.
A cirurgia bariátrica é a solução mais eficaz e duradoura para perda de peso, com quase 200.000 procedimentos realizados nos EUA em 2020. Além da perda ponderal, a cirurgia bariátrica está associada à redução significativa de comorbidades relacionadas à obesidade, risco de câncer e mortalidade geral.
Apesar de sua eficácia, uma parcela dos pacientes pode apresentar perda de peso insuficiente (PPI) ou reganho ponderal (RP) após a cirurgia. A PPI é comumente definida como uma perda de peso excessivo (PPE) inferior a 50%, enquanto o RP é caracterizado como um aumento de 10% em relação ao menor peso atingido ou uma recuperação de 25% da PPE a partir desse nadir, com uma estimativa conservadora de que 20 a 25% dos pacientes apresentam RP significativo após a cirurgia.
Além disso, com a RP, observa-se a reemergência de doenças metabólicas previamente resolvidas ou “em remissão”.
Os determinantes da RP incluem maior tempo desde a cirurgia, indiscrições alimentares, diâmetro do estoma gastrojejunal, volume do reservatório gástrico (sleeve), padrões alimentares comportamentais (impulsos alimentares, compulsão, desinibição), disfagia e fatores genéticos; sendo, frequentemente, multifatoriais e complexos.
As opções de tratamento para PPI e RP após a cirurgia bariátrica são limitadas, uma vez que muitos pacientes candidatos à cirurgia já tentaram e não obtiveram sucesso com intervenções intensivas de dieta e estilo de vida. Diversas terapias endoscópicas e revisões cirúrgicas podem ser consideradas; entretanto, a reoperação apresenta maior risco de complicações em comparação à cirurgia primária.
Assim, na ausência de uma causa anatômica para o reganho de peso, uma abordagem farmacológica com medicamentos antiobesidade pode representar uma alternativa atraente para essa população.
Medicamentos antiobesidade (MAOs) são utilizados desde pelo menos a década de 1960. Entretanto, com o agravamento da crise de obesidade, houve também uma expansão no número de MAOs aprovados pela Food and Drug Administration (FDA).
No momento da realização deste estudo, cinco medicamentos estavam aprovados pela FDA para uso prolongado no tratamento da obesidade — semaglutida, liraglutida, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropiona e orlistate.
Os MAOs proporcionam uma perda adicional de peso corporal total (PCT) de 3 a 9% em comparação ao placebo, sendo que as gerações mais recentes de fármacos com ação incretinomimética ultrapassam 15% de PCT, embora haja dados limitados sobre seu uso em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica.
Em uma ampla análise retrospectiva com 319 pacientes com RP após cirurgia bariátrica, Stanford et al. relataram que 56% obtiveram perda de peso clinicamente significativa (≥ 5%) com o uso de MAOs. No entanto, apenas o topiramato mostrou associação significativa com a perda de peso.
Análises adicionais são limitadas por tamanhos amostrais pequenos e pela ausência de inclusão de todos os MAOs atualmente aprovados. Para tratar adequadamente essa doença crônica e recorrente, é fundamental compreender melhor o papel dos MAOs em pacientes com reganho de peso após cirurgia bariátrica.
Por isso, apresentamos o maior estudo até o momento analisando a utilização de MAOs após cirurgia bariátrica.
Discussão/Conclusão
Nesta ampla análise populacional, considerando que cerca de 25% dos pacientes após cirurgia bariátrica apresentam reganho de peso (WR, do inglês weight regain) significativo e uma porcentagem adicional apresenta perda de peso insuficiente (IWL, do inglês inadequate weight loss), o uso de medicamentos antiobesidade (AOMs) nos 5 anos após a cirurgia foi extremamente baixo.
A prevalência de uso pós-cirúrgico foi mais alta para topiramato (8,0%), seguido por liraglutida (2,91%), fentermina-topiramato (1,03%), naltrexona-bupropiona (0,95%), semaglutida (0,52%) e orlistate (0,17%). Houve variações importantes conforme a idade em que os diferentes AOMs foram utilizados, com o topiramato sendo mais frequentemente prescrito entre os pacientes mais jovens (34–39 anos) e a liraglutida e o orlistate mais utilizados entre os mais velhos (65–69 anos). Em nossa análise, a raça negra foi um preditor de uso de AOMs em todas as classes de medicamentos, enquanto o sexo feminino esteve associado ao uso de topiramato, fentermina-topiramato e naltrexona-bupropiona. Comorbidades metabólicas (hipertensão, diabetes, dislipidemia) foram fortes preditores de uso de semaglutida, liraglutida, topiramato e orlistate, mas menos relevantes para fentermina-topiramato e naltrexona-bupropiona.
Doença cardiovascular (AVC, infarto do miocárdio) também esteve associada ao uso de agonistas de GLP-1. Este que é o maior estudo sobre a utilização de AOMs após cirurgia bariátrica até o momento não apenas identifica tendências de prescrição, mas também destaca uma subutilização expressiva desses medicamentos eficazes.
A perda de peso insuficiente e o reganho de peso são considerações importantes em relação à durabilidade a longo prazo da cirurgia bariátrica. O reganho de peso é uma das principais indicações para cirurgia revisional e causa de deterioração significativa na qualidade de vida e aumento de custos médicos; portanto, a mitigação e o manejo do WR são essenciais.
Na ausência de causas anatômicas para WR/IWL que justifiquem intervenção endoscópica ou cirúrgica (como uma fístula gastrogástrica), os AOMs devem ser fortemente considerados. Embora haja poucos dados sobre o uso de AOMs no pós-operatório para WR, estudos sugerem que a maioria dos pacientes com reganho de peso alcançará pelo menos 5% de perda de peso total (TWL), o que é considerado clinicamente relevante para melhora de desfechos e métricas de saúde.
Em uma grande análise retrospectiva, Stanford et al. observaram que 319 de 5.110 (6,24%) pacientes foram prescritos com AOMs após RYGB ou SG.
Muitos utilizaram mais de um AOM, sugerindo que diferentes medicamentos são mais eficazes para diferentes perfis de pacientes. 56% dos indivíduos perderam pelo menos 5% do peso total pós-cirúrgico, 30,1% perderam ao menos 10% e 16% perderam 15% do peso total. Após ajuste por covariáveis, apenas o topiramato foi preditor significativo de perda de peso (OR 1,9, p = 0,018 para perda de pelo menos 10% do peso total). Além disso, observaram maior perda de peso acumulada quando os AOMs foram iniciados no platô de peso, em comparação ao início apenas após WR.
Apesar desses dados demonstrarem uma alta taxa de resposta clinicamente significativa, observamos uma prevalência muito baixa de uso de AOMs no pós-operatório. Dentre os AOMs estudados, o topiramato foi o mais utilizado, consistente com dados prévios que apontam o uso predominante de AOMs off-label.
Apesar da eficácia comprovada na perda de peso e das altas taxas de reganho, os AOMs aprovados pelo FDA continuam subutilizados após cirurgia bariátrica, com prevalência variando entre <1% e 3%. No caso da semaglutida, isso provavelmente se deve à sua aprovação relativamente recente para perda de peso, em julho de 2021; no entanto, já vinha sendo usada no controle glicêmico, com benefícios conhecidos sobre o peso, há muito mais tempo. Entre os AOMs não-GLP-1 aprovados pelo FDA, nenhum foi utilizado por mais de 1% dos pacientes no pós-operatório.
Embora os AOMs tenham demonstrado melhora nos fatores de risco cardiometabólicos, antes da aprovação dos agonistas de GLP-1 para perda de peso, nenhum AOM havia demonstrado redução da morbidade ou mortalidade cardiovascular.
Contudo, vários agentes antidiabéticos mais recentes, incluindo agonistas de GLP-1, demonstraram reduções em eventos cardiovasculares adversos maiores, especialmente em pacientes com doença aterosclerótica cardiovascular documentada.
Dessa forma, hoje são amplamente utilizados entre pacientes com doença cardiovascular e diabetes. Neste estudo, o uso de agonistas de GLP-1 mostrou a esperada associação com infarto do miocárdio, assim como com múltiplas comorbidades cardiovasculares. A relação temporal entre a prescrição do GLP-1 e o infarto ou o início da doença cardiovascular estava fora do escopo desta análise; no entanto, esses achados confirmam as recomendações atuais de múltiplas sociedades científicas para o uso de agonistas de GLP-1 em pacientes com alto risco cardiovascular.
A raça negra também foi um preditor mais forte de utilização de AOMs no pós-operatório. Isso é um tanto contraintuitivo, considerando que a maioria dos pacientes submetidos à cirurgia bariátrica é branca. Nenhum estudo demonstrou que a raça seja fator de risco para perda de peso insuficiente (IWL) ou reganho de peso (WR); no entanto, a obesidade afeta desproporcionalmente os afro-americanos [27, 28]. Em especial, mulheres afro-americanas apresentam taxas de sobrepeso e obesidade 20% maiores do que mulheres brancas [27]. Além disso, diabetes e doenças cardiovasculares são mais prevalentes entre indivíduos negros não hispânicos em comparação aos brancos [29, 30]. Embora seja provável que as maiores taxas de comorbidades metabólicas expliquem parte da diferença observada no uso de medicamentos da classe dos agonistas de GLP-1, nossos achados de maior uso de AOMs entre afro-americanos podem também sugerir um risco mais elevado de IWL/WR ou, potencialmente, uma maior aceitação do uso de AOMs por essa população.
Há também variação significativa conforme a idade em que diferentes AOMs são utilizados, o que provavelmente se relaciona ao aumento das comorbidades, ao mecanismo de ação das medicações e ao perfil de efeitos colaterais. Por exemplo, o uso de topiramato está associado a pacientes mais jovens e apresenta associação negativa com o aumento da idade. Isso pode estar relacionado aos conhecidos efeitos colaterais cognitivos e depressivos do sistema nervoso central, que aumentam o risco de eventos adversos em pacientes idosos. Por outro lado, agonistas de GLP-1 são mais utilizados entre pacientes mais velhos, o que pode ser explicado pelas maiores taxas de comorbidades cardiovasculares e, possivelmente, diabetes, além de um perfil de segurança relativamente favorável.
Diversas limitações devem ser consideradas ao interpretar esta análise. Primeiramente, há limitações inerentes ao banco de dados, que utiliza a nomenclatura SNOMED-CT e, portanto, restringe a variedade de variáveis passíveis de estudo. Não há um código específico para bypass gástrico (RYGB) realizado especificamente para obesidade, o que pode superestimar o número de indivíduos para os quais os AOMs seriam indicados. Da mesma forma, o banco de dados não distingue cirurgias primárias de revisionais e fornece dados limitados sobre a gravidade das comorbidades metabólicas (por exemplo, hemoglobina A1c), o que impede avaliar a cronicidade e refratariedade da doença. Além disso, viéses potenciais de registro e classificação podem influenciar as estimativas reais das covariáveis. No entanto, comparado à codificação ICD, o SNOMED-CT permite que mais conceitos sejam codificados por documento clínico, sendo mais preciso na documentação de diagnósticos e informações relevantes.
Em segundo lugar, é impossível avaliar a duração do uso dos medicamentos ou a adesão ao tratamento por meio do banco de dados, bem como seus efeitos sobre a perda de peso. Contudo, a não adesão não documentada apenas reforçaria a subutilização real desses medicamentos. Terceiro, embora o Explorys® tenha sido fundado em 2009, o uso de medicamentos mais recentes pode estar subestimado. Tentamos mitigar esse efeito ao limitar a análise a AOMs prescritos nos primeiros 5 anos após a cirurgia. Além disso, topiramato, liraglutida e semaglutida possuem indicações alternativas, e embora os diagnósticos mais comuns para o uso de topiramato (convulsões, enxaquecas) tenham sido excluídos da análise, isso pode reduzir a precisão das tendências de prescrição desses medicamentos. Ainda assim, esse fator apenas contribui para que a prevalência real de uso de AOMs para perda de peso pós-operatória seja ainda menor do que a reportada. Por fim, embora os dados sejam em geral aplicáveis à prática clínica, há informações limitadas sobre a utilização dos AOMs em raças além de brancos e afro-americanos.
Apesar dessas limitações, este estudo tem utilidade clínica por seu tamanho e por destacar a subutilização dos AOMs no pós-operatório, além de identificar populações de pacientes negligenciadas, nas quais seu uso deveria ser considerado.
Em conclusão, apesar das altas taxas de WR/IWL após a cirurgia bariátrica e de uma literatura crescente que confirma a eficácia dos AOMs nessa população, os medicamentos aprovados pelo FDA são prescritos a apenas uma pequena fração desses pacientes. Existem disparidades na utilização conforme idade, raça e presença de comorbidades. Diante da identificação de IWL ou WR, uma estratégia multidisciplinar de manejo é justificada, incluindo acompanhamento comportamental e nutricional, além de intervenções médicas e, eventualmente, cirúrgicas ou endoscópicas.
No entanto, com um arsenal terapêutico cada vez maior de AOMs eficazes e bem tolerados, esses medicamentos devem ser considerados mais precocemente e com maior frequência como terapia de longo prazo para manter a obesidade e suas comorbidades metabólicas em remissão.
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EndoNews: Lifelong Learning
Inciativa premiada no Prêmio Euro - Inovação na Saúde
By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc
