INTRODUÇÃO
Evidências acumuladas sugerem que a obesidade está associada a alterações cerebrais e comprometimento cognitivo.
Embora as pesquisas que abordam as ligações entre obesidade e função cognitiva em adultos jovens sejam limitadas, os dados indicam declínio cognitivo precoce também em idade jovem.
Recentemente, relatamos uma correlação entre o índice de massa corporal (IMC) e a plasticidade cerebral, com indivíduos afetados pela obesidade não mostrando a plasticidade homeostática fisiológica observada em indivíduos com peso normal.
Também relatamos que a plasticidade neural alterada é restaurada após a cirurgia bariátrica.
Múltiplos mecanismos podem levar ao mau funcionamento do cérebro.
A obesidade é caracterizada por inflamação crônica de baixo grau e aumento do estresse oxidativo que pode afetar a vascularização e a integridade da barreira hematoencefálica, exacerbar a resistência à insulina cerebral e reduzir o volume de massa cinzenta.
A secreção de hormônios intestinais e a desregulação das adipocinas provavelmente contribuem para a disfunção cerebral.
É interessante notar que a resistência à insulina foi identificada como um preditor independente de desempenho inferior e maior declínio na "fluência verbal”.
O metabolismo energético cerebral provavelmente está envolvido na resposta neuronal às mudanças no peso corporal e o metabolismo cerebral da glicose tem sido proposto como um biomarcador de anormalidades cerebrais. 18F-"tomografia por emissão de pósitrons uorodesoxiglicose/tomografia computadorizada ([18F]FDG PET/CT) tem sido usada para explorar os efeitos da obesidade no metabolismo cerebral.
Ao usar essa abordagem, em comparação com indivíduos saudáveis, o metabolismo da glicose cerebral parece ser maior em adultos com obesidade ou com disfunção cognitiva leve.
Além disso, o hipermetabolismo cerebral foi encontrado associado à resistência à insulina hepática e de todo o corpo, desejo alimentar e um equilíbrio desfavorável entre recompensa antecipada e controle cognitivo.
Perturbações do metabolismo da glicose cerebral foram relatadas em indivíduos resistentes à insulina com e sem diabetes tipo 2 e em indivíduos jovens com alto risco de obesidade futura.
A cirurgia bariátrica é o meio mais eficaz de obter perda de peso duradoura em indivíduos afetados pela obesidade, com benefícios que se estendem a muitas comorbidades relacionadas à obesidade.
A perda de peso após a cirurgia bariátrica demonstrou reduzir o hipermetabolismo da glicose cerebral, recuperar a integridade do tecido cerebral e melhorar a função cognitiva.
No entanto, os mecanismos subjacentes ainda são pouco compreendidos, embora seja provável que mudanças no cenário hormonal estejam implicadas.
As vias de sinalização prejudicadas da insulina e da leptina no sistema nervoso central (SNC) estão associadas à função cerebral prejudicada, enquanto a restauração da sinalização da insulina e da leptina atenua o dano neuronal e promove a cognição.
No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo até o momento buscou a potencial associação entre alterações no metabolismo da glicose cerebral e função cognitiva em indivíduos com obesidade submetidos à cirurgia bariátrica.
Portanto, projetamos um estudo para avaliar a sensibilidade à insulina, a utilização da glicose cerebral e o desempenho cognitivo em indivíduos com obesidade antes e após o bypass gástrico em Y de Roux (RYGB).
DISCUSSÃO
Os principais achados do nosso estudo podem ser assim resumidos: (i) a cirurgia bariátrica (RYGB) está associada à atenuação da taxa metabólica da glicose cerebral (CMRg); (ii) as mudanças no CMRg estão diretamente relacionadas com a melhora do desempenho cognitivo; (iii) as alterações na utilização da glicose cerebral após a cirurgia estão associadas a uma melhor resistência à insulina e à redução da leptina plasmática.
Em comparação com indivíduos magros, taxas metabólicas cerebrais mais altas foram relatadas em indivíduos resistentes à insulina com obesidade e em indivíduos com diabetes tipo 2.
O metabolismo cerebral perturbado da glicose também foi relatado em indivíduos jovens com alto risco de obesidade futura.
De acordo com evidências recentes, encontramos uma atenuação acentuada da captação de glicose cerebral após a cirurgia bariátrica.
Em nosso estudo, também mostramos que essas mudanças estão diretamente relacionadas à melhora do desempenho cognitivo.
Embora seja sugerido que o excesso de adiposidade seja um fator de risco para escores cognitivos reduzidos, em nosso estudo, no início do estudo, não houve evidência de comprometimento cognitivo manifesto, mas déficits sutis foram aparentes no MoCA, especialmente no que diz respeito às habilidades visuoespaciais/executivas, e abstração.
Como já descrito por outros, o desempenho cognitivo melhorou significativamente após a cirurgia, com a maior melhora nas habilidades visuoespaciais/executivas em comparação com o desempenho inicial.
Essas associações, embora não sejam uma prova de uma relação causa-efeito, podem apontar para o modelo de eficiência cerebral de desempenho cognitivo, embora outros mecanismos possam estar em vigor.
Em indivíduos com obesidade ou intolerância à glicose, a elevação da captação cerebral de glicose está associada a maior produção endógena de glicose e menor utilização periférica de glicose, refletindo uma condição de resistência à insulina ao nível de cada um desses órgãos.
De acordo com essa interpretação, descobriu-se que a resistência periférica à insulina está diretamente relacionada à resistência à insulina no cérebro, seja devido ao transporte reduzido de insulina ou a alterações na sensibilidade e ativação do receptor de insulina.
Nessas circunstâncias, a presença de atividade metabólica aumentada em regiões cerebrais poderia ser interpretada como uma compensação funcional diante da sinalização prejudicada da insulina.
A insulina desempenha um papel crítico na saúde do cérebro, e distúrbios significativos na ação da insulina no cérebro foram observados na obesidade e diabetes tipo 2, bem como no envelhecimento e na demência.
De interesse, descobrimos que a melhora da resistência à insulina mediada por cirurgia foi correlacionada com alterações no CMRg, de acordo com a hipótese de que a ação prejudicada da insulina no sistema nervoso central pode fornecer uma ligação entre disfunções metabólicas e cerebrais.
A correlação entre as alterações do HOMA-IR e as alterações do CMRg foi significativa no núcleo caudado, região do cérebro, em indivíduos acometidos pela obesidade, com baixo volume cerebral regional e maior captação de glicose.
Em nosso estudo, descobrimos que a mudança no CMRg no nível do lobo temporal parece direcionar a correlação com a mudança em algumas habilidades cognitivas.
Evidências recentes sugerem que a conectividade alterada dentro do sistema temporal está associada a mudanças precoces na doença de Alzheimer pré-clínica.
Portanto, especulamos que o lobo temporal, em virtude de suas ricas conexões, poderia desempenhar um papel fundamental nas mudanças cerebrais.
Nossos achados estão de acordo com estudos anteriores que demonstram a reversibilidade parcial da resposta hipotalâmica estimulada pela insulina prejudicada após uma redução maciça do peso corporal em pessoas com obesidade.
A possibilidade de que a atenuação da captação cerebral de glicose e a melhora do desempenho cognitivo possam ser mediadas por outros mecanismos além das mudanças na sensibilidade à insulina também deve ser considerada.
Por exemplo, a liberação de GLP-1, uma incretina conhecida por afetar a função cerebral, é aumentada após RYGB.
No entanto, não foi encontrada associação entre alterações no GLP-1, GIP e VIP, nem com BDNF, marcador de número e viabilidade neuronal, CMRg ou desempenho cognitivo.
Por outro lado, nossos dados apontam para um potencial crosstalk cérebro-tecido adiposo, conforme indicado pela correlação existente entre as alterações do CMRg após a cirurgia bariátrica no hipocampo, um local implicado em processos cognitivos, e a redução na concentração de leptina plasmática, como também relatado anteriormente por Alosco et al.
Se isso é consequência do aumento da sensibilidade do cérebro à leptina (ou seja, diminuição da resistência à leptina) ou simplesmente reflete o estado de energia do corpo, ainda precisa ser resolvido.
Da mesma forma, resta saber se o aumento da CMRg representa uma resposta compensatória ao dano neuronal precoce ou uma hiperatividade mal-adaptativa (“correndo quente”) dos circuitos corticais internos ou uma expressão da resistência à insulina/leptina, como sugerido por nossos dados.
Essa associação com alterações de leptina está de acordo com nossa observação anterior ou uma relação entre alterações na leptina e plasticidade cerebral visual em pessoas com obesidade submetidas a BGYR. Até que ponto, as alterações no CMRg podem estar relacionadas a melhorias na plasticidade neuronal visual não foi avaliada no presente estudo.
No entanto, a atenuação significativa do CMRg em muitas áreas do cérebro, incluindo o córtex visual, apoiam a hipótese de que a melhora da sensibilidade à insulina cerebral pode pelo menos contribuir para a plasticidade cerebral visual.
Do ponto de vista neuropsiquiátrico, a obesidade apresenta associações complexas com transtornos de humor e alimentação, déficit de atenção e disfunções executivas, que, em certa medida, podem estar relacionadas ao desempenho cognitivo.
No entanto, o tamanho da nossa população de estudo não é suficiente para explorar de forma confiável uma relação entre cognição e alterações psicológicas e isso vai além do objetivo principal do estudo.
Grande parte de nossos resultados é baseado em mudanças no desempenho cognitivo após a cirurgia bariátrica.
Um ponto crítico na exploração da função cognitiva durante os testes repetidos é o “efeito da prática”, ou seja, a melhora esperada no desempenho do teste cognitivo devido à avaliação repetida com os mesmos materiais de teste, o que pode dificultar a interpretação dos resultados.
No entanto, acreditamos que o efeito da prática em nosso estudo pode ser razoavelmente excluído.
De fato, os efeitos da prática parecem ser clinicamente relevantes durante os testes de alta frequência até o mês 3, enquanto "nenhum efeito" é observado do mês 3 ao 6 ou 12.
Por outro lado, uma atenuação dos efeitos da prática no desempenho neuropsicológico é um potencial marcador de doença de Alzheimer pré-clínica.
Por fim, o intervalo de tempo entre a linha de base e o seguimento em nosso estudo (6 meses) é semelhante ou maior em comparação com outros estudos que avaliam os efeitos da cirurgia bariátrica na função cognitiva.
Existem limitações do presente estudo que devem ser levadas em consideração.
Primeiro, o tamanho da amostra foi pequeno, e isso foi parcialmente justificado pela complexidade do desenho do estudo.
No entanto, como o nosso é um estudo piloto gerador de hipóteses, o valor relativo dos resultados permanece válido.
A presença de um grupo controle (ou seja, pacientes não candidatos à cirurgia bariátrica) poderia ter fortalecido o estudo, embora nossa abordagem esteja em consonância com outros estudos recentes.
Da mesma forma, pode-se argumentar que um grupo de controle incluindo pessoas submetidas a diferentes procedimentos de redução de peso poderia ter sido de interesse.
No entanto, a comparação entre diferentes técnicas vai além do escopo do presente estudo.
Além disso, relatos recentes mostraram que o tipo de procedimento cirúrgico não afeta diferencialmente o desempenho cognitivo.
As correlações entre alterações do metabolismo cerebral e sensibilidade à insulina e leptina após a cirurgia não implicam causalidade, mas são geradoras de hipóteses que permitem um desenho mais focado de estudos futuros para desvendar a complexidade da rede cérebro-adipócito.
Embora aceitando essas fraquezas, gostaríamos de destacar alguns pontos fortes potenciais de nosso estudo.
Até onde sabemos, este é o primeiro estudo avaliando a relação obesidade-função cerebral por [18F]FDG PET durante uma carga oral de glicose com o potencial de fatorar a ativação do eixo das incretinas, o que não é possível fazer com condição de clamp euglicêmico de insulina como feito no passado.
Além disso, a combinação de neuroimagem e testes neurocognitivos é uma característica do nosso estudo.
Escolhemos uma bateria de testes neurocognitivos padronizados explorando vários domínios cognitivos e, como tal, fornecendo uma boa visão geral do desempenho cognitivo geral.
Esses testes não requerem muito tempo para serem concluídos, evitando fadiga subjetiva.
Em conclusão, mostramos que a cirurgia bariátrica está associada à redução da utilização de glicose no cérebro e essa redução se correlaciona com melhorias no desempenho cognitivo.
Se esses achados fossem apoiados por estudos em maior escala, eles forneceriam fortes evidências para uma melhoria da função cerebral e do desempenho cognitivo de indivíduos adultos a serem mediados pela prevenção ou tratamento do sobrepeso e da obesidade.
Os mecanismos subjacentes ao “efeito cerebral” da cirurgia bariátrica ainda precisam ser elucidados, embora a restauração da sensibilidade à insulina e à leptina possa ter um papel, que poderia ser potencialmente alvo também de intervenções farmacológicas.
Neuroimagem, testes neurocognitivos, múltiplos parâmetros metabólicos combinados entre si em futuros estudos longitudinais e observacionais com acompanhamento mais longo podem adicionar peças importantes no quebra-cabeça da obesidade cerebral.
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By Alberto Dias Filho
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