[Conteúdo técnico exclusivo para médicos] - Estrutura para o tratamento farmacológico da obesidade e suas complicações da European Association for the Study of Obesity

Esta atualização de 2026 integra evidências emergentes de ensaios clínicos — particularmente para perda de peso e doença hepática — para refinar o algoritmo da EASO para o manejo da obesidade.

O desenvolvimento de medicamentos para o manejo da obesidade (OMMs, obesity-management medications), particularmente as terapias baseadas em incretinas, expandiu-se rapidamente nos últimos anos, o que tornou desafiador para os clínicos conduzir uma abordagem personalizada no contexto de seus efeitos sobre o peso e as complicações relacionadas à obesidade. 

Em 2025, a European Association for the Study of Obesity publicou uma estrutura para o tratamento farmacológico da obesidade e suas complicações. As recomendações foram baseadas nos resultados de uma revisão sistemática da literatura e de uma meta-análise em rede envolvendo 56 estudos clínicos randomizados (RCTs) com medicamentos para obesidade aprovados na Europa, publicados até 31 de janeiro de 2025.

Desde então, novos RCTs com medicamentos para obesidade foram publicados, o que levou a uma atualização da estrutura da EASO com base em um total de 62 RCTs. O documento atualizado mantém a metodologia original previamente publicada e incorpora novos dados, especialmente relacionados à perda de peso corporal e à doença hepática (Tabela 1).

A farmacoterapia da obesidade está avançando em uma velocidade que poucas outras áreas de doenças crônicas já experimentaram. 

O primeiro algoritmo da EASO foi desenvolvido para ajudar clínicos e profissionais de saúde a interpretar os benefícios comparativos dos medicamentos disponíveis para redução do peso corporal total (total body weight loss — TBWL) e das principais complicações relacionadas à obesidade, com base em uma revisão sistemática e meta-análise de estudos randomizados.

A estrutura farmacológica desenvolvida pela European Association for the Study of Obesity e publicada em 2025¹ apresentou o algoritmo como uma estrutura pragmática para alinhar os objetivos individuais do tratamento da obesidade com as melhores evidências comparativas disponíveis naquele momento, e não como uma sequência prescritiva de tratamentos. 

Na ocasião, indicamos que essa estrutura seria atualizada regularmente, incorporando novas evidências sobre os medicamentos para manejo da obesidade (OMMs).

Desde a publicação da primeira estrutura da EASO para o tratamento farmacológico da obesidade e suas complicações, surgiram achados adicionais de estudos clínicos randomizados (RCTs), particularmente sobre os efeitos de perda de peso tanto da Semaglutida quanto da Tirzepatida, além de novos dados para a semaglutida relacionados aos desfechos hepáticos na esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).

Paralelamente, diretrizes internacionais começaram a incorporar medicamentos mais recentes às recomendações para o manejo farmacológico da obesidade. Este comentário representa a atualização da estrutura da EASO para o tratamento farmacológico da obesidade e suas complicações, incorporando evidências de RCTs publicadas entre 31 de janeiro de 2025 e 21 de novembro de 2025 que atenderam aos critérios de inclusão predefinidos, com base em uma revisão sistemática da literatura atualizada e em uma meta-análise em rede.

* Manejo do peso corporal na obesidade

Para a redução do peso corporal total (total body weight loss — TBWL), as evidências atualizadas (61 comparações envolvendo 6 novos RCTs e 8 RCTs vinculados) confirmam que todos os medicamentos incluídos nos estudos alcançaram perda de peso estatisticamente significativa e clinicamente relevante em comparação ao placebo ao longo dos ensaios, com redução do peso corporal total variando de 2,9% a 15,4% ao final dos estudos (Tabela 1).

À medida que a base de evidências se expandiu, a separação relativa entre os dois medicamentos com maior efeito na redução do peso — Tirzepatida e Semaglutida — tornou-se mais clara. Isso é consistente com evidências recentes de estudos head-to-head, que fornecem uma comparação clínica direta entre tirzepatida e semaglutida.

No algoritmo atualizado (Fig. 1), isso se reflete pelo fato de que a tirzepatida permanece posicionada acima da semaglutida (2,4 mg) no domínio de TBWL, com maior confiança na ordenação relativa dentro dos horizontes temporais estudados, uma vez que a incerteza em torno das estimativas foi reduzida.

Este algoritmo é baseado na presença ou ausência de complicações relacionadas à obesidade e nas evidências de estudos clínicos randomizados (RCTs) disponíveis até 21 de novembro de 2025.

Os medicamentos estão listados em ordem de eficácia para cada desfecho indicado. Dentro de cada domínio, os medicamentos são posicionados de forma a refletir a eficácia comparativa para o(s) desfecho(s) especificado(s), com base nas evidências dos ensaios disponíveis até a data de corte; isso não representa uma sequência de prescrição e não deve ser interpretado como um ranking universal entre os diferentes domínios.

Medicamentos exibidos no mesmo nível apresentam efeitos comparáveis para aquele domínio e/ou desfecho. Quando as evidências comparativas são indiretas ou limitadas, diferenças aparentes devem ser interpretadas considerando-se a incerteza e a maturidade das evidências.

O sombreamento azul indica efeitos estatisticamente significativos versus controle; o sombreamento cinza indica ausência de efeito estatisticamente significativo ou ausência de evidência disponível para aquele domínio.

As entradas do algoritmo refletem as doses aprovadas para o manejo crônico do peso em adultos na União Europeia até a data de corte das evidências; esquemas com doses mais elevadas (por exemplo, Semaglutida na dose de 7,2 mg) são reconhecidos, mas não foram incluídos como nós separados.

Medicamentos e doses:

* Liraglutide: 3,0 mg

* Naltrexona–bupropiona (Naltr–Bupr): 32 ou 360 mg

* Orlistate: 360 mg

* Fentermina–topiramato (Phen-Topir): 15 ou 92 mg

* Semaglutide: 2,4 mg

* Tirzepatide: 10–15 mg

ᵃ Número limitado de estudos e/ou heterogeneidade substancial entre os estudos podem reduzir a confiabilidade de estimativas selecionadas, sendo recomendado julgamento clínico.

Abreviações:

CVD: doença cardiovascular (cardiovascular disease)

HF: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (heart failure with preserved ejection fraction)

KOA: osteoartrite de joelho (knee osteoarthritis)

MACE: eventos cardiovasculares adversos maiores (major adverse cardiovascular event)

MASLD: doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)

OSAS: síndrome da apneia obstrutiva do sono (obstructive sleep apnea syndrome)

PBO: placebo.

Essas diferenças devem ser interpretadas no contexto da heterogeneidade entre os ensaios clínicos, incluindo diferenças nas populações estudadas, nas intervenções de estilo de vida e na duração do seguimento.

Embora evidências head-to-head estejam surgindo, muitas comparações entre tratamentos ainda se baseiam em resultados de RCTs separados, em vez de comparações diretas.

O algoritmo atualizado, portanto, reflete a melhor evidência comparativa disponível, reconhecendo que as decisões terapêuticas também devem considerar o julgamento clínico, as características individuais dos pacientes e suas preferências.

Os detalhes metodológicos completos estão descritos no artigo complementar de meta-análise em rede.

* Doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica

A mudança mais substancial neste algoritmo atualizado está nos desfechos do domínio hepático. No primeiro algoritmo de OMM da EASO, esse domínio era representado pela resolução da MASH sem piora da fibrose, refletindo os dados disponíveis.

Desde então, foram reportados os resultados do estudo de fase 3 ESSENCE com Semaglutide em MASH não cirrótica com estágios de fibrose F2–F3, fornecendo evidências tanto sobre a resolução da esteato-hepatite quanto sobre mudanças no estágio de fibrose hepática.

Para a semaglutida, um estudo clínico randomizado (RCT) em cirrose compensada (F4) devido à MASH permanece como parte da base de evidências. Para a Tirzepatida, um RCT em MASH com fibrose F2–F3 fornece evidência histológica sobre resolução da MASH e melhora da fibrose como desfechos principais do estudo.

Em conjunto, esses dados aumentam a relevância clínica dos desfechos hepáticos nas decisões de farmacoterapia da obesidade, ao mesmo tempo em que destacam os limites de comparabilidade entre estudos, incluindo diferenças nos estágios da doença, populações dos ensaios, definições de desfechos e maturidade das evidências.

Esses novos dados fortalecem a base de evidências para desfechos histológicos hepáticos em MASH não cirrótica. Em conformidade com os métodos e critérios de inclusão predefinidos, o algoritmo atualizado expande o domínio hepático para incluir dois desfechos clinicamente relevantes: resolução da MASH (sem piora da fibrose) e melhora da fibrose.

Para resolução da MASH, as evidências atuais de ensaios clínicos apoiam benefício histológico tanto para semaglutida quanto para tirzepatida nas populações estudadas. Assim, a Fig. 1 apresenta semaglutida e tirzepatida lado a lado para resolução da MASH, com o estudo ESSENCE fornecendo o conjunto de dados mais robusto e relevante em pacientes com fibrose F2–F3 não cirrótica.

Para melhora da fibrose hepática, a base de evidências ainda é limitada. Os dados atuais de RCTs sustentam o uso de semaglutida, enquanto as evidências para tirzepatida são menos maduras e derivam principalmente de desfechos de fibrose não primários em RCTs existentes. O algoritmo, portanto, reflete evidência mais forte para semaglutida na melhora da fibrose hepática neste estágio.

De forma geral, o domínio hepático reflete o fato de que semaglutida e tirzepatida atualmente possuem as evidências de RCT mais desenvolvidas para desfechos histológicos hepáticos nessa população, com os dados mais robustos disponíveis para resolução da MASH. Ensaios adicionais e acompanhamento de longo prazo ajudarão a esclarecer os efeitos do tratamento sobre os desfechos hepáticos.

* Manejo das complicações na obesidade: domínios além do fígado

Além da perda de peso corporal total (TBWL) e dos desfechos hepáticos, poucos domínios no algoritmo de OMM foram substancialmente modificados pela atualização das evidências.

Para remissão do diabetes tipo 2, apneia obstrutiva do sono, osteoartrite, desfechos cardiovasculares e outras complicações, a revisão sistemática atualizada identificou dados novos limitados ou inexistentes em comparação com nossa análise anterior, e as posições relativas dos medicamentos nesses domínios permanecem em grande parte inalteradas.

Desfechos adicionais reportados nos ensaios — incluindo pressão arterial, parâmetros metabólicos e qualidade de vida relacionada à saúde — foram identificados durante a revisão atualizada das evidências e são descritos no artigo metodológico complementar, mas ainda não foram incorporados como domínios distintos no algoritmo atual.

* Doses, escopo de registro e relevância jurisdicional

Um refinamento prático adicional no algoritmo atualizado atual é a descrição explícita das doses e do escopo de registro. O algoritmo e sua meta-análise subjacente concentram-se em agentes farmacológicos e doses com indicação aprovada para manejo crônico do peso em adultos nas jurisdições cobertas pela estrutura, que eram principalmente da União Europeia no momento da busca da literatura.

Doses mais altas e novas formulações que estão em investigação ou aprovadas apenas em algumas jurisdições são reconhecidas, mas não são integradas como nós separados, para evitar a confusão entre opções terapêuticas emergentes e estabelecidas.

* Limitações e considerações metodológicas

O algoritmo atualizado da EASO reflete a melhor evidência disponível de ensaios clínicos randomizados (RCTs) até a data de corte de 21 de novembro de 2025 e deve ser interpretado no contexto das diferenças entre programas de ensaios clínicos, populações, desfechos e maturidade das evidências.

A ordenação visual dentro dos domínios resume os efeitos comparativos dos tratamentos nos desfechos e farmacoterapias especificados; ela não deve ser interpretada como uma sequência de prescrição nem como um ranking global dos medicamentos.

As evidências diretas de comparação cabeça a cabeça (head-to-head) ainda são limitadas para várias comparações, e a força da evidência varia entre os domínios. O TBWL possui a base de evidência mais madura, enquanto vários domínios de complicações ainda são escassos ou heterogêneos; esse desequilíbrio deve ser considerado ao usar o algoritmo para decisões centradas em complicações.

Para alguns desfechos — particularmente desfechos histológicos hepáticos, como melhora da fibrose — a base de evidências é menor e as conclusões devem ser interpretadas com maior cautela.

Vários desfechos clinicamente importantes (por exemplo, pressão arterial, saúde mental e qualidade de vida relacionada à saúde) ainda não estão representados como domínios distintos no algoritmo, apesar de sua relevância para pessoas vivendo com obesidade.

Os detalhes metodológicos completos e análises de sensibilidade estão descritos no artigo complementar de meta-análise em rede e no artigo metodológico.

* Atualizações futuras e desenvolvimento metodológico

O algoritmo de OMM é concebido como uma “estrutura viva” (living framework), e não como um exercício único. Ele reflete as evidências disponíveis no momento da revisão atual e será atualizado regularmente à medida que novos ensaios clínicos, medicamentos e desfechos clínicos surgirem.

Atualizações futuras podem incorporar padrões em evolução na definição e no manejo da obesidade, populações de pacientes mais amplas e diferentes contextos geográficos, novas farmacoterapias e formulações (incluindo agentes orais), e desfechos clinicamente relevantes adicionais conforme a base de evidências se desenvolve.

Futuras versões poderão incluir um domínio dedicado de segurança e tolerabilidade (por exemplo, taxas de descontinuação ou eventos adversos), juntamente com eficácia, para refletir melhor a tomada de decisão baseada em risco-benefício na prática clínica.

* Implicações clínicas e de políticas de saúde

Para os clínicos, o algoritmo atualizado de OMM pode ser utilizado em conjunto com diretrizes existentes e experiência clínica. É importante destacar que o algoritmo atual não se destina a ser uma diretriz clínica e não prescreve uma sequência fixa de tratamento.

Em vez disso, ele fornece uma visão estruturada das evidências disponíveis sobre perda de peso e complicações relacionadas à obesidade, com base em dados publicados de ensaios clínicos e interpretação orientada por especialistas.

Na prática, o algoritmo pode apoiar a tomada de decisão clínica ao ajudar os profissionais a entender onde a evidência é mais forte para TBWL e para determinados desfechos de complicações, ao mesmo tempo em que considera segurança, acesso ao tratamento, custo e preferências dos pacientes.

Assim, a estrutura pretende complementar as diretrizes clínicas existentes, fornecendo um resumo visual da base de evidências em evolução nesses domínios.

* Enquadramento conceitual e cuidado centrado na pessoa

O algoritmo está evoluindo em paralelo a mudanças conceituais na forma como a obesidade e a adiposidade são compreendidas.

A transição para conceitos mais precisos, como adiposidade metabólica e adiposidade mecânica, pode ajudar os clínicos a relacionar as escolhas de farmacoterapia aos mecanismos subjacentes da doença e aos perfis de complicações — seja quando a prioridade dominante é modificar o risco cardiometabólico ou aliviar morbidades de natureza mecânica.

Ao apresentar um mapa de evidências “com data marcada” (time-stamped) que permanece estável na maioria dos domínios de complicações, ao mesmo tempo em que melhora a precisão para TBWL e expande desfechos hepáticos clinicamente relevantes, esta atualização busca apoiar conversas mais informadas, centradas na pessoa e não estigmatizantes sobre farmacoterapia da obesidade em contextos clínicos e de saúde.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Fonte: https://www.nature.com/articles/s41591-026-04397-4