[Conteúdo exclusivo para médicos e nutricionistas] Mioesteatose e diabetes tipo 2

Mioesteatose e Diabetes Mellitus Tipo 2

A mioesteatose refere-se à infiltração de gordura no tecido muscular esquelético, sendo influenciada por fatores como idade avançada e excesso de peso, que aumentam a incapacidade dos adipócitos de armazenar lipídios. Essa condição não apenas altera a estrutura do músculo, mas também está associada a desequilíbrios endocrinológicos, como resistência à insulina (RI) e hiperinsulinemia, aumentando o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares.

A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são métodos eficazes para medir a mioesteatose, identificando áreas de acúmulo de gordura que podem indicar padrões regionais específicos.

Esta revisão teve como objetivo avaliar as principais evidências que associam a mioesteatose ao DM2, compilando os dados epidemiológicos já disponíveis sobre o tema e as principais lacunas na literatura. Foram selecionados dez estudos observacionais, de diferentes regiões do mundo, que demonstraram uma relação entre a mioesteatose e maior incidência de DM2, bem como resistência à insulina, pior controle glicêmico, aumento de mediadores inflamatórios e tendência à doença arterial coronariana.

Em conclusão, a mioesteatose e o DM2 são condições com uma relação relevante e que possuem implicações significativas para a saúde pública, exigindo maior padronização dos métodos de avaliação da mioesteatose e estudos intervencionistas que abordem potenciais estratégias terapêuticas para essa condição.

Introdução

A sarcopenia pode ser definida como um distúrbio progressivo e generalizado do músculo esquelético, caracterizado por perda gradual de força e funcionalidade, sendo mais frequente em idosos, embora também possa ocorrer em indivíduos mais jovens. O diagnóstico de sarcopenia é feito quando há redução de força muscular associada à diminuição da quantidade ou qualidade do músculo. Quando há também redução do desempenho físico, a sarcopenia é considerada grave.

A avaliação da quantidade muscular é bem estabelecida, mas a qualidade muscular ainda não é totalmente explorada, e não há consenso sobre seus métodos de avaliação. O acúmulo patológico de gordura no tecido muscular, conhecido como mioesteatose, compromete a qualidade do músculo esquelético e parece levar a uma perda de força mais rápida do que de massa muscular, caracterizando um importante parâmetro de perda de qualidade muscular. Dados recentes sugerem que o sobrepeso, a obesidade e o envelhecimento favorecem a ocorrência de mioesteatose, e que essa condição culmina em redução da funcionalidade, força muscular e mobilidade.

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um distúrbio metabólico crônico e complexo, caracterizado por níveis elevados de glicose no sangue devido a mecanismos de aumento da resistência à insulina (RI), associados à hiperinsulinemia e, em estágios mais avançados, à falha na produção e secreção de insulina pelo pâncreas. Sua prevalência está reconhecidamente associada ao sobrepeso e à obesidade, à idade avançada e a hábitos de vida não saudáveis, como sedentarismo, alta ingestão calórica e baixa qualidade nutricional.

A ocorrência do DM2 pode levar a complicações crônicas associadas à micro e macroangiopatia, como retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética, além de estar relacionada a complicações cardiovasculares.

Embora ainda não seja completamente compreendida, parece haver uma associação entre mioesteatose e DM2 como parte do aumento da deposição ectópica de gordura. O volume de infiltração adiposa no músculo esquelético é significativamente maior em indivíduos com DM2 do que em indivíduos normoglicêmicos. Além disso, mesmo em indivíduos sem diabetes, o acúmulo de gordura nos músculos esqueléticos do tronco parece estar associado a um aumento da RI. Ainda assim, é possível que a ocorrência de mioesteatose em pacientes com DM2 seja um fator de risco independente para desfechos desfavoráveis, como calcificação de artéria coronária e síndrome coronariana aguda.

Apesar do número ainda pequeno de estudos sobre a relação entre mioesteatose e DM2, alguns dados apontam para uma possível conexão entre as duas condições, que parecem compartilhar fatores de risco comuns e apresentar um efeito sinérgico em termos de morbimortalidade.

Tendo isso em vista, o presente estudo buscou realizar uma revisão integrativa, com o objetivo de demonstrar a associação entre mioesteatose e DM2, ou alterações no metabolismo da glicose que contribuam para o desenvolvimento do DM2.

Discussão

1) Conceito de mioesteatose

O termo mioesteatose descreve uma condição caracterizada pela infiltração de gordura no tecido muscular. Seus principais fatores de risco são a idade avançada e o excesso de peso, pois ambos culminam no esgotamento da capacidade dos adipócitos de armazenar lipídios, de modo que essas moléculas passam a se acumular em outros tecidos, sendo então consideradas gordura ectópica.

Atualmente, a mioesteatose pode ser reconhecida como uma condição clínica distinta da sarcopenia, originando-se não apenas da saturação do tecido adiposo, mas também de diversos outros mecanismos. A conversão adipogênica de células-tronco multipotentes (em situações como lesão muscular ou aumento dos níveis de glicocorticoides) e o aumento da adipogênese na medula óssea (em condições como repouso prolongado, deficiência de esteroides sexuais e alteração na sinalização da leptina) também podem influenciar o depósito de gordura no músculo.

Antes considerada inerte, hoje se sabe que o tecido adiposo possui importante capacidade metabólica e inflamatória. Dessa forma, entende-se que seu acúmulo em outros tecidos está relacionado a diversos distúrbios endocrinológicos, como redução da sensibilidade à insulina, hiperinsulinemia e aumento do risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

2) Métodos de mensuração da mioesteatose

Existem três tipos de acúmulo de lipídios no tecido muscular que, em conjunto, são classificados como mioesteatose:

• (a) tecido adiposo intermuscular, ou seja, o agrupamento de gordura abaixo da fáscia muscular e entre grupos musculares;
• (b) tecido adiposo intramuscular, que corresponde à presença de concentrações lipídicas dentro de um grupo muscular; e 
• (c) lipídios intramiocelulares, o acúmulo de gotículas de gordura dentro das células musculares.

As duas primeiras formas de mioesteatose mencionadas acima (tecido adiposo intermuscular e intramuscular) são as mais fáceis de medir, sendo a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) os dois principais métodos utilizados. Esses exames permitem a quantificação precisa e não invasiva do conteúdo lipídico intramuscular e a identificação de padrões regionais específicos de acúmulo de gordura, oferecendo uma melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes.

A densidade tecidual na TC pode ser quantificada de forma padronizada por meio da unidade Hounsfield (UH), identificando a infiltração gordurosa pela presença de áreas hipodensas dentro do músculo. O músculo saudável apresenta atenuação entre +30 e +150 UH, enquanto a presença de lipídios intramiocelulares pode se manifestar como uma área de baixa atenuação, variando de −29 a +29 UH. Já o tecido adiposo intermuscular e intramuscular pode ser representado como áreas com densidade entre −30 e −190 UH.

Uma análise transversal com 20.664 adultos saudáveis propôs pontos de corte diagnósticos para mioesteatose, usando índices musculares medidos por TC ao nível da vértebra L3. A razão entre a área muscular de atenuação normal e a área muscular total destacou-se como um índice potencialmente útil para avaliar mioesteatose, adotando um T-score < −2,0 como ponto de corte.

A RM pode avaliar a mioesteatose por meio da fração de gordura de densidade de prótons (PDFF) em imagens ponderadas em T1, suprimindo o sinal da água. Por meio da espectroscopia, a RM também fornece a medição dos conteúdos lipídicos intramiocelular e extramiocelular, com base nas diferenças de frequência após a excitação dos núcleos de hidrogênio.

A TC foi amplamente utilizada para mensurar mioesteatose nos estudos incluídos nesta revisão, destacando-se por sua capacidade de visualizar e quantificar a gordura intermuscular e visceral. Alguns estudos usaram a TC para avaliar a relação entre gordura muscular e condições metabólicas. Embora a TC seja eficaz na identificação de áreas hipodensas indicativas de gordura, ela pode ser menos precisa em diferenciar o local exato do depósito de gordura quando comparada à RM.

Outros estudos utilizaram a RM para uma avaliação mais detalhada da mioesteatose, sendo particularmente útil para diferenciar a gordura intramiocelular da extramiocelular. Métodos combinados envolvendo TC e RM também têm sido empregados para obter uma visão mais abrangente da mioesteatose.

O ultrassom quantitativo também tem sido estudado como uma modalidade de imagem para avaliar mioesteatose; no entanto, a maior dificuldade de padronização e a impossibilidade de distinguir entre gordura intramuscular e intermuscular são fatores que dificultam sua aplicação. O ultrassom não foi utilizado em nenhum dos estudos selecionados para esta revisão.

3) Fisiopatologia da mioesteatose no diabetes tipo 2

A gordura ectópica é encontrada em órgãos como o fígado, pâncreas, rins, coração e músculo esquelético, e está associada a uma resposta patológica na fisiologia dos adipócitos, na qual diversos fatores genéticos e ambientais levam à disfunção inflamatória dos adipócitos e limitam sua capacidade de armazenar gordura. Isso resulta no redirecionamento dos lipídios para tecidos periféricos, levando ao depósito de gordura ectópica.

Dietas hipercalóricas e hiperinsulinemia causam resistência à insulina (RI) e contribuem para o acúmulo de gordura em órgãos centrais na fisiopatologia do diabetes — como o pâncreas, o fígado e o músculo esquelético —, potencializando a RI em receptores hepáticos e comprometendo a secreção pancreática de insulina. Esses mecanismos favorecem a hiperglicemia e o desenvolvimento do DM2.

Portanto, embora ainda não totalmente compreendida, existe uma relação entre a ocorrência de mioesteatose e o DM2. Indivíduos com DM2 apresentam maior quantidade de gordura infiltrada em diversos tecidos musculares, especialmente nos músculos abdominais e da coxa.

Embora DM2 e mioesteatose compartilhem fatores de risco — como idade avançada, estilo de vida sedentário e dieta hipercalórica —, parece haver entre essas duas entidades nosológicas uma relação de causalidade e consequência, e não apenas de associação. Isso ocorre porque a infiltração de gordura no músculo desencadeia uma tríade patológica nesse tecido, composta por resistência à insulina, inflamação e disfunção contrátil.

Além disso, demonstrou-se que maiores quantidades de mioesteatose estão fortemente associadas ao aumento da RI. Isso se deve ao fato de que o acúmulo de gordura intramuscular prejudica a captação de glicose e interfere na sinalização da insulina. Estudos utilizando TC e RM mostraram de forma consistente que indivíduos com maior grau de mioesteatose — mesmo quando pareados por gordura visceral ou corporal total — apresentam menor qualidade muscular, menor sensibilidade à insulina e níveis mais elevados de HOMA-IR. Em outras palavras, quanto maior o grau de mioesteatose, maior o risco de resistência à insulina e disfunção metabólica associada.

Outro fator que contribui para a ocorrência de mioesteatose em pacientes com DM2 é o papel inflamatório do tecido adiposo em indivíduos com síndrome metabólica e obesidade, particularmente devido ao aumento da secreção de adipocinas, o que está diretamente relacionado à inflamação e ao aumento da RI, estabelecendo assim uma relação recíproca entre as duas condições.

Um dos estudos incluídos nesta revisão demonstrou que níveis elevados de marcadores inflamatórios circulantes, como proteína C-reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), estão intimamente associados ao aumento do depósito de gordura ectópica no músculo esquelético, o que contribui para um estado de inflamação persistente e de baixo grau. Essa inflamação prejudica as vias de sinalização do receptor de insulina, reduzindo a captação de glicose pelos miócitos.

Para compensar a diminuição da sensibilidade à insulina, as células β pancreáticas aumentam a secreção de insulina, resultando em hiperinsulinemia. Esse estado hiperinsulinêmico compensatório agrava ainda mais a RI, acelerando a progressão para o diabetes mellitus tipo 2. Esses achados destacam o papel central dos processos inflamatórios, dos marcadores inflamatórios e da adiposidade intramuscular na patogênese da disfunção metabólica e da resistência à insulina.

A Figura 2 compila os principais mecanismos que associam a mioesteatose à resistência à insulina e ao DM2.

4) Mioesteatose e resistência insulínica no DM2 

A associação entre mioesteatose e resistência à insulina (RI) em pessoas sem diabetes é observada principalmente em populações idosas, mas sinais de inflamação e hiperinsulinemia também estão presentes em indivíduos mais jovens com maior quantidade de gordura intramuscular ou adiposidade subclínica.

Em um estudo transversal conduzido por Miljkovic et al. (2013) com 393 homens idosos com DM2, a tomografia computadorizada (TC) revelou que maiores volumes de gordura intermuscular estavam associados à RI, independentemente da gordura visceral, subcutânea ou do IMC.

Em uma população mais jovem, indivíduos sem DM2, mas com infiltração de gordura intramuscular, apresentaram níveis significativamente mais altos de PCR, insulinemia e resistência à insulina, mesmo na ausência de obesidade e hiperglicemia manifesta.

Em uma coorte longitudinal composta por 1.515 homens afro-caribenhos inicialmente sem DM2, a progressão da gordura intermuscular foi um preditor independente do desenvolvimento de DM2 ao longo de seis anos de acompanhamento. A cada aumento de um desvio-padrão na quantidade de gordura intermuscular, o risco de conversão para DM2 aumentava em 29% (OR 1,29; IC 95%: 1,08–1,53), mesmo após ajustes para IMC e adiposidade abdominal.

Esses resultados, consistentes em diferentes faixas etárias e grupos étnicos, indicam que a mioesteatose pode atuar como um importante marcador de resistência à insulina e risco cardiometabólico, mesmo em indivíduos com glicemia normal e independentemente da obesidade central e do IMC.

5) Mioesteatose e gordura hepática

O acúmulo de gordura ectópica nos músculos está associado não apenas ao diabetes tipo 2 (DM2) e à resistência à insulina (RI), mas também à saúde metabólica geral e ao depósito de gordura ectópica em outros locais.

Uma maior proporção de músculo de boa qualidade está fortemente associada a menores riscos de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) — conforme avaliado por ultrassonografia — e de fibrose hepática, segundo o NAFLD Fibrosis Score e o índice Fibrosis-4.

Além disso, verificou-se que o conteúdo de gordura muscular, e não a massa muscular, está fortemente e independentemente associado à esteato-hepatite não alcoólica (NASH) em pacientes com maior grau de obesidade.

Em conjunto, esses achados sugerem que a mioesteatose pode servir como um marcador diagnóstico e prognóstico valioso na DHGNA, hipótese que ainda necessita ser confirmada por estudos prospectivos.

6) Estudos observacionais

Todos os 10 estudos selecionados nesta revisão são observacionais, incluindo coortes prospectivas e retrospectivas e estudos transversais estão na tabela 1. 

Os estudos incluídos demonstram que a mioesteatose está associada a diversas condições metabólicas, como obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica, doenças cardiovasculares e DM2, além de comprometer diretamente a funcionalidade muscular.

Graus mais elevados de mioesteatose foram diretamente correlacionados a pior desempenho muscular, evidenciado por menor pico de torque, menor trabalho total dos músculos da coxa, maior incidência de limitação de mobilidade e redução da velocidade da marcha em pacientes com mioesteatose, quando comparados a um grupo controle saudável.

Em estudos que não avaliaram diretamente o DM2, as evidências já sugeriam o efeito prejudicial da mioesteatose. Uma subanálise do estudo AGES–Reykjavik (Age, Gene/Environment Susceptibility) avaliou desfechos musculares em idosos homens e mulheres, observando que a mioesteatose de coxa estava associada à diminuição da força, marcha mais lenta e menor sobrevida,  embora não tenha sido observada relação com mortalidade quando a mioesteatose de panturrilha foi analisada.

Além disso, a perda de massa muscular não é uniforme, as fibras de contração lenta (tipo I) são menos afetadas do que as fibras de contração rápida (tipo II).

Esses resultados reforçam que a mioesteatose deve ser considerada na abordagem metabólica e cardiovascular, embora ainda existam muitas lacunas quanto ao padrão de envolvimento muscular e ao impacto nos desfechos cardiovasculares.

7) Estudos intervencionais

Intervenções terapêuticas para reduzir a mioesteatose em populações com alteração do metabolismo glicêmico já foram propostas, mas ainda não foram implementadas em estudos experimentais.

Algumas estratégias — como mudanças alimentares, incentivo à atividade física e o uso de medicações hipolipemiantes — mostraram potencial para reduzir o acúmulo de lipídios intramusculares e melhorar a função muscular em indivíduos com mioesteatose. No entanto, ainda não existem estudos que avaliem a eficácia a longo prazo dessas intervenções e seus efeitos na progressão de doenças metabólicas associadas.

Apesar das limitações dos dados atualmente disponíveis sobre o impacto do estilo de vida na mioesteatose, há várias evidências dos benefícios do exercício e da dieta.

O consumo de dietas ricas em gordura e frutose está associado à mioesteatose, especialmente em modelos animais. Por outro lado, a implementação de dietas com restrição calórica mostra mudanças favoráveis na composição muscular.

A redução do tecido adiposo intermuscular é maior quando induzida pelo exercício físico em comparação com a restrição calórica isolada. Da mesma forma, uma dieta hipocalórica combinada com exercício aeróbico pode ser mais eficaz do que o exercício isolado na redução da musculatura de baixa densidade e na melhora do controle glicêmico.

Uma revisão sistemática e meta-análise recentes demonstraram que o exercício físico foi capaz de reduzir a infiltração lipídica no músculo esquelético e aumentar o coeficiente de atenuação muscular.

Os benefícios combinados de dieta e exercício também foram observados em indivíduos com DM2, o que sugere um potencial de melhora simultânea da mioesteatose e da disfunção glicêmica.

Um estudo em andamento busca avaliar o efeito combinado do tratamento por vibração de baixa magnitude e alta frequência com suplementação de β-hidroxi β-metilbutirato na mioesteatose, com base em um estudo experimental em animais que mostrou resultados positivos.

A realização de estudos intervencionais sobre mioesteatose enfrenta grandes desafios devido à ausência de critérios padronizados de classificação da condição. Essa padronização é essencial, já que a mioesteatose pode variar amplamente quanto à localização, gravidade e impacto funcional, dificultando a comparação e generalização dos resultados entre diferentes pesquisas.

Além disso, a variação nos métodos diagnósticos e na definição dos critérios de inclusão e exclusão pode levar a resultados inconsistentes ou contraditórios.

Diante disso, uma revisão recente destacou a necessidade de desenvolver critérios robustos e universalmente aceitos para a classificação da mioesteatose, a fim de permitir avaliações mais precisas da eficácia das intervenções terapêuticas.

A falta de consenso nessas definições impede a construção de uma base sólida de evidências, essencial para o desenvolvimento de diretrizes clínicas eficazes e para o avanço do conhecimento nessa área.

Por fim, novas drogas utilizadas no tratamento do DM2 e da obesidade, como a tirzepatida, podem eventualmente melhorar a mioesteatose, considerando seus efeitos na redistribuição da gordura corporal e na redução da gordura ectópica.

8) A relevância da avaliação da mioesteatose

Apesar da clara associação entre adiposopatia e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), os dados específicos sobre mioesteatose e alterações no estado glicêmico ganham relevância devido à relação fisiopatológica direta com o DM2 e à aparente disfunção contrátil precoce que a mioesteatose pode causar.

A perda de qualidade muscular decorrente da infiltração de gordura gera uma redução precoce da força, aparentemente antes da perda da massa muscular. Assim, há uma expectativa de que a avaliação da mioesteatose ganhe maior destaque no contexto da avaliação da sarcopenia e na prática clínica.

Dados de Mijkovic et al. (2020) indicam que a mioesteatose está associada ao DM2 independentemente da gordura abdominal. Portanto, a avaliação da gordura ectópica, especialmente aquela depositada no músculo esquelético, tem mostrado um papel metabólico importante, de modo que observar apenas a gordura abdominal e periférica pode não ser mais suficiente.

O aperfeiçoamento das técnicas de avaliação e a padronização dos critérios diagnósticos trazem a expectativa de uma abordagem mais ampla e útil da mioesteatose no manejo clínico de pacientes com DM2 ou em risco de desenvolvê-lo.

Conclusões

A mioesteatose representa um campo de pesquisa com implicações significativas para a saúde pública. Estudos observacionais têm ampliado o entendimento dessa condição em relação às doenças metabólicas associadas e aos métodos utilizados para quantificar o acúmulo de gordura muscular.

Entretanto, ainda não há padronização entre os métodos de mensuração da mioesteatose. Além disso, para a condução dos estudos, é necessário considerar a variação demográfica das populações avaliadas.

Portanto, há uma necessidade de mais pesquisas que estabeleçam critérios diagnósticos padronizados para a mioesteatose e definam seus mecanismos fisiopatológicos no contexto do DM2 e de outras alterações metabólicas.

Da mesma forma, serão necessários mais estudos intervencionais que abordem estratégias terapêuticas para esses pacientes com alterações metabólicas musculares, de forma padronizada, com o objetivo de estabelecer o papel e a eficácia de cada intervenção no manejo clínico desses indivíduos.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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Fonte: https://actamedica.lfhk.cuni.cz/68/2/37/