Os agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) são medicamentos aprovados para o tratamento do diabetes que recentemente também foram usados off label para perda de peso.
Estudos encontraram riscos aumentados de eventos adversos gastrointestinais (doença biliar, pancreatite, obstrução intestinal e gastroparesia) em pacientes com diabetes.
Como esses pacientes apresentam maior risco basal de eventos adversos gastrointestinais, o risco em pacientes que tomam esses medicamentos para outras indicações pode ser diferente.
Ensaios randomizados que examinaram a eficácia dos agonistas do GLP-1 na perda de peso não foram projetados para capturar esses eventos devido ao pequeno tamanho das amostras e ao curto acompanhamento.
Examinamos os eventos adversos gastrointestinais associados aos agonistas do GLP-1 usados para perda de peso em um ambiente clínico.
• Métodos
Usamos uma amostra aleatória de 16 milhões de pacientes (2006-2020) do banco de dados PharMetrics Plus (IQVIA), um grande banco de dados de alegações de saúde que captura 93% de todas as prescrições ambulatoriais e diagnósticos médicos nos EUA por meio da Classificação Internacional de Doenças, Nona. Revisão (CID-9) ou CID-10.
Em nosso estudo de coorte, incluímos novos usuários de semaglutida ou liraglutida, dois principais agonistas do GLP-1, e do comparador ativo bupropiona-naltrexona, um agente de perda de peso não relacionado aos agonistas do GLP-1.
Como a semaglutida foi comercializada para perda de peso após o período do estudo (2021), garantimos que todos os usuários de agonistas de GLP-1 e bupropiona-naltrexona tivessem um código de obesidade nos 90 dias anteriores ou até 30 dias após a entrada na coorte, excluindo aqueles com diabetes ou código de medicamento antidiabético.
Os pacientes foram observados desde a primeira prescrição de um medicamento em estudo até a primeira incidência mutuamente exclusiva (definida como primeiro código CID-9 ou CID-10) de doença biliar (incluindo colecistite, colelitíase e coledocolitíase), pancreatite (incluindo pancreatite por cálculos biliares), obstrução intestinal ou gastroparesia (definida como uso de um código ou agente de promoção). Eles foram acompanhados até o final do período de estudo (junho de 2020) ou censurados durante uma troca. As taxas de risco (HR) de um modelo de Cox foram ajustadas para idade, sexo, uso de álcool, tabagismo, hiperlipidemia, cirurgia abdominal nos últimos 30 dias e localização geográfica, que foram identificadas como variáveis de causa comum ou fatores de risco. Foram realizadas duas análises de sensibilidade, uma excluindo a hiperlipidemia (porque mais usuários de semaglutida tinham hiperlipidemia) e outra incluindo pacientes sem diabetes, independentemente de terem um código de obesidade. Devido à ausência de dados sobre o índice de massa corporal (IMC), o valor E foi usado para examinar quão forte seria a confusão não medida para negar os resultados observados, com valores E de HR de pelo menos 2 indicando que é improvável que o IMC mude o estudo resultados. A significância estatística foi definida como IC bilateral de 95% que não cruzou 1. As análises foram realizadas usando o SAS versão 9.4. A aprovação ética foi obtida pelo conselho de ética em pesquisa clínica da Universidade da Colúmbia Britânica, com dispensa de consentimento informado.
• Resultados
Nossa coorte incluiu 4.144 usuários de liraglutida, 613 de semaglutida e 654 usuários de bupropiona-naltrexona.
As taxas de incidência para os 4 desfechos foram elevadas entre os agonistas do GLP-1 em comparação com os usuários de bupropiona-naltrexona (Tabela 1).
Por exemplo, a incidência de doença biliar (por 1.000 pessoas-ano) foi de 11,7 para semaglutida, 18,6 para liraglutida e 12,6 para bupropiona-naltrexona e 4,6, 7,9 e 1,0, respectivamente, para pancreatite.
O uso de agonistas do GLP-1 em comparação com bupropiona-naltrexona foi associado ao aumento do risco de pancreatite (HR ajustado, 9,09 [IC 95%, 1,25-66,00]), obstrução intestinal (HR, 4,22 [IC 95%, 1,02-17,40]) e gastroparesia (HR, 3,67 [IC 95%, 1,15-11,90), mas não doença biliar (HR, 1,50 [IC 95%, 0,89-2,53]).
A exclusão da hiperlipidemia da análise não alterou os resultados (Tabela 2).
A inclusão de agonistas do GLP-1, independentemente do histórico de obesidade, reduziu os HRs e estreitou os ICs, mas não alterou a significância dos resultados (Tabela 2).
Os HRs do valor E não sugeriram potencial confusão pelo IMC.
• Discussão
Este estudo descobriu que o uso de agonistas do GLP-1 para perda de peso em comparação com o uso de bupropiona-naltrexona foi associado ao risco aumentado de pancreatite, gastroparesia e obstrução intestinal, mas não a doença biliar.
Dado o amplo uso desses medicamentos, esses eventos adversos, embora raros, devem ser considerados pelos pacientes que contemplam o uso dos medicamentos para perda de peso, pois o cálculo de risco-benefício para esse grupo pode diferir daquele daqueles que os utilizam para diabetes.
As limitações incluem que, embora todos os usuários de agonistas de GLP-1 tivessem um histórico de obesidade sem diabetes, é incerto se todos os agonistas de GLP-1 foram usados para perda de peso.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador da Comunidade Médica de Endocrinologia - EndócrinoGram
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