[Conteúdo técnico para médicos] - Semaglutida e hospitalizações em pacientes com obesidade e doença cardiovascular estabelecida: Uma análise exploratória do ensaio clínico randomizado SELECT

Pontos-chave

Pergunta O tratamento com semaglutida reduz o número total de internações hospitalares e a duração da permanência hospitalar em pacientes com alto risco cardiovascular, com sobrepeso ou obesidade?

Achados Esta análise exploratória pré-especificada do ensaio clínico randomizado SELECT observou que o tratamento com semaglutida esteve associado a uma menor taxa de primeira internação hospitalar por qualquer causa, menor número total de internações e menor número de dias de hospitalização.

Significado Esses achados ampliam os benefícios do tratamento com semaglutida para além da prevenção cardiovascular, ao reduzir a carga total de internações hospitalares.

Resumo

Importância A análise primária do ensaio clínico randomizado SELECT sugere que a semaglutida reduziu as taxas de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em pacientes com doença cardiovascular (DCV) estabelecida e sobrepeso ou obesidade, sem diabetes. Entretanto, o efeito da semaglutida sobre hospitalizações nessa população permanece desconhecido.

Objetivo Determinar o impacto da semaglutida no número total de internações hospitalares e na duração da permanência hospitalar.

Desenho, cenário e participantes O estudo SELECT incluiu pacientes com 45 anos ou mais, com DCV estabelecida e índice de massa corporal (IMC, calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado) ≥27, sem diabetes, em 804 centros clínicos na América do Norte, América do Sul, Europa, Ásia, África e Austrália. Os pacientes foram randomizados entre outubro de 2018 e março de 2021. Esta análise exploratória pré-especificada foi conduzida de fevereiro de 2024 a setembro de 2025.

Intervenções Semaglutida subcutânea semanal, 2,4 mg, ou placebo.

Desfechos principais e medidas Número total de internações hospitalares e dias de hospitalização entre os grupos semaglutida e placebo.

Resultados Um total de 17.604 pacientes (idade mediana [IQR], 61,0 [55,0–68,0] anos; 4.872 mulheres [27,7%]; IMC mediano [IQR], 32,1 [29,7–35,7]) foi acompanhado por um período mediano (IQR) de 41,8 (33,0–47,0) meses. Houve 11.287 internações hospitalares. O número total de internações foi menor no grupo semaglutida em comparação ao placebo por qualquer indicação (18,3 vs 20,4 internações por 100 pacientes-ano; razão média [MR], 0,90; IC 95%, 0,85–0,95; P < 0,001) e por eventos adversos graves (15,2 vs 17,1 internações por 100 pacientes-ano; MR, 0,89; IC 95%, 0,84–0,94; P < 0,001). O número de dias de hospitalização por qualquer indicação por 100 pacientes-ano também foi menor no grupo semaglutida em comparação ao placebo (157,2 vs 176,2 dias; razão de taxas [RR], 0,89; IC 95%, 0,82–0,98; P = 0,01), assim como as hospitalizações por eventos adversos graves (137,6 vs 153,9 dias; RR, 0,89; IC 95%, 0,81–0,98; P = 0,02). Não foi observada heterogeneidade na redução das internações com semaglutida em subgrupos selecionados, incluindo IMC, idade e sexo.

Conclusões e relevância 

Nesta análise exploratória pré-especificada do ensaio clínico randomizado SELECT, a coorte do estudo apresentou uma alta taxa de internações hospitalares. O tratamento com semaglutida semanal esteve associado a reduções significativas nas internações e no tempo total de permanência hospitalar, ampliando seus benefícios para além da redução do risco cardiovascular.

Introdução

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) têm sido cada vez mais utilizados no manejo do diabetes e do sobrepeso ou obesidade. Esses agentes conferem efeitos favoráveis sobre uma série de fatores de risco cardiometabólicos, incluindo melhora do controle glicêmico, da dislipidemia e da inflamação, além de promoverem perda de peso. 

As fases iniciais do desenvolvimento clínico concentraram-se na utilidade desses agentes no tratamento do diabetes tipo 2, estendendo seus benefícios para a redução da taxa de eventos cardiovasculares (CV) em grandes ensaios clínicos de desfechos.

Diante da multiplicidade de benefícios metabólicos observados com os agonistas do receptor do GLP-1, tem havido grande interesse em sua capacidade não apenas de promover perda de peso, mas também de reduzir o risco CV no contexto do sobrepeso ou obesidade. O ensaio clínico randomizado SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity) ampliou esses benefícios clínicos para além do diabetes tipo 2. Nesse estudo, a administração de semaglutida a pacientes com doença cardiovascular (DCV) estabelecida e sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes, demonstrou uma redução relativa de 20% no risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em comparação ao placebo. Os benefícios clínicos se estenderam além dos eventos CV e da melhora dos fatores de risco, incluindo a observação de que menos pacientes tratados com semaglutida desenvolveram diabetes ou nefropatia, além de efeitos benéficos sobre a mortalidade por todas as causas e por infecções.

A presença de sobrepeso ou obesidade em pacientes com alto risco CV não está associada apenas a maior risco de eventos ateroscleróticos, de insuficiência cardíaca e arrítmicos, mas também a uma ampla gama de complicações além do sistema cardiovascular.

Isso resulta em morbidade, mortalidade e hospitalizações consideráveis, com importantes consequências para a saúde, a sociedade e a economia. A capacidade de reduzir o risco de hospitalizações totais tem implicações para os pacientes e suas famílias, bem como para os serviços de saúde e financiadores. Nesta análise pré-especificada do ensaio clínico randomizado SELECT, buscamos determinar se o tratamento com semaglutida poderia modular favoravelmente o número total de admissões hospitalares e a duração da permanência hospitalar por qualquer indicação.

Discussão

Esta análise pré-especificada do ensaio clínico randomizado SELECT mostrou que a administração de semaglutida a pacientes com DCV estabelecida, sobrepeso ou obesidade e sem histórico de diabetes esteve associada a uma taxa 11% menor de internação hospitalar por qualquer indicação. Esses pacientes apresentam alto risco de múltiplas internações ao longo de um ensaio clínico de desfechos com seguimento prolongado, e a semaglutida esteve associada a uma redução de 10% no número total de hospitalizações e a uma redução de 11% no número cumulativo de dias de permanência hospitalar. Isso se traduziu em uma diferença absoluta de 3,3% na proporção de pacientes com qualquer internação e em 4.360 dias a menos de permanência hospitalar nos pacientes tratados com semaglutida em comparação ao placebo. Reduções nas hospitalizações por diversas indicações, incluindo causas cardíacas, infecciosas e respiratórias, além de diminuição de admissões para procedimentos cirúrgicos e clínicos, foram observadas no grupo semaglutida. Esses achados ampliam os benefícios previamente relatados da semaglutida sobre MACE para um espectro mais amplo de desfechos clínicos e do sistema de saúde.

É amplamente reconhecido que a adiposidade é um importante fator de risco para hospitalizações por uma variedade de condições clínicas. No Reino Unido, a obesidade é citada como fator associado a 876.000 internações hospitalares anuais, das quais mais de 11.000 são diretamente atribuídas à presença de obesidade. Com o aumento global das taxas de adiposidade, o número anual de internações hospitalares continuará a crescer, adicionando ainda mais pressão aos sistemas de saúde e aumentando a complexidade do manejo de pacientes que vivem com sobrepeso ou obesidade. 

Além disso, evidências consideráveis indicam que a presença de obesidade está associada a maior duração das internações hospitalares em diversos cenários clínicos, como cirurgia cardíaca, artroplastia de joelho e quadril, acidente vascular cerebral isquêmico, e transferências para unidades de terapia intensiva.²⁰ A presença de obesidade também foi citada como fator prognóstico de pior desfecho durante a pandemia de COVID-19.

No SELECT, relatamos que não houve diferença significativa nas taxas de infecção por COVID-19 de acordo com o tratamento, mas ocorreram menos mortes por COVID-19 no braço tratado com semaglutida em comparação ao placebo (43 vs 65; HR, 0,66; IC 95%, 0,44–0,96) e menores taxas de eventos adversos graves relacionados à COVID-19 (232 vs 277; P = 0,04). Apesar disso, a taxa de hospitalização por indicações relacionadas à COVID-19 foi semelhante entre os grupos. Assim, intervenções que promovem perda de peso em pacientes com diversos desfechos adversos relacionados à obesidade têm potencial para exercer efeitos favoráveis sobre as taxas de hospitalização, mediados por mecanismos que vão além da redução do risco cardiovascular.

O ensaio SELECT não foi um estudo de manejo de peso, mas sim um estudo que avaliou o impacto de um agonista do receptor de GLP-1 em pacientes com alto risco CV, sobrepeso ou obesidade, sobre o risco de MACE. Os benefícios cardiovasculares observados provavelmente refletem uma variedade de mecanismos metabólicos da semaglutida. Ainda assim, a semaglutida esteve associada a uma maior perda média de peso em comparação ao placebo (−9,39% vs −0,88%), o que pode conferir benefícios adicionais que podem ter contribuído para um efeito favorável sobre as hospitalizações. Também é provável que outros efeitos da semaglutida, incluindo redução da inflamação e da disglicemia e melhora da função imunológica, além de efeitos diretos dos agonistas do receptor de GLP-1 sobre tecidos vasculares e outros, tenham contribuído para esse benefício.

Estudos adicionais serão necessários para dissociar as contribuições relativas da perda de peso e de outros efeitos nos benefícios clínicos das terapias baseadas em receptores de hormônios incretínicos. Esses fatores podem ter contribuído para a redução das hospitalizações por causas cardíacas, infecciosas e respiratórias, além de menos admissões para procedimentos cirúrgicos e clínicos. Em contraste, não é surpreendente que as hospitalizações por causas gastrointestinais ou hepatobiliares não tenham diferido entre os grupos, considerando as maiores taxas de intolerância gastrointestinal relatadas com agonistas do receptor de GLP-1 e a associação conhecida entre perda de peso e tratamento com agonistas de GLP-1 com algumas formas de doença hepatobiliar.

Essas observações ressaltam a importância de considerar o impacto das intervenções para além do foco primário dos ensaios clínicos. Embora o objetivo principal do SELECT tenha sido determinar o efeito da semaglutida sobre os MACE, é possível que outros benefícios clínicos também ocorram. Considerando a idade e as comorbidades dos pacientes incluídos em estudos cardiovasculares, além da presença de sobrepeso ou obesidade, as intervenções podem exercer efeitos benéficos sobre outros desfechos clínicos.

As internações hospitalares trazem consequências adicionais do ponto de vista da saúde, econômico e social. Diante dos custos envolvidos em qualquer internação hospitalar, que são ainda maiores quando a permanência é prolongada, os benefícios relatados nesta análise têm potencial para reforçar o valor da semaglutida nesse cenário clínico para os sistemas de saúde, conforme demonstrado em análises de custo-efetividade. A hospitalização afeta negativamente o bem-estar emocional e psicológico do paciente, com aumento de sentimentos de depressão e ansiedade, além de impacto negativo na capacidade de enfrentamento e adaptação. 

As internações não apenas geram custos consideráveis para os financiadores de saúde, como também levam a despesas diretas para os pacientes e a reduções na empregabilidade e na renda familiar total nos anos subsequentes à hospitalização.

As internações hospitalares também podem afetar negativamente a saúde de familiares, havendo evidências de que, quando um indivíduo é hospitalizado, o risco de morte de seu parceiro aumenta e permanece elevado por até dois anos.

Portanto, intervenções que impactam favoravelmente as hospitalizações provavelmente oferecem benefícios adicionais. O achado de redução de internações por causas específicas, como doenças respiratórias, justifica maior exploração dos mecanismos potenciais subjacentes a esse benefício e a identificação de novas oportunidades de pesquisa nessas áreas clínicas. A constatação de um grau elevado de benefício em indivíduos com obesidade grave pode ser particularmente útil, dadas as implicações clínicas e econômicas das hospitalizações nesse grupo e a possível necessidade de identificar os pacientes para os quais a abordagem seja mais custo-efetiva.

Limitações

Diversas limitações devem ser consideradas em relação às análises apresentadas. Os achados baseiam-se em dados relatados pelos investigadores por meio de formulários de relato de caso, que foram especificamente desenhados para capturar internações eletivas e, na maioria dos casos, informações relacionadas a eventos adversos graves, mas que não foram submetidos à adjudicação central. O ensaio SELECT foi conduzido durante a pandemia de COVID-19, e o impacto disso sobre as internações hospitalares permanece incerto; contudo, é importante destacar que o efeito benéfico da semaglutida sobre as taxas de primeira e total internação não diferiu significativamente entre pacientes com e sem eventos adversos graves atribuíveis à COVID-19. De forma semelhante, ainda não está determinado se outras terapias baseadas em incretinas ou outras abordagens para perda de peso apresentam efeitos semelhantes sobre as internações hospitalares. Também deve ser reconhecido que o risco de hospitalização em longo prazo diminui após a cirurgia bariátrica.

Conclusões

Em síntese, esta análise exploratória pré-especificada do ensaio clínico randomizado SELECT observou que a administração de semaglutida a pacientes com alto risco cardiovascular, sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes, esteve associada à redução do risco de internações hospitalares, da taxa total de hospitalizações e do número total de dias de permanência hospitalar. Quando combinados aos efeitos favoráveis da semaglutida sobre os MACE, a insuficiência cardíaca e outros importantes fatores de risco cardiometabólicos (como menor progressão para diabetes e maior regressão para normoglicemia, melhora dos desfechos renais e perda de peso), esses resultados ressaltam a importância de direcionar o receptor de GLP-1 com semaglutida em pacientes com alto risco cardiovascular no contexto da adiposidade.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader

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