Resumo
Importância : A osteoporose é caracterizada por baixa massa óssea, maior fragilidade óssea e aumento da suscetibilidade a fraturas, o que está associado a considerável morbidade, mortalidade e custos econômicos. Mundialmente, 1 em cada 3 mulheres e 1 em cada 5 homens com mais de 50 anos de idade sofrem fraturas osteoporóticas ao longo da vida.
Observações : Os fatores de risco para osteoporose incluem idade avançada, sexo feminino, fraturas prévias, quedas anteriores, baixo peso corporal, histórico de fratura de quadril em um dos pais, uso de glicocorticoides, tabagismo, consumo excessivo de álcool, algumas comorbidades (por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide e doenças hepáticas e renais crônicas) e baixo nível de densidade mineral óssea (DMO; medida por densitometria por dupla energia de raios X). O algoritmo de avaliação de risco de fratura combina esses fatores de risco clínicos e a medição da DMO para estimar o risco absoluto de fratura em 10 anos para quadril, coluna, ombro e antebraço. Para pacientes com alto risco de fratura, como aqueles com escore T de –2,5 ou menos (equivalente a uma massa óssea ≥2,5 DP abaixo da de adultos jovens) para DMO, histórico de fratura vertebral ou de quadril, fraturas múltiplas ou alto risco absoluto de fratura em 10 anos (por exemplo, ≥20%), são recomendados agentes antirreabsortivos (bifosfonatos ou, se contraindicados, denosumabe) para reduzir fraturas vertebrais (diferença de risco, −52 [IC 95%, −95 a −18 por 1000 pessoas-ano]) e fraturas de quadril (diferença de risco, −6 [IC 95%, −11 a −1 por 1000 pessoas-ano]). Medicamentos anabólicos (teriparatida, abaloparatida e romosozumabe) devem ser considerados em indivíduos de risco muito elevado (por exemplo, fraturas vertebrais recentes, fratura de quadril com escore T de ≤−2,5 para DMO), seguidos por um agente antirreabsortivo. O uso de serviços de coordenação de fraturas (programa abrangente de manejo hospitalar ou ambulatorial para pacientes após uma fratura) demonstrou aumentar o início e a adesão ao tratamento medicamentoso em 38% em comparação a 17% para pacientes que não receberam esses serviços (diferença de risco, 20% [IC 95%, 16% a 25%]) e esses benefícios podem reduzir as taxas de fraturas subsequentes. Recomenda-se que os pacientes sigam orientações adequadas de ingestão de cálcio (1000 a 1200 mg) e vitamina D (600 a 800 UI) e realizem exercícios de resistência muscular (por exemplo, agachamentos, flexões) e exercícios de equilíbrio (por exemplo, elevação dos calcanhares, ficar em um pé só).
Conclusões e Relevância : A osteoporose é uma condição comum entre idosos que leva a maior suscetibilidade a fraturas, as quais estão associadas a considerável morbidade e mortalidade. Agentes antirreabsortivos como bifosfonatos ou denosumabe são recomendados para pacientes com alto risco de fratura. O tratamento anabólico com análogos do hormônio da paratireoide (como teriparatida e abaloparatida) e inibidores de esclerostina (como romosozumabe) pode ser considerado para indivíduos de risco muito elevado.
Introdução
A Organização Mundial da Saúde define a osteoporose como uma doença caracterizada por baixa massa óssea e deterioração microarquitetural do tecido ósseo, levando a maior fragilidade óssea e suscetibilidade a fraturas. O manejo da osteoporose foca na prevenção de fraturas, em vez de tratar apenas a baixa densidade mineral óssea (DMO), que é medida por densitometria por dupla energia de raios X (DXA).
Importantes fatores de risco clínicos associados a novas fraturas, como fraturas e quedas prévias, foram incorporados em ferramentas de avaliação de risco de fratura que ajudam a identificar pacientes com alto risco de fratura que podem se beneficiar de tratamentos que reduzem esse risco.
As fraturas são uma causa comum de anos vividos com incapacidade e estão associadas a fraturas subsequentes, perda de autonomia e aumento da morbidade e mortalidade.
Embora a osteoporose seja frequentemente considerada uma doença de mulheres idosas, um terço de todas as fraturas ocorre em homens mais velhos.⁸ Em 2019, 8,14 milhões de mulheres e 6,11 milhões de homens com 50 anos ou mais em todo o mundo sofreram fratura de quadril, que é a consequência mais grave da osteoporose.⁹ Fraturas de quadril estão associadas a uma taxa de mortalidade de 24% no ano seguinte à fratura e levam à redução da mobilidade.¹⁰
Esta revisão resume a epidemiologia, o diagnóstico e o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e homens com 50 anos ou mais.
Discussão
Fisiopatologia
O desenvolvimento esquelético na infância e adolescência requer a formação óssea de novo e o modelamento (modelagem).
Em contraste, o principal processo para preservação da massa óssea após a maturidade esquelética envolve a reabsorção de osso danificado e mais antigo, seguida pela formação de osso novo (remodelação).
Osteoblastos são células que formam osso e osteoclastos são células que reabsorvem osso. Osteoblastos e osteoclastos são regulados pelo sistema Wnt de proteínas receptoras relacionadas à lipoproteína de baixa densidade 4 e 5/6 (sclerostina) e pelo sistema osteoprotegerina—receptor ativador do fator nuclear κB (RANK) e seu ligante (RANKL).
Osteócitos, que são osteoblastos totalmente diferenciados, são o tipo celular mais abundante no osso. Osteócitos são interconectados por redes canaliculares (microcanais preenchidos por fluido) que detectam tensões biomecânicas e microdanos ósseos e iniciam a remodelação óssea direcionada para adequar a massa óssea às exigências de carga esquelética durante atividades cotidianas (como caminhar, subir escadas, pular). Os ossos contêm proporções variadas de osso trabecular (mais abundante nas vértebras) e osso cortical (encontrado em ossos longos, como o fêmur), que contribuem para a resistência óssea. A perda trabecular e o aumento da porosidade cortical (quantidade de espaço vazio dentro do córtex) aumentam com a idade, levando à redução da resistência óssea.
Fatores de Risco para Osteoporose
Força óssea inadequada reflete uma falha em atingir o pico de massa óssea ideal na fase adulta jovem, perda óssea excessiva em idades mais avançadas ou ambos. O pico de massa óssea ocorre tipicamente no início da fase adulta, ao final das duas primeiras décadas de vida. O pico de massa óssea e a taxa subsequente de perda óssea são influenciados por múltiplos genes. Estudos de associação genômica ampla identificaram loci associados à DMO, força óssea e fatores de risco de fratura. Nutrição (como ingestão adequada de cálcio), atividade física e níveis de estrogênio, progesterona, testosterona, hormônio do crescimento e outros hormônios também são reguladores importantes do pico de massa óssea.
Menopausa precoce (antes dos 40 anos), hipogonadismo, deficiências nutricionais (por exemplo, vitamina D ou cálcio), índice de massa corporal (IMC; calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado) inferior a 20, perda de peso, imobilidade, presença de algumas comorbidades (por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide, doença hepática ou renal crônica) e uso de certos medicamentos (por exemplo, glicocorticoide, inibidores de aromatase como anastrozol e letrozol, agentes de privação androgênica como leuprorrelina e bicalutamida) contribuem para a perda óssea acelerada.
O tabagismo atual e o consumo excessivo de álcool (≥3 doses diárias) também são fatores de risco para perda óssea.
Apresentação Clínica
A osteoporose pode ser assintomática ou se manifestar como uma fratura dolorosa ou como fraturas vertebrais identificadas em exames de imagem da coluna. Aproximadamente dois terços das fraturas vertebrais não são identificados devido à ausência de sintomas ou porque os sintomas são atribuídos a condições crônicas da coluna (como osteoartrite). Essas fraturas vertebrais são frequentemente identificadas incidentalmente em exames realizados para outros fins.
Anteriormente, fraturas atribuídas à osteoporose eram restritas a fraturas de “fragilidade” ou de “baixo trauma”, definidas como quedas da própria altura ou queda minimamente traumática similar. No entanto, fraturas ocorridas em situações de trauma elevado, como cair de uma escada, têm a mesma associação com DMO reduzida que as fraturas de baixo trauma, predizem fraturas futuras de baixo trauma e podem ser prevenidas pelos mesmos medicamentos usados para reduzir fraturas osteoporóticas. Portanto, apenas fraturas associadas a trauma extremo (por exemplo, queda de um telhado) ou patologia local (por exemplo, neoplasia) devem ser desconsideradas ao considerar fraturas prévias como fator de risco para fraturas futuras.
Os locais de fratura mais associados à osteoporose incluem quadril, coluna, ombro, antebraço e pelve. Em contraste, fraturas das mãos, pés e ossos craniofaciais não são consideradas relacionadas à osteoporose.
Sinais clínicos que sugerem a presença de fratura vertebral não diagnosticada incluem perda de estatura, aumento da distância horizontal (medida com o paciente em pé, com calcanhares e nádegas encostados na parede) entre o occipital do crânio e a parede devido à cifose, e redução do espaço entre as costelas inferiores e a pelve devido à perda de altura vertebral.
Avaliação e Diagnóstico
A maioria das diretrizes de prática clínica recomenda o rastreamento de fatores de risco clínicos para osteoporose em mulheres na pós-menopausa e homens com mais de 50 anos.
Um histórico de fratura ou a ocorrência de uma ou mais quedas no ano anterior aumenta substancialmente o risco de fratura (razão de risco [HR], 1,88 [IC 95%, 1,72-2,07] para fratura prévia; HR, 1,42 [IC 95%, 1,33-1,51] para quedas prévias em mulheres; e HR, 1,53 [IC 95%, 1,41-1,67] para quedas prévias em homens) (taxas absolutas não fornecidas).
Um diagnóstico clínico de osteoporose pode ser feito em pacientes com fratura de quadril, fratura vertebral ou múltiplos eventos de fratura relacionados a queda, na ausência de outra explicação (como câncer ósseo primário ou metástase óssea) ou doença óssea metabólica, como osteomalácia.
A utilidade clínica do rastreamento da DMO é para previsão de risco de fratura; um nível baixo de DMO está fortemente associado ao risco de fratura em ambos os sexos.
Pacientes com escore T de −2,5 ou menos para DMO (equivalente a uma massa óssea ≥2,5 DP abaixo da de adultos jovens) são classificados como portadores de osteoporose.
Aproximadamente 70% das fraturas osteoporóticas ocorrem em mulheres e homens que não apresentam osteoporose com base no nível de DMO(Box).
Fatores de risco clínicos importantes foram incorporados a ferramentas de avaliação de risco de fratura para melhorar a estimativa de risco em pacientes individuais.
A ferramenta de avaliação de risco mais amplamente utilizada é o Fracture Risk Assessment Tool (FRAX); essa ferramenta estima a probabilidade de fratura em 10 anos para quadril, coluna, ombro e antebraço usando a DMO do colo femoral (opcional) e os seguintes fatores de risco: idade, sexo, IMC, fratura prévia (excluindo mãos, pés e ossos craniofaciais), histórico parental de fratura de quadril, tabagismo atual, consumo de álcool (≥3 doses/dia), osteoporose secundária (como hiperparatireoidismo), uso de glicocorticoide (≥5 mg/dia de prednisona ou equivalente por >3 meses) e artrite reumatoide.
Outras ferramentas de cálculo de risco de fratura incluem a Garvan Fracture Risk Calculator e o QFracture.
A realização de imagem da coluna é necessária para diagnosticar fraturas vertebrais. Fraturas vertebrais graves podem aparecer como colapso vertebral ou em forma de cunha, mas deformidades mais leves do corpo vertebral podem ser difíceis de identificar em uma radiografia simples ou com a avaliação de fratura vertebral baseada em DXA (imagem lateral da coluna).
Técnicas de imagem como tomografia computadorizada e ressonância magnética podem ajudar a confirmar ou excluir uma fratura vertebral em caso de incerteza diagnóstica. A presença de depressão da placa terminal vertebral superior ou inferior, em conjunto com perda de altura do corpo vertebral, é compatível com fratura(Figura 1).
O escore de osso trabecular (derivado das variações locais na intensidade da imagem de DXA da coluna) mede informações independentes da DMO sobre a estrutura óssea e o risco de fratura.
Quando disponível, o escore de osso trabecular pode ser usado junto com o FRAX para melhorar a predição de fraturas (Tabela 1).
Perguntas Frequentes Sobre o Manejo da Osteoporose
Os bisfosfonatos são geralmente descontinuados após 3 a 5 anos. Quando um bisfosfonato deve ser reiniciado, e por quanto tempo, após uma pausa no tratamento?
Normalmente, após 3 a 5 anos de tratamento, os bisfosfonatos são interrompidos por aproximadamente 2 a 3 anos.
Os bisfosfonatos podem ser reiniciados se ocorrerem novas fraturas ou fatores de risco. A ferramenta de avaliação de risco de fratura (Fracture Risk Assessment Tool) pode ser usada para calcular o risco absoluto de fratura após uma pausa no tratamento. Ao reiniciar os bisfosfonatos, a duração do tratamento é semelhante às recomendações iniciais.
Deve-se realizar monitoramento com densitometria óssea por dupla energia de raios X (DXA) em pessoas que tiveram escore T menor que −2,5?
As diretrizes recomendam a repetição da medição da densidade mineral óssea (DMO) em pacientes que iniciam terapia com bisfosfonatos, mesmo que o escore T inicial seja menor que −2,5. Dados de ensaios com terapias antirreabsortivas e anabólicas mostram uma relação inversa entre o nível de DMO atingido com o tratamento e o risco de fratura subsequente. Uma redução clinicamente significativa do risco de fratura é esperada quando o aumento no nível de DMO excede o erro de medição relatado pela instalação de DXA onde o exame foi realizado.
Pacientes com nível de DMO na faixa para osteopenia (ou seja, escore T de −1,0 a −2,5) ou dentro da faixa normal (ou seja, escore T >−1,0) devem ser tratados com medicamentos para osteoporose?
Pacientes com fraturas de quadril, fraturas vertebrais ou fraturas múltiplas relacionadas a quedas apresentam alto risco de fratura subsequente, mesmo que seu escore T não esteja na faixa de osteopenia. O uso de medicamentos para osteoporose está associado a reduções significativas no risco de fratura, mesmo quando o escore T do paciente é maior que −2,5 (alta certeza de evidência).
A idade a partir da qual o rastreamento universal da DMO é recomendado varia entre diferentes diretrizes.
Algumas diretrizes recomendam o rastreamento de populações específicas com risco aumentado, enquanto outras recomendam a avaliação do risco de fratura em todos os indivíduos com mais de 50 anos para identificar aqueles com risco elevado. Por exemplo, a Bone Health and Osteoporosis Foundation, nos EUA, recomenda o rastreamento da DMO em mulheres na pós-menopausa de 50 a 64 anos e homens de 50 a 69 anos com fatores de risco clínicos, como fratura prévia e quedas frequentes, e em todas as mulheres com 65 anos ou mais e homens com 70 anos ou mais. A declaração do US Preventive Services Task Force de 202534 recomenda o rastreamento da DMO para mulheres com 65 anos ou mais e mulheres na pós-menopausa com menos de 65 anos que apresentem risco aumentado de osteoporose (determinado por uma ferramenta de avaliação de risco de fratura, como o FRAX). O US Preventive Services Task Force concluiu que as evidências atuais são insuficientes para avaliar o balanço entre benefícios e danos do rastreamento da DMO em homens para osteoporose.
Tratamento
Medidas de Estilo de Vida
Medidas gerais de estilo de vida devem ser incentivadas em todos os adultos para prevenir fraturas, incluindo manter um IMC acima de 20.
Deve-se evitar o tabagismo e a ingestão diária de álcool. Reduzir o risco de quedas por meio de exercícios (treinamento de equilíbrio, força e resistência; exercícios de flexibilidade; e treinamento de resistência) e intervenções multifatoriais (incluindo avaliação inicial de fatores de risco modificáveis para quedas e intervenções personalizadas subsequentes) deve ser considerado em idosos.
Exercício
Em uma revisão sistemática e meta-análise de 5 ECRs incluindo 521 pessoas com risco aumentado de fratura, o treinamento progressivo de resistência (por exemplo, agachamentos, avanços e flexões) com duração mínima de 8 meses esteve associado a melhora da DMO no colo femoral (diferença média, 0,02 g/cm² [IC 95%, 0,01-0,03 g/cm²]; taxas absolutas não relatadas). Em uma revisão sistemática e meta-análise de 13 ensaios clínicos com 911 participantes, um programa de treinamento progressivo de resistência esteve associado à melhora da capacidade de realizar tarefas diárias (diferença média no teste Timed Up and Go, −0,89 segundos [IC 95%, −1,01 a −0,78 segundos]; taxas absolutas não relatadas).
Em uma revisão sistemática, exercícios de equilíbrio e funcionais foram associados a uma redução de 24% na taxa de quedas em adultos que vivem na comunidade em comparação com o controle (razão de taxa, 0,76 [IC 95%, 0,70 a 0,81]) (39 ECRs incluindo 7920 participantes; 646 por 1000 pessoas-ano vs 850 por 1000 pessoas-ano) e uma redução de 13% no número de pessoas que sofreram uma ou mais quedas em comparação com o controle (risco relativo, 0,87 [IC 95%, 0,82 a 0,91]) (37 ECRs incluindo 8288 participantes; taxas absolutas não relatadas).
Aspectos nutricionais sobre a Osteoporose
Cálcio e vitamina D provenientes de fontes alimentares e suplementos são nutrientes importantes para a saúde óssea. Alimentos ricos em cálcio incluem laticínios e bebidas fortificadas (leite vegetal de soja, leite de aveia ou suco de laranja) e salmão enlatado (com ossos). Leite fortificado e bebidas vegetais (como leite de soja ou aveia), ovos e peixes gordurosos são fontes ricas de vitamina D.
As Ingestões Dietéticas de Referência recomendadas pela Health and Medicine Division das National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (anteriormente National Academy of Medicine) para cálcio consistem em:
- 1000 mg/dia para homens de 19 a 70 anos,
- 1000 mg/dia para mulheres de 19 a 50 anos,
- 1200 mg/dia para mulheres com mais de 51 anos e
- 1200 mg/dia para homens com mais de 71 anos;
Para vitamina D, são 600 UI/dia até os 70 anos de idade e 800 UI/dia para pessoas com mais de 70 anos.
Uma revisão sistemática e meta-análise incluindo 33 ECRs e 51 145 participantes que vivem na comunidade (que não foram selecionados pela presença de osteoporose ou ingestão dietética insuficiente) encontrou que não houve associação significativa com risco de fratura de quadril entre aqueles que tomaram suplementos de cálcio (20 por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo (10 por 1000 pessoas-ano) (diferença de risco [DR], 10 [IC 95%, 0 a 10]) nem entre aqueles que tomaram suplementos de vitamina D (10 por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo (17 por 1000 pessoas-ano) (DR, 0 [IC 95%, −0 a 10]).
Os resultados foram semelhantes para a suplementação combinada de cálcio e vitamina D para fratura de quadril e outros locais de fratura (20 por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo (10 por 1000 pessoas-ano) (DR, 0 [IC 95%, −0 a 0]).
Outras meta-análises recentes que estudaram a suplementação de vitamina D em pessoas sem osteoporose estabelecida não relataram associação significativa da vitamina D com melhora da DMO ou risco de fratura em adultos.
A suplementação de cálcio acima das recomendações tem sido associada a eventos adversos, como cálculos renais e possivelmente aumento do risco de eventos cardiovasculares. Embora um grande ECR avaliando suplementos de cálcio com vitamina D em 36 282 mulheres na pós-menopausa não tenha mostrado evidência de aumento do risco de eventos cardiovasculares, uma meta-análise com 9 ECRs e 28 072 participantes relatou que a suplementação de cálcio esteve associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares em comparação com placebo (HR, 1,15 [IC 95%, 1,03-1,27]; taxas absolutas não relatadas).
A Endocrine Society não recomenda a testagem rotineira dos níveis de vitamina D em indivíduos saudáveis.
A Bone Health and Osteoporosis Foundation e outras sociedades recomendam que os níveis de vitamina D sejam medidos em indivíduos com risco de deficiência de vitamina D, incluindo adultos com doença renal ou hepática crônica, má absorção, pouca exposição solar ou após cirurgia bariátrica, e em pessoas com doenças ósseas como osteomalácia ou osteoporose e fraturas.
Uma ingestão dietética e suplementar de 800 a 1000 UI de vitamina D é adequada para a maioria dos adultos com osteoporose, mas deve ser individualizada de acordo com a ingestão dietética e o nível de vitamina D em casos de deficiência vitamínica.
Farmacoterapia
As terapias farmacológicas para osteoporose são classificadas como antirreabsortivas (diminuem a reabsorção óssea), anabólicas (estimulam a formação óssea) ou ambas (Tabela 2). Todos os agentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA reduzem a incidência de fraturas vertebrais e alguns também reduzem fraturas não vertebrais e de quadril (Figura 2). Embora a maioria dos estudos tenha sido realizada em mulheres na pós-menopausa, evidências de ensaios clínicos em homens com osteoporose primária mostraram eficácia e segurança semelhantes às observadas em mulheres.
Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos orais, especificamente alendronato e risedronato, são medicamentos antirreabsortivos de primeira linha devido à sua eficácia, tolerabilidade e relação custo-benefício. Com base em múltiplos estudos com seguimento de 3 a 4 anos, os bisfosfonatos reduziram a incidência de fraturas vertebrais em comparação com placebo (45 por 1000 pessoas-ano vs 100 por 1000 pessoas-ano; DR, −56 [IC 95%, −95 a −18]) e fraturas de quadril (13 por 1000 pessoas-ano vs 19 por 1000 pessoas-ano; DR, −6 [IC 95%, −11 a −1]) com certeza de evidência moderada a alta. Formulações orais e intravenosas de ibandronato também reduzem o risco de fraturas vertebrais em comparação com placebo, mas não há evidência consistente de que o ibandronato reduza o risco de fraturas não vertebrais.
Em meta-análises, o ácido zoledrônico intravenoso reduziu o risco de fraturas vertebrais (DR, −71 [IC 95%, −80 a −54] por 1000 pessoas-ano) em comparação com placebo, reduziu o risco de fraturas de quadril (DR, −9 [IC 95%, −15 a −3] por 1000 pessoas-ano) e reduziu o risco de qualquer fratura clínica (DR, −24 [IC 95%, −42 a −7] por 1000 pessoas-ano), sendo fraturas clínicas definidas como fraturas em qualquer local do esqueleto que requerem atenção médica (dados adicionais na Figura 2).
Os bisfosfonatos são contraindicados em pacientes com taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 a 35 mL/min. Entre os indivíduos que usam bisfosfonatos orais, 20% a 30% apresentam sintomas gastrointestinais superiores, como dispepsia. Mialgia, artralgia, cefaleia e sintomas transitórios semelhantes aos da gripe também podem ocorrer em até 30% dos pacientes, especialmente com o ácido zoledrônico intravenoso. A incidência de eventos adversos graves, como osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur (fraturas que ocorrem no corpo do fêmur sob cargas fisiológicas normais), não é maior do que com placebo durante o uso de bisfosfonatos por até 2 anos.
No entanto, os bisfosfonatos estão associados a um risco aumentado de osteonecrose da mandíbula se usados por mais de 2 anos (variação de 0,2 a 10 por 10 000 pessoas-ano) em comparação com placebo e a um risco aumentado de fratura atípica do fêmur se usados por 3 anos ou mais (2,5 por 10 000 pessoas-ano com 3-5 anos de uso de bisfosfonato e 13 por 10 000 pessoas-ano com >8 anos de uso).
O risco de fratura atípica do fêmur é maior em mulheres que se autodeclaram de raça ou etnia asiática. A descontinuação dos bisfosfonatos leva a uma redução do risco de fratura atípica do fêmur em 50% no primeiro ano e em 80% três anos após a interrupção do medicamento.
Denosumabe
O denosumabe é um anticorpo monoclonal que se liga e inibe o RANKL (um ativador da osteoclastogênese e da atividade dos osteoclastos).
O denosumabe reduz o risco de fraturas vertebrais em comparação com placebo (23 por 1000 pessoas-ano vs 71 por 1000 pessoas-ano; DR, −48 [IC 95%, −58 a −39]), fraturas de quadril (7 por 1000 pessoas-ano vs 11 por 1000 pessoas-ano; DR, −4 [IC 95%, −8 a 0]) e qualquer fratura clínica (61 por 1000 pessoas-ano vs 75 por 1000 pessoas-ano; DR, −14 [IC 95%, −25 a −3]) com certeza de evidência moderada a alta.
Embora estudos de seguimento tenham sugerido eficácia contínua na redução de fraturas por até 10 anos, a certeza da evidência é baixa.
Hipocalcemia pode ocorrer após a injeção de denosumabe em contexto de deficiência de vitamina D ou disfunção renal avançada.
Osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur foram relatadas com o uso de denosumabe, mas sua incidência pode ser menor do que com os bisfosfonatos.
Perda óssea rápida e aumento do risco de fraturas vertebrais foram observados após a descontinuação do denosumabe ou após atraso na dose superior a 1 mês.
Em uma análise pós-hoc de 1001 participantes que interromperam o denosumabe como parte de um ECR, a taxa de fratura vertebral aumentou de 1,2 por 100 pessoas-ano durante o período de tratamento para 7,1 por 100 pessoas-ano após a interrupção, taxa semelhante ao aumento observado em participantes que receberam e depois descontinuaram placebo (n = 470; 8,5 por 100 pessoas-ano).
Diretrizes recomendam que o denosumabe, uma vez iniciado, seja mantido indefinidamente ou que bisfosfonatos, como alendronato ou ácido zoledrônico intravenoso, sejam prescritos para reduzir o risco de fraturas vertebrais se o denosumabe for descontinuado.
O risco de fraturas vertebrais após a interrupção do denosumabe é maior em pessoas com fraturas vertebrais pré-existentes e com maior tempo de uso.
Agonistas do Receptor de Estrogênio
O raloxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio, atua como agonista do receptor de estrogênio no osso e como antagonista do receptor de estrogênio no tecido mamário e uterino. Em mulheres na pós-menopausa, o raloxifeno inibe modestamente a reabsorção óssea. Em uma revisão sistemática e meta-análise em rede que incluiu 34 ECRs e 36 estudos observacionais com pacientes com baixa massa óssea ou osteoporose, o raloxifeno foi associado a menor incidência de fraturas vertebrais em comparação com placebo (49 por 1000 pessoas-ano vs 74 por 1000 pessoas-ano; DR, −28 [IC 95%, −57 a −1]) com baixa certeza de evidência, mas não reduziu o risco de fraturas não vertebrais. Em comparação com placebo, o raloxifeno está associado a um risco aproximadamente 3 vezes maior de tromboembolismo e pode também aumentar o risco de acidente vascular cerebral fatal.
Fogachos, cãibras nas pernas e edema periférico ocorrem em aproximadamente 5% a 15% dos indivíduos que utilizam raloxifeno.
Teriparatida e Abaloparatida
A teriparatida e a abaloparatida são análogos do hormônio paratireoide humano e do peptídeo relacionado ao hormônio paratireoide humano, que estimulam a remodelação óssea por meio de suas ações em osteoblastos e osteoclastos.
A teriparatida reduz as taxas de fraturas vertebrais em comparação com placebo (13 por 1000 pessoas-ano vs 81 por 1000 pessoas-ano; DR, −69 [IC 95%, −112 a −28]) e o risco de qualquer fratura clínica (27 por 1000 pessoas-ano vs 54 por 1000 pessoas-ano; DR, −27 [IC 95%, −56 a −7]) com certeza de evidência baixa a moderada.
A teriparatida reduz o risco de fratura vertebral em comparação com bisfosfonatos (54 por 1000 pessoas-ano vs 120 por 1000 pessoas-ano; DR, −66 [IC 95%, −100 a −32]) e qualquer fratura clínica (44 por 1000 pessoas-ano vs 90 por 1000 pessoas-ano; DR, −45 [IC 95%, −72 a −19]).
A teriparatida e a abaloparatida são contraindicadas em pacientes com hiperparatireoidismo, pois podem agravar a hipercalcemia, e em indivíduos com malignidade óssea ou condições que aumentam o risco de osteossarcoma, como radioterapia prévia do esqueleto ou doença de Paget óssea. No entanto, estudos de farmacovigilância pós-comercialização não mostraram risco excessivo de osteossarcoma em pessoas que utilizam esses medicamentos e, por isso, esse risco não aparece mais como alerta de “caixa preta”.
Hipotensão transitória pode ocorrer, embora raramente, com a primeira dose de teriparatida ou abaloparatida.
Outros eventos adversos potenciais incluem náuseas, tonturas, palpitações, cefaleia, mialgia e hipercalcemia.
Ocorre perda de massa óssea após a descontinuação, por isso recomenda-se o uso de terapia antirreabsortiva, como bisfosfonatos ou denosumabe, após a interrupção da teriparatida e abaloparatida.
Romosozumabe
O romosozumabe é um anticorpo monoclonal que se liga e inibe a esclerostina, um inibidor da via de sinalização Wnt secretado pelos osteócitos, aumentando acentuadamente a formação óssea e reduzindo moderadamente a reabsorção óssea.
Em uma revisão sistemática e meta-análise em rede, o uso de romosozumabe foi associado a taxas mais baixas de fraturas vertebrais em comparação com placebo (5 por 1000 pessoas-ano vs 18 por 1000 pessoas-ano; DR, −13 [IC 95%, −18 a −8]) e a taxas mais baixas de qualquer fratura clínica (16 por 1000 pessoas-ano vs 25 por 1000 pessoas-ano; DR, −9 [IC 95%, −15 a −2]) com certeza de evidência moderada. Em uma meta-análise em rede que incluiu 34 ECRs e 36 estudos observacionais, o romosozumabe seguido por 12 meses de alendronato reduziu o número de fraturas vertebrais em comparação com monoterapia com alendronato (41 por 1000 pessoas-ano vs 80 por 1000 pessoas-ano; DR, −40 [IC 95%, −55 a −24]) e reduziu a ocorrência de qualquer fratura clínica (97 por 1000 pessoas-ano vs 130 por 1000 pessoas-ano; DR, −33 [IC 95%, −53 a −14]). Após 12 meses de tratamento com romosozumabe, uma terapia antirreabsortiva, como bisfosfonatos ou denosumabe, deve ser prescrita. Após a descontinuação do romosozumabe, geralmente ocorre novo aumento da massa óssea com denosumabe e manutenção da massa óssea com alendronato.
Os efeitos adversos do romosozumabe incluem reações no local da injeção (como dor ou alteração da coloração da pele) e casos raros de osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur. Um ensaio clínico envolvendo 4093 participantes relatou aumento de eventos cardiovasculares graves em pessoas tratadas com romosozumabe em comparação com alendronato durante um período de 12 meses (2,5% para romosozumabe vs 1,9% para alendronato). Em um ensaio clínico maior com 7180 participantes, não houve aumento na taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com osteoporose randomizados para romosozumabe em comparação com placebo. O rótulo do romosozumabe aprovado pela FDA inclui um alerta de “caixa preta” para risco aumentado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular. O romosozumabe não deve ser iniciado em pacientes que tiveram infarto do miocárdio ou AVC no último ano.
Estratégias Terapêuticas Recomendadas
A maioria das diretrizes de prática clínica para manejo da osteoporose e prevenção de fraturas recomenda farmacoterapia para mulheres na pós-menopausa e homens com 50 anos ou mais com osteoporose com base nos resultados de triagem de DMO ou para aqueles com alto risco de fratura ou histórico de fraturas de quadril, coluna ou múltiplas (mesmo que o nível de DMO esteja na faixa de osteopenia ou normal). (Figura 3).
Para indivíduos com alto risco de fratura, bisfosfonatos orais ou intravenosos são tratamentos primários apropriados. Para pessoas que têm contraindicações ou intolerância aos bisfosfonatos, recomenda-se o uso de denosumabe. O raloxifeno é uma opção razoável para mulheres na pós-menopausa que não apresentam risco aumentado de tromboembolismo e que preferem não iniciar tratamento com bisfosfonato ou que tenham contraindicações ao uso de bisfosfonatos. A terapia anabólica com análogos do hormônio paratireoide ou romosozumabe deve ser considerada como agente de primeira linha naqueles com risco muito alto de fratura. A diretriz da Endocrine Society recomenda o uso de medicamentos anabólicos, como análogos do hormônio paratireoide ou romosozumabe, para mulheres na pós-menopausa com escore T de −2,5 ou menos para DMO e fraturas prévias, ou naquelas com múltiplas fraturas vertebrais.
Duração e Sequenciamento da Terapia
Devido a preocupações com os efeitos adversos do uso prolongado, deve-se considerar a interrupção da terapia com bisfosfonatos após 3 anos de uso intravenoso ou 5 anos de uso oral. Os benefícios na redução de fraturas ao continuar a terapia com bisfosfonatos além de 5 anos permanecem incertos. Um ECR envolvendo 1099 participantes relatou que, após 5 anos de terapia com alendronato, os pacientes que continuaram tomando alendronato apresentaram taxas mais baixas de fraturas vertebrais clinicamente reconhecidas em comparação com aqueles que interromperam a terapia (24 por 1000 pessoas-ano vs 53 por 1000 pessoas-ano, respectivamente; RD, −29 [IC 95%, −53 a −5]), embora as taxas de fraturas vertebrais confirmadas radiologicamente não tenham diferido (98 por 1000 pessoas-ano vs 113 por 1000 pessoas-ano; RD, −15 [IC 95%, −52 a 22]).
Outro estudo clínico com 1233 pacientes com osteoporose relatou que aqueles que continuaram o ácido zoledrônico intravenoso por mais de 3 anos tiveram uma taxa significativamente menor de fraturas vertebrais confirmadas radiologicamente em comparação com aqueles que interromperam o ácido zoledrônico após 3 anos (30 por 1000 pessoas-ano vs 62 por 1000 pessoas-ano, respectivamente; RD, −32 [IC 95%, −55 a −9]), mas não houve redução na taxa de fraturas vertebrais clínicas (razão de risco, 1,81 [IC 95%, 0,53 a 6,20] para continuar com zoledrônico IV vs placebo; diferença absoluta não fornecida).
Para indivíduos com risco moderado ou baixo de fratura que não sofreram fraturas durante o uso do bisfosfonato, a interrupção da terapia (ou seja, “férias de medicação”) é apropriada, embora a duração ideal dessa interrupção seja incerta. As taxas de fratura não parecem aumentar nos primeiros 1 a 2 anos após a descontinuação do bisfosfonato, mas podem aumentar entre 2 e 5 anos depois.
Para aqueles que permanecem em alto risco de fratura após 3 a 5 anos de tratamento (por exemplo, aqueles que sofreram fratura durante a terapia com bisfosfonato), a continuação do bisfosfonato intravenoso por mais 3 anos ou do bisfosfonato oral por mais 5 anos, ou a troca para denosumabe, pode ser considerada. O uso de teriparatida, abaloparatida ou romosozumabe pode ser considerado se o paciente permanecer em alto risco após 3 a 5 anos de terapia com bisfosfonato. No entanto, os ganhos em DMO e força óssea após terapia anabólica são menores quando essa terapia é usada após agentes antirreabsortivos, em comparação com indivíduos que não foram previamente tratados com bisfosfonatos.
A transição de denosumabe para teriparatida ou abaloparatida está associada à perda óssea transitória e deve ser evitada.
Com base em dados limitados, mudar de denosumabe para romosozumabe pode prevenir a perda óssea transitória.
Estudos adicionais são necessários sobre os benefícios versus riscos de ciclos repetidos de terapia anabólica e sobre o uso combinado de um agente anabólico e um antirreabsortivo. Essa combinação é mais cara do que terapias individuais, pode causar mais efeitos adversos e geralmente é reservada para pacientes selecionados com risco muito alto de fratura.
Não há indicações para combinar dois agentes antirreabsortivos.
Monitoramento
Uma avaliação clínica regular deve ser realizada para identificar perda de peso e altura, fraturas, quedas, eventos adversos e para avaliar a adesão aos planos de manejo.
A repetição da medição da DMO pode ser feita após 2 a 3 anos de farmacoterapia para monitorar a resposta ao tratamento, mesmo que o escore T inicial da DMO tenha sido inferior a −2,5. Dados de estudos com terapias antirreabsortivas e anabólicas mostram uma relação inversa entre o nível de DMO alcançado e o risco subsequente de fratura. Estudos observacionais relataram que o risco de fratura subsequente é menor entre os pacientes cuja DMO aumentou após o início da terapia, em comparação com aqueles cuja DMO permaneceu estável ou diminuiu.
Uma redução clinicamente significativa do risco de fratura é esperada quando o aumento da DMO excede o erro de medição definido pela avaliação de precisão do serviço de DXA onde a medição foi realizada (as avaliações de precisão são realizadas pelos serviços de DXA e essas informações geralmente constam no laudo da DMO).
Na ausência de tratamento, a reavaliação do risco de fratura usando o FRAX deve ser realizada após 3 a 10 anos, com base no risco inicial de fratura.
Considerações Práticas
A maioria das pessoas nos EUA com osteoporose que sofreram fratura ou que apresentam alto risco de fratura não recebe o tratamento recomendado pelas diretrizes.
Os serviços de coordenação de fraturas (“fracture liaison services”) são programas baseados em evidências compostos por uma equipe multidisciplinar de profissionais de saúde que implementam protocolos diagnósticos e terapêuticos baseados em evidências após fraturas. Uma revisão sistemática e meta-análise de 16 ECRs e 58 estudos observacionais envolvendo 8399 participantes relatou que, em comparação com pacientes com fraturas relacionadas à osteoporose sem acompanhamento por um serviço de coordenação de fraturas, os pacientes que receberam esse cuidado apresentaram maiores taxas de início de tratamento (17% vs 38%, respectivamente; RD, 20% [IC 95%, 16%-25%]) e de adesão medicamentosa (34% vs 57%; RD, 22% [IC 95%, 13%-31%]). Após uma fratura, os pacientes devem receber controle de dor, reabilitação e suporte por meio de uma abordagem multidisciplinar.
Existem diretrizes clínicas para orientar os profissionais na identificação e manejo de adultos com osteoporose e risco aumentado de fratura (Tabela 3 e Figura 3).
Estratégias multifacetadas para implementar as recomendações, como integração nos prontuários eletrônicos ou desenvolvimento de ferramentas de auxílio à decisão, têm aumentado a conscientização sobre a osteoporose e seu manejo.
Recomenda-se um modelo de decisão compartilhada para o tratamento.
Encaminhamento a um especialista com experiência em osteoporose deve ser considerado para pacientes quando houver incerteza sobre o risco de fratura ou tratamento, para avaliação de causas secundárias de osteoporose, para comorbidades que compliquem o tratamento da osteoporose ou para eventos adversos graves associados aos medicamentos usados para tratar a osteoporose.
Limitações
Esta revisão apresenta algumas limitações. Primeiro, algumas publicações relevantes podem não ter sido incluídas. Segundo, a qualidade das evidências não foi avaliada formalmente. Terceiro, algumas causas secundárias de osteoporose (ou seja, induzida por glicocorticoides, doença renal crônica) e a osteoporose em indivíduos jovens não foram discutidas.
Conclusões
A osteoporose é uma condição comum entre adultos mais velhos que leva a maior suscetibilidade a fraturas, as quais estão associadas a considerável morbidade e mortalidade.
Agentes antirreabsortivos, como bisfosfonatos ou denosumabe, são recomendados para pacientes com alto risco de fratura. O tratamento anabólico com análogos do hormônio paratireoide (como teriparatida e abaloparatida) e inibidores de esclerostina (como romosozumabe) pode ser considerado para indivíduos com risco muito alto de fratura.
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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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Embaixador das Comunidades Médicas de Endocrinologia - EndócrinoGram e DocToDoc
