sexta-feira, 21 de julho de 2017

Desreguladores endócrinos: há motivo para medo?


Nota dos Editores americanos: o texto a seguir é uma discussão editada entre os endocrinologistas Dr. Boris Hansel e Dr. Patrick Fénichel, traduzida do francês.
Dr. Boris Hansel: Existe um assunto que vem levantando muitas questões e acendendo debate e animosidade: os desreguladores endócrinos (também chamados de disruptores endócrinos). É uma questão de saúde pública, mas também um problema ecológico que preocupa a todos.
Reconhecidamente, muitos de nós não sabemos muito sobre desreguladores endócrinos, e é difícil de separar fatos de ficção. Para os médicos, isso traz um problema na prática diária: o que dizemos aos nossos pacientes quando estamos aconselhando, e ao mesmo tempo evitando fobias, quanto aos desreguladores endócrinos? Isso é uma nova mania?
Dr. Patrick Fénichel: Não, eu não acredito que seja uma mania. É um conceito que precisa ser colocado em um contexto histórico adequado.
Tudo começou com os biólogos americanos, que observaram uma redução de fertilidade em certas espécies, micropênis em crocodilos da Flórida, criptorquidismo (testículos não descidos) em panteras na Flórida, e assim por diante. Em cada caso, eles observaram que a anormalidade era causada por um desastre ecológico local provocado por um vazamento químico, o uso de pesticidas na agricultura ou químicos industriais.
Dr. Hansel: Essas observações foram feitas em animais nas décadas de 1950, 1960 e 1970. E quanto aos humanos?
Dr. Fénichel: Clínicos gerais, pediatras e especialistas em reprodução realizaram diversas observações em humanos que foram reunidas e levaram ao conceito de desreguladores endócrinos.
Uma dessas observações foi a infeliz história do dietilestilbestrol (DES) envolvendo meninas que haviam sido expostas in utero a esse estrogênio sintético, prescrito entre as décadas de 1950 e 1970 para milhões de mulheres nos Estados Unidos e Europa para reduzir o risco de aborto. Isso causou cânceres (incluindo câncer vaginal, que é muito raro e grave), anormalidades de ciclo menstrual, e anormalidades uterinas, como útero em forma de T, todas relacionados à exposição a esse estrogênio sintético.
As pessoas têm a impressão de que os desreguladores endócrinos são apenas químicos industriais, mas alguns são na verdade encontrados na natureza.
Dr. Hansel: Ao ler a literatura especializada ou científica, ou mesmo jornais, é difícil chegar a uma definição exata de desregulador endócrino. A definição simples é "uma substância química que interfere no sistema hormonal, aumentando ou bloqueando a produção de hormônios ou bloqueando os efeitos deles". Nós poderíamos ser mais precisos?
Dr. Fénichel: A definição é exatamente essa. É qualquer substância – natural ou sintética – de uma planta (como grãos de soja ou certas toxinas fúngicas) ou um químico usado na indústria ou na agricultura (como um pesticida), que interfere de alguma forma com sistemas de regulação hormonal, perturbando a homeostase. Uma parte importante da definição é a potencial consequência para a prole.

Dr. Hansel: As pessoas têm a impressão de que desreguladores endócrinos são apenas químicos industriais, mas na verdade alguns são encontrados na natureza.
Dr. Fénichel: Certamente. Alguns são encontrados na natureza. Em certas circunstâncias, alguns desses têm efeitos negativos, mas outros podem ter efeitos benéficos.
Um exemplo de desregulador endócrino com efeitos negativos é a genisteína, encontrada na soja. O resveratrol, componente no tanino dos bons vinhos Bordeaux, que dizem ser um agente antioxidante e anticancerígeno, pode ter efeitos benéficos em certas circunstâncias. No entanto, ele interfere no sistema estrogênico e em outros receptores hormonais – sendo um desregulador endócrino.
Dr. Hansel: Então, substâncias de origem vegetal, substâncias sintéticas, químicos, medicamentos e assim por diante podem ser desreguladores endócrinos. Algum outro medicamento, como o DES, tem efeitos prejudiciais potenciais?
Dr. Fénichel: Certos medicamentos usados em endocrinologia, com todos os seus efeitos colaterais negativos, poderiam ser considerados desreguladores endócrinos. Tome, por exemplo, a espironolactona, um diurético bem conhecido. Ele causa ginecomastia. Esse é um excelente exemplo de uma medicação que é um desregulador endócrino.
Dr. Hansel: Você acaba tendo a impressão de que existem desreguladores endócrinos em toda parte – medicamentos, alimentos, pesticidas, etc. É possível fazer alguma classificação? Em outras palavras, em relação a quais níveis de desreguladores endócrinos precisamos estar especialmente vigilantes por nossa saúde?
Dr. Fénichel: A grande questão é encontrar as doses ambientais "limítrofes".
O conceito de desreguladores endócrinos revolucionou a toxicologia. Ele mostrou que a exposição crônica a quantidades muito pequenas de uma dada substância (que é geralmente lipofílica e se acumula no tecido adiposo) pode ser prejudicial, mesmo em pequenas quantidades, durante certos períodos da vida; em particular, durante janelas de susceptibilidade de alto risco, como o desenvolvimento fetal ou o início da infância.
Dr. Hansel: Você está dizendo que não deveríamos simplesmente declarar que vamos proibir um certo nível de exposição ou banir uma substância em particular. Mais que isso, em determinados momentos deveríamos ser especialmente vigilantes quanto ao longo prazo e talvez mais vigilantes em certas populações, como indivíduos com sobrepeso.

Efeitos sexuais e reprodutivos

Dr. Hansel: Vamos analisar alguns exemplos concretos. Nós ouvimos muito sobre o efeito dos desreguladores endócrinos no sistema reprodutor. Isso é um problema real? Chega a ser um problema de saúde pública em termos de fertilidade?
Dr. Fénichel: O efeito não é somente na fertilidade. É preciso avaliar o sistema reprodutor em um sentido amplo. Podemos estender o efeito para a identidade sexual. Pesquisadores chegaram a levantar a possibilidade de uma ligação com o aumento no número de indivíduos transexuais e homossexuais.
Substâncias muito semelhantes a estrogênios são encontradas mesmo em plantas, como soja e genisteína. Em outras palavras, muitos compostos naturais e sintéticos são semelhantes a estrogênios, e podem ter atividade estrogenomimética. Como resultado, vão existir repercussões para o sistema reprodutor.
Uma maior atenção foi dada inicialmente aos meninos. A questão da exposição aos desreguladores endócrinos foi levantada para quatro condições:
  • Criptorquidia, que afeta 2% dos recém-nascidos masculinos;
  • Hipospadia, na qual o meato uretral está na face inferior do pênis ao nascimento;
  • Câncer testicular; e
  • Redução da fertilidade masculina.
Essas quatro condições vêm aumentando em incidência desde a década de 1930. Essas condições foram reproduzidas em animais por meio da exposição das mães a certos desreguladores endócrinos estrogênicos. Meninos nascidos de mães tratadas com DES tiveram uma maior prevalência de criptorquidia, hispopádia e câncer testicular.
Na medicina, um experimento ou estudo nunca prova nada em 100%. É mais como uma reunião de argumentos.
Na história do DES, temos argumentos experimentais e epidemiológicos. Existe uma ligação entre a exposição a alguns desses desreguladores endócrinos estrogenomiméticos e anormalidades no sistema reprodutor masculino e na função reprodutora masculina.

Impacto na obesidade e no diabetes

Dr. Hansel: A segunda área principal é a epidemia de obesidade. Alguns associam os desreguladores endócrinos com a obesidade; especificamente, as consequências metabólicas dele – síndrome metabólica e diabetes. Podemos estabelecer, e com que grau de certeza, uma ligação entre desreguladores endócrinos e doenças metabólicas associadas com o sobrepeso?
Dr. Fénichel: Quanto aos transtornos metabólicos – obesidade (especialmente a obesidade metabolicamente ativa), síndrome metabólica e diabetes tipo 2 – existem três tipos de argumentos.
Exposição acidental. Após a explosão de uma fábrica em Seveso (Itália), em 1975, a população local foi exposta a níveis muito altos de dioxina. Nos anos que se seguiram, a taxa de diabetes foi muito maior do que a da população em geral.
Outro exemplo de exposição ambiental envolve os veteranos que retornaram do Vietnã e que estiveram nos aviões que lançaram bombas com Agente Laranja. Essa substância também contém dioxina. Infelizmente, nós não temos todos os dados do Vietnã, mas é conhecido o fato de que muitos veteranos americanos desenvolveram diabetes, especialmente se estiveram nos aviões que espalharam a substância. Esses eventos podem ser descritos como "agudos".
Estudos epidemiológicos na população em geral. O Nurses' Health Study foi um estudo muito bom no qual enfermeiras americanas foram acompanhadas por 15 anos. As enfermeiras forneceram amostras de sangue e urina, que foram testadas para ftalatos (encontrados em plásticos) e bisfenol A (encontrado em plásticos, resinas, polivinilclorido, e em quase toda parte).
Os níveis nessas enfermeiras eram mais elevados naquelas que desenvolveram diabetes durante o seguimento de 15 anos.[1] Foi um bom estudo prospectivo de correlação, mas não ofereceu nenhuma prova.
Estudos fundamentais. Alguns estudos incríveis[2,3] foram conduzidos na Europa, em particular, por uma equipe espanhola em Alicante, com meu amigo Angel Nadal. Eles mostraram que a exposição in utero a bisfenol A em camundongos promoveu o desenvolvimento de resistência insulínica, transtornos da regulação da glicose e obesidade – não apenas nas mães mas também na prole masculina, possivelmente por conta de hormônios sexuais ou pela ação estrogênica do bisfenol A.
Quando adulta, a prole masculina desenvolveu resistência insulínica, transtornos da regulação da glicose e anormalidades das ilhotas pancreáticas beta. No final, eles tiveram prejuízo da secreção de insulina, resultando em resistência insulínica e transtornos de secreção pancreática, o que levou a um diabetes tipo 2 "experimental".
Nós realmente precisamos ter medo no nosso dia-a-dia quando bebemos em um copo de plástico?
Dr. Hansel: Então estamos falando tanto sobre resistência insulínica quanto sobre alteração na secreção pancreática. Se tomarmos esses exemplos epidemiológicos e estudos experimentais que apontam para uma ligação causal provável, e extrapolarmos para o nosso dia-a-dia, não existe (e esse contrargumento é frequente) uma diferença considerável no nível de exposição a esses desreguladores endócrinos?
Você mencionou alguns acidentes epidemiológicos e alguns estudos experimentais nos quais, acredito eu, doses muito altas de desreguladores endócrinos foram administradas. Nós realmente precisamos ter medo no nosso dia-a-dia quando bebemos em um copo de plástico ou comemos alimentos de uma embalagem que foi aquecida e pode ter liberado desreguladores endócrinos? Essa exposição é semelhante à observada nesses estudos experimentais epidemiológicos?
Dr. Fénichel: Existem duas classes dos desreguladores endócrinos. Um tipo são as substâncias altamente lipofílicas, e que persistem em lençóis freáticos e tecidos adiposos, onde se acumulam. Outro são muito menos persistentes.
Por exemplo, pesticidas são muito persistentes. Se você é exposto a uma quantidade muito pequena de pesticidas, eles vão se acumular em seu tecido adiposo e serão liberados gradualmente.
Um composto como o bisfenol A, que é encontrado em plásticos, não é de todo persistente, mas você está exposto a ele todos os dias. Ele é oxidado no fígado entre duas e três horas, conjugado, e eliminado na urina. Assim, se você foi exposto pela manhã, não estará mais exposto à tarde.

Impacto neurológico

Dr. Hansel: Um terceiro tópico geralmente é discutido é quanto as condições que podem estar associadas com desreguladores endócrinos. A preocupação envolve tudo na esfera comportamental e neurológica. Estou falando sobre doença de Parkinson, autismo, síndrome de hiperatividade, e assim por diante.
O que sabemos sobre relação causal?
Dr. Fénichel: A tireoide é especialmente importante para o desenvolvimento do cérebro fetal. Mulheres com hipotireoidismo grave, especialmente no início da gestação, têm filhos com transtornos mentais. O hipotireoidismo é, portanto, muito grave.
Muitos desses desreguladores endócrinos causam alterações na tireoide. Em outras palavras, eles bloqueiam a ação de hormônios tireoidianos em suas células-alvo, incluindo células cerebrais.
PCBs provavelmente têm um papel na alta incidência de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), certas formas de autismo e doenças neurodegenerativas.
Vamos analisar os bifenilos policlorados (PCBs), dos quais ouvimos muito a respeito. Os PCBs são encontrados, por exemplo, em níveis extremamente elevados nos peixes da Grã Bretanha à França porque, sendo altamente lipofílicos, acumulam em tecidos gordurosos.
Os PCBs, que foram utilizados como isolantes elétricos por muitos anos e agora estão banidos, ainda estão presentes em lençóis freáticos e no tecido adiposo de animais e humanos. Eles são antagonistas de hormônios tireoidianos. Eles bloqueiam a ação dos hormônios da tireoide em suas células-alvo, e podem bloquear o desenvolvimento do cérebro fetal.
PCBs provavelmente têm um papel na alta incidência de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, certas formas de autismo e doenças neurodegenerativas.
Em um estudo[4] conduzido em Nice, nós medimos os níveis de PCB no sangue de cordão e acompanhamos 50 crianças a cada seis meses por três anos (usando o mesmo psicólogo) para estudar a aquisição de linguagem delas. Descobrimos que, quanto maiores os níveis de PCB no sangue de cordão, mais frequentes foram os transtornos de aquisição de linguagem.
Recomendações práticas
Dr. Hansel: E agora chegamos a algumas recomendações práticas para nossos colegas, para que eles possam dar o aconselhamento correto na prática diária. Sem fazer disso uma obsessão ou fobia, o que poderia acabar causando um estresse no dia-a-dia, quais recomendações deveríamos dar aos pacientes para evitar uma exposição prejudicial a desreguladores endócrinos?
Dr. Fénichel: De forma muito simples, deveríamos dizer o seguinte:
  • O tabagismo é muito danoso para gestantes. O que é menos conhecido é que ele é prejudicial por conta dos desreguladores endócrinos do alcatrão do tabaco. Benzopireno, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e cádmio (um metal encontrado no alcatrão do tabaco) são desreguladores endócrinos. Assim, gestantes devem parar de fumar, e seus parceiros devem parar de fumar também, por conta da exposição passiva.
  • Evitar aquecer alimentos em recipientes plásticos no micro-ondas porque eles contêm bisfenol, que o calor libera para os alimentos, e evitar cobrir a comida com envoltórios plásticos para que ela aqueça mais depressa.
  • Durante a gestação, é melhor ingerir frutas e vegetais orgânicos. Mesmo que você não saiba exatamente de onde são provenientes, você será exposta a menos pesticidas ao comer produtos orgânicos durante esse breve período de tempo.
  • Não pintar o quarto do futuro bebê durante a gestação porque a tinta contém solventes que são desreguladores endócrinos.
  • Obviamente, não utilizar pesticidas ou inseticidas no jardim.
  • Evitar alimentos e bebidas enlatadas. Muitas latas têm um revestimento de plástico para evitar que a comida ou bebida entre em contato com o metal. Esse revestimento plástico contém bisfenol A.
  • Mulheres que planejam engravidar são instruídas a utilizar ácido fólico ou vitamina B9. Apesar dessa recomendação, apenas 5% das mulheres francesas que estão planejando engravidar estão tomando ácido fólico. Por que o ácido fólico é tão importante? Ele bloqueia a metilação de genes, um mecanismo de desregulação endócrina. É um mecanismo epigenético. Então mulheres em idade fértil devem tomar ácido fólico.
  • As mulheres também devem ingerir iodo. Quanto maior a deficiência de iodo de uma pessoa e o hipotireoidismo subclínico, maior a susceptibilidade dela a desreguladores endócrinos.
Dr. Hansel: Fora da gestação, essas recomendações devem ser seguidas o máximo possível diariamente? E se você tivesse de escolher duas delas, quais seriam?
Dr. Fénichel: Além da gestação, o foco deveria ser nas crianças jovens durante o desenvolvimento, e em pacientes com câncer em quimioterapia. Certos desreguladores endócrinos, como o bisfenol, podem interferir com esses medicamentos. Isso não é amplamente conhecido, mas é importante.
Dr. Hansel: Nós podemos assumir que é necessário grande cautela durante o tratamento do câncer e naqueles com alto risco de desenvolver certos cânceres dependentes de hormônio.

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